Πανεπ. έτος: Αριθμ. Διατριβής: 3023

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β. Κ. ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ Πανεπ. έτος: Αριθμ. Διατριβής: 3023 Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗΣ ΜΕ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΧΡΗΣΤΟY ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟY ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2013

2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΜΠΟΝΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΑΠΑΔΗΜΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΜΠΟΝΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΑΠΑΔΗΜΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΛΟΥΦΟΠΟΥΛΟΣ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΗΣ ΓΟΥΛΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΟΛΥΜΠΙΑΝΑΚΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ ΡΟΥΣΣΟΣ ΔΑΥΙΔ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. δεν υποδηλοί αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ και ν. 1268/82, αρθρ. 50

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΤΟΜΕΑ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΑΚΡΗΣ

6

7 Στη σύζυγο και την κόρη μου Στη μνήμη του πατέρα μου

8

9 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝA ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ... v ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΠΙΝΑΚΩΝ... vii ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΣΧΗΜΑΤΩΝ... xi ΠΡΟΛΟΓΟΣ... xv ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Εισαγωγή Υπογονιμότητα και εξωσωματική γονιμοποίηση Η διαρκής εξέλιξη των μεθόδων εξωσωματικής γονιμοποίησης Η διαφοροποίηση της φυσιολογίας ενός κύκλου εξωσωματικής γονιμοποίησης σε σχέση με το φυσικό κύκλο Η προσπάθεια ρύθμισης του ενδοκρινολογικού περιβάλλοντος ενός κύκλου εξωσωματικής γονιμοποίησης... 9 Ο ρόλος της LH κατά τη διέγερση των ωοθηκών για εξωσωματική γονιμοποίηση Ο ρόλος της E2 κατά τη διέγερση των ωοθηκών για εξωσωματική γονιμοποίηση Ο ρόλος της προγεστερόνης κατά τη διέγερση των ωοθηκών για εξωσωματική γονιμοποίηση Προγεστερόνη Ιστορικά Στοιχεία - Δομή Βιοσύνθεση Όργανα παραγωγής Μεταβολισμός Παραγωγή προγεστερόνης από το ωχρό σωμάτιο Παραγωγή προγεστερόνης κατά την κύηση Μεταβολισμός προγεστερόνης Δράσεις προγεστερόνης Υποδοχείς προγεστερόνης Γονιδιωματικές (genomic) δράσεις της προγεστερόνης Συγκέντρωση προγεστερόνης στον εμμηνορρυσιακό κύκλο Βιοδραστικότητα προγεστερόνης Συγκέντρωση προγεστερόνης στον ορό Προσδιορισμός συγκέντρωσης προγεστερόνης στον ορό Σύγχρονες μέθοδοι και περιορισμοί αυτών Η προέλευση της προγεστερόνης κατά την ωοθυλακική φάση κύκλων εξωσωματικής γονιμοποίησης Η προγνωστική αξία της προγεστερόνης κατά την ωοθηκική διέγερση για την έκβαση ενός κύκλου εξωσωματικής γονιμοποίησης Πρώιμη-μέση ωοθυλακική φάση Όψιμη ωοθυλακική φάση - Ημέρα χορήγησης της χοριακής γοναδοτροπίνης (hcg) i

10 ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Η προγνωστική αξία της προγεστερόνης ορού την ημέρα χορήγησης της hcg για την έκβαση κύκλων εξωσωματικής γονιμοποίησης με τη χρήση ανασυνδυασμένης γοναδοτροπίνης και ανταγωνιστή: προοπτική μελέτη παρατήρησης Εισαγωγή Σκοπός Υλικό και Μέθοδοι Κριτήρια συμμετοχής Κριτήρια αποκλεισμού Περιγραφή πρωτοκόλλου διέγερσης και παρακολούθησης Προσδιορισμός ορμονών Εκβάσεις Υπολογισμός μεγέθους δείγματος Στατιστική ανάλυση Αποτελέσματα Περιγραφική στατιστική Αναλυτική στατιστική Συζήτηση Περίληψη Summary Η προγνωστική αξία της υψηλής προγεστερόνης κατά την ημέρα της hcg για την πιθανότητα επίτευξης κύησης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ωοθηκική διέγερση για IVF με τη χρήση GnRH ανταγωνιστών: μια μέτα-ανάλυση Εισαγωγή Σκοπός Υλικό και Μέθοδοι Αναζήτηση βιβλιογραφίας Κριτήρια συμμετοχής/αποκλεισμού Εξαγωγή δεδομένων Εκβάσεις Ποσοτική σύνθεση μελετών Αποτελέσματα Συστηματική ανασκόπηση Μέτα-ανάλυση Συζήτηση Περίληψη Summary Η κλινική σημασία του φαινομένου της υψηλής προγεστερόνης στην εξωσωματική γονιμοποίηση: συστηματική ανασκόπηση και μέτα-ανάλυση περισσότερων των κύκλων Εισαγωγή Σκοπός Υλικό και Μέθοδοι ii

11 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Στρατηγική αναζήτησης βιβλιογραφίας Κριτήρια συμμετοχής/ αποκλεισμού Εξαγωγή δεδομένων Εκβάσεις Εξαγωγή δεδομένων Στατιστικές μέθοδοι Επιπρόσθετες αναλύσεις Αποτελέσματα Συστηματική ανασκόπηση Μέτα-ανάλυση Συζήτηση Περίληψη Summary Σύνθεση και κριτική αξιολόγηση του συνόλου των δεδομένων Παθογένεση της υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg Ερμηνεία της επίδρασης της υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg στην πιθανότητα επίτευξης κύησης Κλινική σημασία του φαινομένου της υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg και τρόπος αντιμετώπισης του Κατευθύνσεις μελλοντικής έρευνας Περίληψη Summary ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι. Δημοσιεύσεις που προέκυψαν κατά την εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής ΙΙ. Ανακοινώσεις σε επιστημονικά συνέδρια που προέκυψαν κατά την εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής Διεθνείς Ελληνικές ΙΙΙ. Προσκλήσεις για διαλέξεις που προέκυψαν κατά την εκπόνηση της διδακτορικής διατριβής IV. Χρηματοδότηση iii

12 iv ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ

13 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΩΝ ACR ACTH ARR BMI CBG CI COC CV DNA DOC E2 ESHRE FEM FRET FSH GABA GC/MS GnRH hcg HDL hmg ICMART ICSI IU IVF LDL LH NNH OR OR a υποθετική πιθανότητα στην ομάδα ελέγχου φλοιοτρόπος ορμόνη απόλυτη ποσοστιαία μείωση δείκτης μάζας σώματος δεσμευτική σφαιρίνη των κορτικοστεροειδών διάστημα εμπιστοσύνης σύμπλεγμα ωοκυττάρου-κοκκωδών κυττάρων (ωοκύτταρα που ελήφθησαν κατά την ωοληψία) συντελεστής διακύμανσης δεσοξυριβονουκλεϊκό οξύ δεοξυκορτικοστερόνη οιστραδιόλη Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας fixed effects model μοντέλο σταθερών επιδράσεων κύκλος εμβρυομεταφοράς μετά από απόψυξη ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη γ-αμινοβουτυρικό οξύ αέρια χρωματογραφία/φασματογραφία μάζας εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας ανθρώπινη εμμηνοπαυσιακή γοναδοτροπίνη Διεθνής Επιτροπή Παρακολούθησης των Τεχνολογιών Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής ενδοωαριακή έγχυση σπερματοζωαρίου διεθνείς μονάδες εξωσωματική γονιμοποίηση λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας ωχρινοτρόπος ορμόνη αριθμός ασθενών που απαιτούνται για την εκδήλωση αρνητικού συμβάματος λόγος πιθανοτήτων διορθωμένος OR v

14 ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ P PCOS PE PR PRKO model REM rfsh RIA rlh ROC ανάλυση SD SHBG StAR protein TAF WMD προγεστερόνη σύνδρομο πολυκυστικών ωοθυκών υψηλή προγεστερόνη υποδοχέας προγεστερόνης μοντέλο εξουδετέρωσης υποδοχέα προγεστερόνης random effects model μοντέλο τυχαίων επιδράσεων ανασυνδυασμένη FSH ραδιοανοσοιστοχημεία ανασυνδυασμένη LH ανάλυση λειτουργικών χαρακτηριστικών δέκτη τυπική απόκλιση δεσμευτική σφαιρίνη των ορμονών του φύλου oξεία ρυθμιστική πρωτείνη της στεροειδογένεσης λειτουργία ενεργοποίησης της μεταγραφής σταθμισμένη διαφορά των μέσων όρων vi

15 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΠΙΝΑΚΩΝ Πίνακας 1. Ιστοί και τύποι κυττάρων που εκφράζουν υποδοχείς προγεστερόνης. Πηγή: (89) Πίνακας 2. Φυσιολογικές τιμές έκκρισης, παραγωγής, μεταβολισμού και μέσης συγκέντρωσης της προγεστερόνης κατά την ωοθυλακική και ωχρινική φάση του κύκλου Πίνακας 3. Συγκέντρωση προγεστερόνης ορού (ng/ml) μεταξύ ασθενών που έλαβαν ή όχι δεξαμεθαζόνη κατά την ωοθηκική διέγερση. Πηγή: (182) Πίνακας 4. Γενικά χαρακτηριστικά μελετών που ανασκοπήθηκαν από τους Venetis et al. (2007) (224) Πίνακας 5. Χαρακτηριστικά διέγερσης και εμβρυομεταφοράς των μελετών που ανασκοπήθηκαν από τους Venetis et al., (2007) (224) Πίνακας 6. Χαρακτηριστικά μελετών σχετικά με τη μέτρηση προγεστερόνης, το όριο και τη μέθοδο επιλογή του ορίου για την ταξινόμηση των ασθενών σε εκείνες με υψηλή ή μη προγεστερόνη (224) Πίνακας 7. Δημογραφικά χαρακτηριστικά ασθενών της μελέτης Πίνακας 8. Αναπαραγωγικό και μαιευτικό ιστορικό ασθενών της μελέτης Πίνακας 9. Ιστορικό υπογονιμότητας ασθενών της μελέτης Πίνακας 10. Χαρακτηριστικά κύκλου ωοθηκικής διέγερσης των ασθενών της μελέτης Πίνακας 11. Εμβρυολογικά χαρακτηριστικά κύκλων διέγερσης των ασθενών της μελέτης.. 57 Πίνακας 12. Εκβαση κύκλων εξωσωματικής γονιμοποίησης των ασθενών της μελέτης Πίνακας 13. Μοντέλο λογαριθμικής παλινδρόμησης της προγεστερόνης (P) την ημέρα της hcg στην επίτευξη κλινικής εγκυμοσύνης Πίνακας 14. Αποτελέσματα λογαριθμικής παλινδρόμησης της προγεστερόνης στην επίτευξη βιοχημικής εγκυμοσύνης, εξελισσόμενης εγκυμοσύνης και γέννησης ζώντος νεογνού. 59 Πίνακας 15. Αποτελέσματα ROC ανάλυσης για τον προσδιορισμό της ικανότητας της προγεστερόνης να διακρίνει τις ασθενείς που θα επιτύχουν ή όχι κλινική εγκυμοσύνη 59 Πίνακας 16. Αποτελέσματα ROC ανάλυσης για τον προσδιορισμό της ικανότητας της προγεστερόνης να διακρίνει τις ασθενείς που θα επιτύχουν ή όχι βιοχημική εγκυμοσύνη, εξελισσόμενη εγκυμοσύνη και γέννηση ζώντος νεογνού vii

16 ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ Πίνακας 17. Αποτελέσματα πολυπαραγοντικής λογαριθμικής παλινδρόμησης της προγεστερόνης (P) στην επίτευξη κλινικής εγκυμοσύνης εγκυμοσύνης με συμμετοχή των κυριότερων συγχυτικών μεταβλητών Πίνακας 18. Λόγοι πιθανοτήτων (OR) επίτευξης κλινικής εγκυμοσύνης για κάθε μονάδα αύξησης στη συγκέντρωση της προγεστερόνης (P) με την αφαίρεση της επίδρασης των κυριότερων συγχυτικών μεταβλητών Πίνακας 19. Παρατηρούμενος αριθμός κλινικών κυήσεων ανά τεταρτημόριο τιμών προγεστερόνης Πίνακας 20. Σύγκριση πιθανοτητας κλινικής εγκυμοσύνης μεταξύ ασθενών με υψηλή ή φυσιολογική προγεστερόνη ανάλογα με τις τρεις δημοφιλέστερες τιμές-όρια της βιβλιογραφίας Πίνακας 21. Σύγκριση πιθανοτητας επίτευξης βιοχημικής, κλινικής, εξελισσόμενης εγκυμοσύνης και γέννησης ζώντος νεογνόυ μεταξύ ασθενών με υψηλή ( 1,6 ng/ml) ή φυσιολογική (<1,6 ng/ml) προγεστερόνη Πίνακας 22. Σύγκριση δημογραφικών χαρακτηριστικών, χαρακτηριστικών διέγερσης και εμβρυολογικών χαρακτηριστικών ανάμεσα σε ασθενείς με υψηλή ( 1,6 ng/ml) ή φυσιολογική (<1,6 ng/ml) προγεστερόνη Πίνακας 23. Συσχέτιση συγκέντρωσης προγεστερόνης ορού με άλλες παραμέτρους Πίνακας 24. Χαρακτηριστικά των μελετών που συμμετείχαν στη συστηματική ανασκόπηση 81 Πίνακας 25. Χαρακτηριστικά πρωτοκόλλου διέγερσης στις μελέτες που ανασκοπήθηκαν.. 82 Πίνακας 26. Χαρακτηριστικά τελικής ωοκυτταρικής ωρίμανσης και εμβρυομεταφοράς στις μελέτες που ανασκοπήθηκαν Πίνακας 27. Χαρακτηριστικά προγεστερόνης την ημέρα της hcg και μεθόδου προσδιορισμού αυτής Πίνακας 28. Στρατηγική αναζήτησης βιβλιογραφίας και αποτελέσματα ανά ηλεκτρονική βιβλιογραφική βάση Πίνακας 29. Μελέτες που αποκλείστηκαν κατά τον έλεγχο του πλήρους κειμένου και λόγος αποκλεισμού αυτών Πίνακας 30. Μεθοδολογικά χαρακτηριστικά μελετών που αξιολογούν τη συσχέτιση προγεστερόνης την ημέρα της hcg με την πιθανότητα επίτευξης κύησης σε κύκλους εξωσωματικής γονιμοποίησης με άμεση εμβρυομεταφορά Πίνακας 31. Χαρακτηριστικά πρωτοκόλλου διέγερσης μελετών που αξιολογούν τη συσχέτιση προγεστερόνης την ημέρα της hcg με την πιθανότητα επίτευξης κύησης σε κύκλους viii

17 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ εξωσωματικής γονιμοποίησης με άμεση εμβρυομεταφορά Πίνακας 32. Χαρακτηριστικά πληθυσμού και μεθόδου προσδιορισμού προγεστερόνης ορού των μελετών Πίνακας 33. Χαρακτηριστικά μελετών που προσέφεραν δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση της υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg με την πιθανότητα επίτευξης κύησης σε κύκλους απόψυξης (FRET) Πίνακας 34. Χαρακτηριστικά πρωτοκόλλου διέγερσης, μεθόδου προετοιμασίας ενδομητρίου, τιμής ορίου προγεστερόνης μελετών που προσέφεραν δεδομένα κύκλων απόψυξης (FRET) Πίνακας 35. Χαρακτηριστικά του πληθυσμού και της μεθόδου που χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της προγεστερόνης σε μελέτες που προσέφεραν δεδομένα κύκλων απόψυξης (FRET) Πίνακας 36. Μεθοδολογικά χαρακτηριστικά μελετών που προσέφεραν δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση της υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg με την πιθανότητα επίτευξης κύησης σε κύκλους λήψης ωαρίων από δότριες Πίνακας 37. Xαρακτηριστικά πρωτοκόλλου διέγερσης μελετών που προσέφεραν δεδομένα σχετικά με τη συσχέτιση της υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg με την πιθανότητα επίτευξης κύησης σε κύκλους λήψης ωαρίων από δότριες Πίνακας 38. Χαρακτηριστικά του πληθυσμού και της μεθόδου που χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό της προγεστερόνης σε κύκλους λήψης ωαρίων από δότριες Πίνακας 39. Συχνότητα εμφάνισης υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg ανά ομάδα τιμής-ορίου, συνολικά και ανά είδος GnRH πρωτοκόλλου Πίνακας 40. Συχνότητα εμφάνισης υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg ανά ομάδα τιμής-ορίου, ανά είδος γοναδοτροπίνης (περιέχουσα LH ή όχι) και ανά τύπο πληθυσμού Πίνακας 41. Αποτελέσματα ποσοτικής σύνθεσης μελετών για την έκβαση επίτευξη κύησης ανά ομάδα τιμής-ορίου στο σύνολο των μελετών και ανάλογα με το είδος του πληθυσμού Πίνακας 42. Αποτελέσματα ποσοτικής σύνθεσης μελετών για την έκβαση κλινική εγκυμοσύνη ανά ομάδα τιμής-ορίου στο σύνολο των μελετών και ανάλογα με το είδος του πληθυσμού Πίνακας 43. Αποτελέσματα ποσοτικής σύνθεσης μελετών για την έκβαση εξελισσόμενη κύηση/ γέννηση ζώντος νεογνού ανά ομάδα τιμής-ορίου στο σύνολο των μελετών και ανάλογα με το είδος του πληθυσμού ix

18 ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ Πίνακας 44. Αποτελέσματα ποσοτικής σύνθεσης δεδομένων από IVF κύκλους με άμεση εμβρυομεταφορά για τη συσχέτιση της υψηλής προγεστερόνης (ξεχωριστά για κάθε τιμή-όριο που ανευρέθηκε στη βιβλιογραφία) με την επίτευξη κύησης στο σύνολο των μελετών Πίνακας 45. Λεπτομέρειες της ποσοτικής σύνθεσης δεδομένων από IVF κύκλους με άμεση εμβρυομεταφορά για τη συσχέτιση της υψηλής προγεστερόνης (ξεχωριστά για κάθε τιμή-όριο που ανευρέθηκε στη βιβλιογραφία) με την επίτευξη κύησης στις μελέτες που ανέλυσαν υπέρ-απαντήτριες/ ασθενείς με PCOS και σε εκείνες που ανέλυσαν αποκλειστικά πτωχές απαντήτριες Πίνακας 46. Λεπτομέρειες της ποσοτικής σύνθεσης δεδομένων από κύκλους IVF με άμεση εμβρυομεταφορά για τη συσχέτιση της υψηλής προγεστερόνης (ανά ομάδα τιμήςορίου) με τη διάρκεια της ωοθηκικής διέγερσης και τη συνολική δόση FSH Πίνακας 47. Λεπτομέρειες της ποσοτικής σύνθεσης δεδομένων από κύκλους IVF με άμεση εμβρυομεταφορά για τη συσχέτιση της υψηλής προγεστερόνης (ανά ομάδα τιμήςορίου) με τη συγκέντρωση της E2 την ημέρα της hcg και τον αριθμό των ωοκυττάρων (COCs) x

19 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΣΧΗΜΑΤΩΝ Σχήμα 1. Η πορεία της ωοθυλακιογένεσης... 6 Σχήμα 2. Αναπαράσταση της χημικής δομής του μορίου της προγεστερόνης σε δύο και τρεις διαστάσεις Σχήμα 3. Χημική δομή του δακτυλίου του κύκλο-πέντανο-περύδρο-φενανθρένιου Σχήμα 4. Σχηματική απεικόνιση της στεροειδογένεσης Σχήμα 5. Σχηματική απεικόνιση λειτουργίας πυρηνικών υποδοχέων (R) μετά τη σύνδεση της ορμόνης (Η). Πηγή: (90) Σχήμα 6. Δομή υποδοχέων προγεστερόνης PR-A και PR-B Σχήμα 7. Σχηματική απεικόνιση ομοδιμερών και ετεροδιμερών των υποδοχέων της προγεστερόνης (PR-A & PR-B) και της διαφορικής λειτουργίας τους ανάλογα με το είδος του υποκινητή (promoter) Σχήμα 8. Σχηματική απεικόνιση της συγκέντρωσης της προγεστερόνης στον όρο κατά τη διάρκεια του εμμηνορρυσιακού κύκλου Σχήμα 9. Γράφημα απεικόνισης πιθανότητας εξελισσόμενης κύησης με βάση την τιμή της προγεστερόνης κατά την πρώιμη-μέση ωοθυλακική φάση. Πηγή: (185) Σχήμα 10. Διάγραμμα forest plot του λόγου πιθανοτήτων (odds ratio) επίτευξης κλινικής εγκυμοσύνης σε ασθενείς με υψηλή προγεστερόνη (P Elevation) ή μη (No P Elevation) Πηγή: (224) Σχήμα 11. Καμπύλες ROC για την ικανότητα της προγεστερόνης να διακρίνει τις ασθενείς που θα επιτύχουν ή όχι κλινική εγκυμοσύνη στις ασθενείς που έλαβαν hcg ή έφτασαν σε εμβρυομεταφορά (ET) Σχήμα 12. Λόγοι πιθανοτήτων (odds ratio) επίτευξης κλινικής εγκυμοσύνης για κάθε μονάδα αύξησης στη συγκέντρωση της προγεστερόνης με την αφαίρεση της επίδρασης των COCs και της ηλικίας της γυναίκας Σχήμα 13. Ραβδόγραμμα ποσοστού κλινικής εγκυμοσύνης ανά τεταρτημόριο τιμών προγεστερόνης Σχήμα 14. Υπολογισμός στατιστικής ισχύος μελέτης 130 ατόμων για την ανίχνευση ενός δείκτη μεγέθους OR=0,75 ανάλογα με τη βασική πιθανότητα κλινικής εγκυμοσύνης Σχήμα 15. Γράφημα μη γραμμικής, μη παραμετρικής παλινδρόμησης με περιορισμένους κυβοειδείς εξομαλυντές της προγεστερόνης την ημέρα της hcg στην πιθανότητα xi

20 ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ κλινικής εγκυμοσύνης Σχήμα 16. Διάγραμμα forest plot για την ποσοστιαία διαφορά (RD) κλινικής εγκυμοσύνης μεταξύ ασθενών με υψηλή προγεστερόνη (P elev.) και ασθενείς χωρίς υψηλή προγεστερόνη (No P Elev.) ορού την ημέρα της hcg Σχήμα 17. Διάγραμμα forest plot για τη σταθμισμένη διαφορά μέσων όρων (Mean difference) στον αριθμό των ωοκυττάρων ανάμεσα στην ομάδα των ασθενών με (P Elev.) και σε εκείνη χωρίς υψηλή προγεστερόνη ορού (Νο P Elev.) την ημέρα της hcg Σχήμα 18. Διάγραμμα forest plot για τη σταθμισμένη διαφορά μέσων όρων (Mean difference) στη συγκέντρωση Ε2 την ημέρα της hcg ανάμεσα στην ομάδα των ασθενών με (P Elev.) και σε εκείνη χωρίς υψηλή προγεστερόνη ορού (Νο P Elev.) την ημέρα της hcg Σχήμα 19. Διάγραμμα forest plot για τη σταθμισμένη διαφορά μέσων όρων (Mean difference) της ολικής δόσης FSH (σε αμπούλες) που απαιτήθηκε για την ολοκλήρωση της διέγερσης ανάμεσα στην ομάδα των ασθενών με (P Elev.) και σε εκείνη χωρίς υψηλή προγεστερόνη ορού (Νο P Elev.) την ημέρα της hcg Σχήμα 20. Διάγραμμα forest plot για τη σταθμισμένη διαφορά μέσων όρων (Mean difference) της διάρκειας (ημέρες) της ωοθηκικής διέγερσης ανάμεσα στην ομάδα των ασθενών με (P Elev.) και σε εκείνη χωρίς υψηλή προγεστερόνη ορού (Νο P Elev.) την ημέρα της hcg Σχήμα 21. Διάγραμμα forest plot για τη σταθμισμένη διαφορά μέσων όρων (Mean difference) του ποσοστού γονιμοποίησης ανά ασθενή ανάμεσα στην ομάδα των ασθενών με (P Elev.) και σε εκείνη χωρίς υψηλή προγεστερόνη ορού (Νο P Elev.) την ημέρα της hcg Σχήμα 22. Διάγραμμα ροής (flow chart) της αναζήτησης και διαλογής μελετών για τη συστηματική ανασκόπηση Σχήμα 23. Μετα-παλινδρόμηση της συχνότητας εμφάνισης υψηλής προγεστερόνης πάνω στις διάφορες τιμές-όρια που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες για την ταξινόμηση των ασθενών σε εκείνες με ή χωρίς υψηλή προγεστερόνη Σχήμα 24. Διαγράμματα forest plots για τους λόγους πιθανοτήτων επίτευξης (OR) κύησης μετά από IVF κύκλους με άμεση εμβρυομεταφορά σε ασθενείς με σε σύγκριση με εκείνες χωρίς υψηλή προγεστερόνη την ημέρα της hcg (ανά ομάδα τιμής-ορίου) Σχήμα 25. Διάγραμμα funnel plot για την ανίχνευση του σφάλματος δημοσίευσης στην ποσοτική σύνθεση για την επίτευξη κύησης στην ομάδα τιμής-ορίου 0,4-0,6 ng/ml (Ο μαύρος ρόμβος αντιπροσωπεύει το διορθωμένο δείκτη μεγέθους όπως προκύπτει από την εφαρμογή της μεθόδου trim-and-fill) Σχήμα 26. Διάγραμμα funnel plot για την ανίχνευση του σφάλματος δημοσίευσης στην xii

21 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ποσοτική σύνθεση για την επίτευξη κύησης στην ομάδα τιμής-ορίου 0,8-1,1 ng/ml. [Οι μαύροι κύκλοι αντιπροσωπεύουν τις υποθετικές μελέτες που προσετέθησαν κατά την εφαρμογή της μεθόδου trim-and-fill και ο μαύρος ρόμβος το διορθωμένο δείκτη αdjusted OR a ] Σχήμα 27. Διάγραμμα funnel plot για την ανίχνευση του σφάλματος δημοσίευσης στην ποσοτική σύνθεση για την επίτευξη κύησης στην ομάδα τιμής-ορίου 1,2-1,4 ng/ml (Ο μαύρος ρόμβος αντιπροσωπεύει τον διορθωμένο δείκτη adjusted OR a όπως προκύπτει από την εφαρμογή της μεθόδου trim-and-fill] Σχήμα 28. Διάγραμμα funnel plot για την ανίχνευση του σφάλματος δημοσίευσης στην ποσοτική σύνθεση για την επίτευξη κύησης στην ομάδα τιμής-ορίου 1,5-1,75 ng/ml [Οι μαύροι κύκλοι αντιπροσωπεύουν τις υποθετικές μελέτες που προσετέθησαν κατά την εφαρμογή της μεθόδου trim-and-fill και ο μαύρος ρόμβος αντιπροσωπεύει τον διορθωμένο δείκτη adjusted OR a ] Σχήμα 29. Διάγραμμα funnel plot για την ανίχνευση του σφάλματος δημοσίευσης στην ποσοτική σύνθεση για την επίτευξη κύησης στην ομάδα τιμής-ορίου 1,9-3,0 ng/ml [Οι μαύροι κύκλοι αντιπροσωπεύουν τις υποθετικές μελέτες που προσετέθησαν κατά την εφαρμογή της μεθόδου trim-and-fill και ο μαύρος ρόμβος αντιπροσωπεύει τον διορθωμένο δείκτη adjusted OR a ] Σχήμα 30. Διαγράμματα forest plots για τους λόγους πιθανοτήτων επίτευξης (OR) κύησης μετά από κύκλους a) FRET ή b) με ώαρια από δότριες σε ασθενείς με σε σύγκριση με εκείνες χωρίς υψηλή προγεστερόνη την ημέρα της hcg (ανά ομάδα τιμής-ορίου) Σχήμα 31. Ποσοστιαία διαφορά πιθανότητας επίτευξης κύησης και ΝNH για ένα εύρος υποθετικών πιθανοτήτων επίτευξης κύησης (από 5% ως 50%) στον πληθυσμό χωρίς εμφάνιση της υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg και ο αντίστοιχος NNH (για OR: 0,64, 95% CI: 0,54-0,76). Οι διακεκομμένες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% CI Σχήμα 32. Διάγραμμα αναμενόμενης πιθανότητας επίτευξης κύησης στον πληθυσμό (με αρχική πιθανότητα 40%) ανάλογα με τη συχνότητα εμφάνισης υψηλής προγεστερόνης (1,5-1,75 ng/ml) Σχήμα 33. Σχηματική απεικόνιση του δείκτη μεγέθους (OR) της συσχέτισης ανάμεσα στην παρουσία υψηλής προγεστερόνης την ημέρα της hcg και την πιθανότητα επίτευξης κύησης σε κύκλους IVF με άμεση εμβρυομεταφορά ανάλογα με το είδος του πληθυσμού (οι διακεκομμένες γραμμές εκφράζουν το 95% CI) xiii

22 xiv ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ

23 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η υπογονιμότητα αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα σύγχρονα ιατροκοινωνικά προβλήματα. Η εξωσωματική γονιμοποίηση αποτελεί μια μέθοδο που έχει δώσει τη δυνατότητα στην επιστήμη να θεραπεύσει ένα σημαντικό ποσοστό περιπτώσεων υπογονιμότητας και, συνεπώς, έχει προσφέρει τη χαρά της γονεϊκότητας σε εκατομμύρια ζευγάρια παγκοσμίως. Όντας μια σχετικά νέα επιστημονική μέθοδος, συγκεντρώνει μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον, με κύριο στόχο τη βελτιστοποίηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της. Ο προγνωστικός ρόλος της προγεστερόνης ορού κατά την ωοθυλακική φάση και ιδιαίτερα κατά την ημέρα χορήγησης της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης για την τελική έκβαση ενός κύκλου εξωσωματικής γονιμοποίησης αποτελεί ένα φλέγον ερευνητικό ερώτημα που, παρότι έχει απασχολήσει την επιστημονική κοινότητα εδώ και δύο δεκαετίες, εξακολουθεί να παραμένει αναπάντητο. Στην παρούσα διατριβή επιχειρείται μια ολιστική προσέγγιση του παραπάνω ερωτήματος μέσα από μια σειρά ερευνητικών εργασιών που σκοπό έχουν την παραγωγή αξιόπιστων επιστημονικών απαντήσεων. Θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου στον Καθηγητή Μαιευτικής-Γυναικολογίας και Ανθρώπινης Αναπαραγωγής, Διευθυντή της Α Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κι επιβλέποντα της διατριβής αυτής, κύριο Βασίλειο Κ. Ταρλατζή για την ανάθεση του θέματος και για τη συνεχή στήριξη και ενθάρρυνση του κατά τη διάρκεια εκπόνησης της. Η επιστημονική του καθοδήγηση και η εμπιστοσύνη με την οποία με περιέβαλε κατέστησαν δυνατή την ολοκλήρωση της διατριβής αυτής και για το λόγο αυτό τον ευχαριστώ θερμά. Επιθυμώ, επίσης, να ευχαριστήσω τον Ομότιμο Καθηγητή Μαιευτικής-Γυναικολογίας κύριο Ιωάννη Μπόντη και τον Ομότιμο Καθηγητή Ενδοκρινολογίας της Αναπαραγωγής κύριο Ιωάννη Παπαδήμα, μέλη της τριμελούς επιτροπής, για τις πολύτιμες συμβουλές τους κατά τον σχεδιασμό και την εκπόνηση της διατριβής. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα να εκφράσω στον Επίκουρο Καθηγητή Μαιευτικής- Γυναικολογίας και Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής κύριο Ευστράτιο Κολυμπιανάκη, ο οποίος προσέφερε τα μέγιστα σε κάθε στάδιο της διατριβής αυτής με το διαρκές και ακούραστο επιστημονικό του ενδιαφέρον. Ιδιαίτερα τον ευχαριστώ για την αμέριστη συμπαράσταση και την πολύπλευρη υποστήριξη του. xv

24 ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ Οφείλω να ευχαριστήσω, ακόμα, το προσωπικό της Μονάδας Ανθρώπινης Αναπαραγωγής της Α Μαιευτικής-Γυναικολογικής Κλινικής και την πρώην συντονίστρια του, τεχνολόγο Ιατρικών Εργαστηρίων, κυρία Αναστασία Τζαμτζόγλου για την πολύτιμη αρωγή τους στην επιλογή των ασθενών. Επίσης, ευχαριστώ το προσωπικό του Εργαστηρίου Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας του Γ.Ν. Παπαγεωργίου (Συντονίστρια Διευθύντρια: κυρία Αικ. Παυλίτου-Τσιόντση) για τη βοήθεια τους στον προσδιορισμό των ορμονών των ασθενών αυτής της μελέτης. Τέλος, ευχαριστώ θερμά την οικογένεια μου και ιδιαίτερα τη σύζυγο μου Κατερίνα και την κόρη μου Νικολέττα για την υπομονή και την αδιάκοπη στήριξη τους σε κάθε βήμα της επιστημονικής μου πορείας. xvi

25 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

26 2 ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ

27 Ο ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗΣ ΣΤΗΝ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ 1. Εισαγωγή 1.1. Υπογονιμότητα και εξωσωματική γονιμοποίηση Η υπογονιμότητα, δηλαδή η αποτυχία επίτευξης εγκυμοσύνης μετά από δώδεκα μήνες ανεμπόδιστης συνουσίας (1), αποτελεί ένα σύγχρονο ιατρικό και κοινωνικό πρόβλημα που απασχολεί εκατομμύρια ζευγάρια σε όλο τον κόσμο. Ιδιαίτερα τις τελευταίες δεκαετίες, το ποσοστό υπογονιμότητας έχει παρουσιάσει σημαντική άνοδο. Σημαντικό αίτιο της εντυπωσιακής αυτής αύξησης της δυσκολίας για την απόκτηση τέκνου ανάμεσα στα νέα ζευγάρια είναι το σύγχρονο οικονομικό και κοινωνικό μοντέλο. Πιο συγκεκριμένα, η αναβολή έναρξης δημιουργίας οικογένειας ή/και απόκτησης παιδιών λόγω σπουδών, επαγγελματικών στόχων ή οικονομικής ανασφάλειας έχουν συμβάλει τα μέγιστα στη μεγέθυνση του προβλήματος της υπογονιμότητας και της «ακούσιας ατεκνίας» (involuntary childlessness) (2). Το ζευγάρι που βιώνει την ακούσια ατεκνία ή έστω ενός βαθμού δυσκολία στην απόκτηση παιδιού έρχεται αντιμέτωπο με μια πολύ τραυματική κατάσταση, που συχνά χαρακτηρίζεται ως «κρίση ζωής» (life crisis) (3). Διεθνώς, τουλάχιστον ένα στα δέκα ζευγάρια αναπαραγωγικής ηλικίας αντιμετωπίζει κάποια μορφή πρωτοπαθούς ή δευτεροπαθούς υπογονιμότητας και το 56% αυτών των ζευγαριών αναζητούν ιατρική βοήθεια για την επίτευξη εγκυμοσύνης (4). Ενδεικτικό είναι ότι, σύμφωνα με τα πλέον πρόσφατα στοιχεία της Διεθνούς Επιτροπής Παρακολούθησης των Τεχνολογιών Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής (International Committee Monitoring Assisted Reproduction Technologies - ICMART), από το 1978 έως σήμερα, περίπου πέντε εκατομμύρια παιδιά έχουν γεννηθεί με τη βοήθεια κάποια μορφής υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (5). Συνάμα, σύμφωνα με τα τελευταία δημοσιευμένα δεδομένα της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας (ESHRE), το 2009 καταγράφηκαν περισσότεροι από κύκλοι υποβοηθούμενης αναπαραγωγής στην Ευρώπη (6). Γίνεται σαφές λοιπόν, ότι η υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και ειδικότερα η εξωσωματική γονιμοποίηση αποτελεί θεραπευτική επιλογή εκατομμυρίων ανθρώπων, δίνοντας σε σημαντικό ποσοστό αυτών τη δυνατότητα να αποκτήσουν παιδί Η διαρκής εξέλιξη των μεθόδων εξωσωματικής γονιμοποίησης Η πρώτη επιτυχημένη εξωσωματική γονιμοποίηση (in-vitro fertilization, IVF) σε ωάρια θηλαστικών επετεύχθη σε κονίκλους το 1959 (7), ενώ ακολούθησε το ινδικό χοιρίδιο (8) και 3

28 ΧΡΗΣΤΟΣ ΑΘ. ΒΕΝΕΤΗΣ κατόπιν ο μυς (9). Οι σημαντικές αυτές επιτυχίες ώθησαν την επιστημονική κοινότητα στην κατεύθυνση της προσπάθειας επίτευξης εξωσωματικής γονιμοποίησης σε ανθρώπινα ωάρια (10). Παρά τις αρχικές αποτυχίες, η πρώτη εξωσωματική γονιμοποίηση ανθρώπινων ωαρίων πραγματοποιήθηκε το 1969 από την ομάδα του Robert Edwards (11), ενώ χρειάστηκαν άλλα εννέα έτη προκειμένου η τεχνική της εξωσωματικής γονιμοποίησης να οδηγήσει στην επίτευξη ενδομήτριας εγκυμοσύνης και τη γέννηση ενός νεογνού (12). H εξέλιξη αυτή υπήρξε η απαρχή του επιστημονικού πεδίου της εξωσωματικής γονιμοποίησης κι έδωσε τη δυνατότητα στους επιστήμονες να παρέχουν θεραπεία σε περιπτώσεις υπογονιμότητας που ως τότε θεωρούνταν ισοδύναμες με στειρότητα, όπως η απουσία βατότητας των σαλπίγγων. Οι πιθανότητες επιτυχίας, ωστόσο, με αυτή τη μέθοδο ήταν μικρές, ενώ συνάμα, υπήρχε μια πληθώρα παραγόντων, όπως για παράδειγμα η αυτόματη ωοθυλακιορρηξία, που μπορούσαν να οδηγήσουν σε ακύρωση του κύκλου λόγω μη ανάκτησης του ωαρίου. Έγινε αντιληπτό ότι οι πιθανότητες επίτευξης εγκυμοσύνης ήταν σημαντικά μεγαλύτερες όταν αφενός υπήρχε έλεγχος της ωοθυλακιορρηξίας ώστε να μεγιστοποιηθεί η πιθανότητα ανάκτησης ωαρίου, αφετέρου όταν γινόταν μεταφορά περισσοτέρων, του ενός, εμβρύων. Βασική προϋπόθεση προκειμένου να επιτευχθεί αυτό είναι η ανάπτυξη περισσοτέρων του ενός ωοθυλακίων και η επακόλουθη λήψη περισσότερων του ενός ωοκυττάρων. Καθώς ο άνθρωπος είναι κατά κανόνα μονοωοθυλακιορρηκτικό θηλαστικό είναι απαραίτητη η εξωγενής παρέμβαση με σκοπό την παράκαμψη των συνθηκών που οδηγούν στην μονοωοθυλακιορρηξία. Η τροποποίηση της φυσιολογίας του αναπαραγωγικού κύκλου των γυναικών επετεύχθη με τη διέγερση των ωοθηκών, την ανάπτυξη πολλαπλών ωοθυλακίων, την ελεγχόμενη πρόκληση της ωρίμανσης τους και την επακόλουθη λήψη πολλαπλών ώριμων ωοκυττάρων (13). Αρχικά, για τη διαδικασία της διέγερσης των ωοθηκών χρησιμοποιήθηκε η κιτρική κλομιφένη (13), ένας εκλεκτικός τροποποιητής των οιστρογονικών υποδοχέων. Aκολούθησε η χρήση των γοναδοτροπινών για το σκοπό αυτό, αρχικά των μετεμμηνοπαυσιακών (14, 15) και στη συνέχεια των ανασυνδυασμένων (16-18). Γρήγορα κατέστη σαφές ότι η πολλαπλή ωοθυλακική ανάπτυξη κατά την ωοθηκική διέγερση οδηγούσε συχνά (20-25% των κύκλων) στην πρώιμη πυροδότηση της εκκριτικής αιχμής της ωχρινοποιητικής ορμόνης (LH), ένα φαινόμενο που οδηγούσε συχνά σε ακύρωση του κύκλου ή μείωνε σημαντικά την πιθανότητα επίτευξης εγκυμοσύνης μετά από εξωσωματική γονιμοποίηση (19). H απάντηση στο παραπάνω πρόβλημα ήρθε με τη χρήση αναλόγων της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (gonadotrophin releasing hormone - GnRH) (20). 4