ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ΣΜΗΜΑΣΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΩΝ- ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ Η/Τ & ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ. τατιςτικι επεξεργαςία ιατρικϊν δεδομζνων: μελζτθ περίπτωςθσ

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ΣΜΗΜΑΣΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΩΝ- ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ Η/Τ & ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΣΑΠΣΤΧΙΑΚΩΝ ΠΟΤΔΩΝ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΑ ΣΩΝ ΤΠΟΛΟΓΙΣΩΝ ΚΑΙ ΣΩΝ ΑΠΟΦΑΕΩΝ τατιςτικι επεξεργαςία ιατρικϊν δεδομζνων: μελζτθ περίπτωςθσ Μεταπτυχιακι Εργαςία Παραμζρα πυριδοφλα Μακθματικόσ Πάτρα 212

2

3 ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ΣΜΗΜΑΣΑ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΩΝ- ΜΗΧΑΝΙΚΩΝ Η/Τ & ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΣΑΠΣΤΧΙΑΚΩΝ ΠΟΤΔΩΝ ΜΑΘΗΜΑΣΙΚΑ ΣΩΝ ΤΠΟΛΟΓΙΣΩΝ ΚΑΙ ΣΩΝ ΑΠΟΦΑΕΩΝ ΣΡΙΜΕΛΗ ΤΜΒΟΤΛΕΤΣΙΚΗ ΕΠΙΣΡΟΠΗ Επιβλζπων: Γοφτςοσ ταφροσ, Επίκουροσ Κακθγθτισ Μζλθ: Πάνοσ Γεϊργιοσ, Επίκουροσ Κακθγθτισ Αλεβίηοσ Φίλιπποσ, Επίκουροσ Κακθγθτισ

4

5 Αθιερωμένη ζηην οικογένεια μοσ, ποσ είναι δίπλα μοσ ζε κάθε ζηιγμή ηης ζωής μοσ: ζηοσς γονείς μοσ Ιωάννη & Παναγιώηα, ζηην αδερθή μοσ Έθη

6

7 Ευχαριςτίεσ Θ παροφςα μεταπτυχιακι εργαςία εκπονικθκε κατά το ακαδθμαϊκό ζτοσ ςτα Σμιματα Μακθματικϊν-Μθχανικϊν Θ/Τ & Πλθροφορικισ ςε ςυνεργαςία με το τμιμα Ιατρικισ του Πανεπιςτθμίου Πατρϊν (Πανεπιςτθμιακό Νοςοκομείο Ρίο, Επίκουροσ Κακθγθτισ κ. Πάνοσ). Ευχαριςτϊ κερμά τον επιβλζποντα κακθγθτι μου κ. Γοφτςο ταφρο, για τθν ςυνεχι κακοδιγθςθ και υποςτιριξθ που μου προςζφερε κακϊσ και για τθν εμπιςτοςφνθ και ςυμπαράςταςθ που μου ζδειξε, κακ όλθ τθν διάρκεια τθσ εργαςίασ. Από καρδιάσ κα ικελα να ευχαριςτιςω τον κακθγθτι κ. Πάνο Γεϊργιο, μζλοσ τθσ Σριμελοφσ μου Επιτροπισ, για τθν παροχι των πολφτιμων δεδομζνων, τθν εμπιςτοςφνθ που μου ζδειξε, τθν ςυνεχι κακοδιγθςθ και τθν πραγματικά πολφτιμθ βοικεια και υποςτιριξι του. Σισ κερμότερεσ ευχαριςτίεσ κα ικελα να εκφράςω και ςτον κακθγθτι κ. Αλεβίηο Φίλιππο, μζλοσ τθσ Σριμελοφσ μου Επιτροπισ, για τθν βοικεια και τισ ςυμβουλζσ του. Σζλοσ, κα ικελα από καρδιάσ να ευχαριςτιςω τθν αδερφι μου Ζφθ για τθν βοικεια που μου προςζφερε και τουσ γονείσ μου για τθν υπομονι και τθν ανεκτίμθτθ ςυμπαράςταςθ τουσ κατά τθν εκπόνθςθ αυτισ τθσ εργαςίασ. πυριδοφλα Παραμζρα Μάιοσ 212

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Περίλθψθ 1 Α. ΘΕΩΡΗΣΙΚΟ ΜΕΡΟ 1. Λοίμωξθ από τον HIV & ςφνδρομο επίκτθτθσ ανοςοανεπάρκειασ 1.1. Γενικά για τον HIV Πακοφυςιολογία του HIV Ανοςοανεπάρκεια ςτθ λοίμωξθ από τον HIV Διάγνωςθ και ζλεγχοσ τθσ μόλυνςθσ με τον ΗIV Kλινικζσ εκδθλϊςεισ τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV Οξεία λοίμωξθ από τον HIV και Οξφ φνδρομο Ρετροΐωςθσ Αςυμπτωματικι φάςθ Φάςθ με ςυμπτϊματα: ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ Βαριά ανοςοανεπάρκεια Ειδικζσ του φφλου εκδθλϊςεισ Ιικό φορτίο (Viral Load, VL) & CD4 T-λεμφοκφτταρα 2.1. Σο ιικό φορτίο (Viral Load, VL) Σα CD4 T-λεμφοκφτταρα Αντιμετϊπιςθ & Θεραπεία τθσ λοίμωξθσ από τον HIV 3.1. Αρχικι εξωνοςοκομειακι εκτίμθςθ Θεραπεία κατά του ρετροϊοφ Χρόνοσ ζναρξθσ τθσ κεραπείασ Σων αςκενϊν με ςυμπτϊματα Σων αςκενϊν χωρίσ ςυμπτϊματα Φάρμακα ζναρξθσ τθσ κεραπείασ Χρόνοσ αλλαγισ τθσ κεραπείασ Αντιμετϊπιςθ των κλινικϊν εκδθλϊςεων τθσ ανοςοανεπάρκειασ Πρόλθψθ τθσ μόλυνςθσ με ΗΙV 37 i

10 4. Βιοςτατιςτικι 4.1. Βαςιηόμενθ ςε ενδείξεισ ιατρικι, ςτατιςτικι και επιςτθμονικι 38 μεκοδολογία 4.2. Κλινικζσ μελζτεσ Φάςεισ κλινικϊν μελετϊν για φάρμακα Οργάνωςθ μιασ κλινικισ μελζτθσ - Πρωτόκολλο Ειςαγωγι και περιγραφι του γενικοφ ςκοποφ τθσ μελζτθσ Περιγραφι ςυγκεκριμζνων αντικειμενικϊν ςκοπϊν Κακοριςμόσ τθσ κεραπείασ που κα αξιολογθκεί Επιλογι των αςκενϊν Εγγραφι και κατανομι των αςκενϊν ςτισ ςυγκρινόμενεσ ομάδεσ Αξιολόγθςθ τθσ ανταπόκριςθσ των αςκενϊν χεδιαςμόσ τθσ μελζτθσ Παρακολοφκθςθ των αςκενϊν Αναγκαίοσ αρικμόσ αςκενϊν ςε μία κλινικι μελζτθ χεδιαςμοί κλινικϊν μελετϊν Διαςτρωματικόσ ςχεδιαςμόσ Πολυπαραγοντικόσ ςχεδιαςμόσ χεδιαςμόσ αυτοςφγκριςθσ Διαδοχικζσ κλινικζσ μελζτεσ Πολυκεντρικζσ κλινικζσ μελζτεσ τατιςτικι ανάλυςθ μιασ κλινικισ μελζτθσ Ποιοτικό κεραπευτικό αποτζλεςμα Ποςοτικό κεραπευτικό αποτζλεςμα Ενδιάμεςθ ανάλυςθ (interim analysis) μιασ κλινικισ μελζτθσ Intent to Treat (ΙΣΣ) ανάλυςθ μιασ κλινικισ μελζτθσ Μελζτεσ ιςοδυναμίασ Κλινικι ςθμαντικότθτα vs ςτατιςτικι ςθμαντικότθτα 49 Β. ΚΟΠΟ ΣΗ ΕΡΓΑΙΑ 51 Γ. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ ii

11 5. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ 5.1. Δθμογραφικά ςτοιχεία των αςκενϊν Αντιρετροϊκά φάρμακα των αςκενϊν Κατθγοριοποίθςθ των αντιρετροϊκϊν φαρμάκων ςε ομάδεσ Επεξεργαςία των δεδομζνων Κατθγοριοποίθςθ των αςκενϊν ςε ομάδεσ με βάςθ τισ 56 κατθγορίεσ των φαρμάκων Κατθγοριοποίθςθ των αςκενϊν ςε υποομάδεσ με βάςθ τα 57 επιμζρουσ φάρμακα 5.5. Κατθγοριοποίθςθ των HIV οροκετικϊν αςκενϊν ςε naive (μθ - 58 πεπειραμζνων) και experienced (πεπειραμζνων) 5.6. Επεξεργαςία δεδομζνων των αςκενϊν που πζτυχαν VL μικρότερο 6 του 5 (επιτυχισ κεραπεία) 5.7. Διαγραμματικι παρουςίαςθ των τιμϊν CD4 και VL των αςκενϊν 61 κακ όλθ τθ διάρκεια τθσ κεραπείασ τουσ 5.8. υςχζτιςθ CD4 και λοιμϊξεων των αςκενϊν 62 Δ. ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ- ΤΖΗΣΗΗ 6. Προςδιοριςμόσ μθ ανιχνεφςιμου VL των αςκενϊν κατά ομάδεσ φαρμάκων 6.1. Ειςαγωγι Αποτελζςματα υμπεράςματα Προςδιοριςμόσ μθ ανιχνεφςιμου VL των αςκενϊν κατά υποομάδεσ φαρμάκων (naïve & experienced) 7.1. Ειςαγωγι Αποτελζςματα για τουσ μθ πεπειραμζνουσ (naive) αςκενείσ Αποτελζςματα για τουσ πεπειραμζνουσ (experienced) αςκενείσ υμπεράςματα 95 iii

12 8. Προςδιοριςμόσ μθ ανιχνεφςιμου VL των αςκενϊν κατά ομάδεσ & υποομάδεσ φαρμάκων (naïve & experienced) ανάλογα με τισ κλίμακεσ τιμϊν των VL ζναρξθσ & CD4 ζναρξθσ 8.1. Ειςαγωγι Προςδιοριςμόσ του % ποςοςτοφ των αςκενϊν των ομάδων που πζτυχαν VL 5, με βάςθ τισ κλίμακεσ των VL ζναρξθσ και CD4 ζναρξθσ Προςδιοριςμόσ του % ποςοςτοφ των μθ-πεπειραμζνων (naive) αςκενϊν των υποομάδων, που πζτυχαν VL 5, με βάςθ τισ κλίμακεσ των VL ζναρξθσ και CD4 ζναρξθσ Προςδιοριςμόσ του % ποςοςτοφ των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν των υποομάδων, που πζτυχαν VL 5, με βάςθ τισ κλίμακεσ των VL ζναρξθσ και CD4 ζναρξθσ υςχζτιςθ του VLζναρξθσ με το CD4ζναρξθσ & το CD4 τθν ςτιγμι επίτευξθσ μθ ανιχνεφςιμου VL 5, των αςκενϊν που πετυχαίνουν VL 5, κατά ομάδεσ & υποομάδεσ φαρμάκων (naïve & experienced) 9.1. Ειςαγωγι Διαγραμματικι παρουςίαςθ των VL ζναρξθσ, CD4 ζναρξθσ και CD4 τθν ςτιγμι επίτευξθσ VL 5, των αςκενϊν των ομάδων & υποομάδων που πζτυχαν VL % Μεταβολι του VL και του CD4 τθν ςτιγμι επίτευξθσ VL 5, των αςκενϊν των ομάδων & υποομάδων που πζτυχαν VL Διαγραμματικι παρουςίαςθ των CD4 και log VL των αςκενϊν κακ όλθ τθ διάρκεια τθσ κεραπείασ- υςχζτιςθ CD4 & λοιμϊξεων των αςκενϊν 1.1. Διαγραμματικι παρουςίαςθ των CD4 και logvl υςχζτιςθ CD4 και λοιμϊξεων των αςκενϊν 218 Ε. ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ 224 Σ. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 242 iv

13 v

14 Περίλθψθ τθν παροφςα μεταπτυχιακι εργαςία αξιολογικθκε θ ςυνδυαςτικι κεραπευτικι φαρμακευτικι αγωγι των HIV οροκετικϊν αςκενϊν βαςιηόμενθ ςε 2 δείκτεσ: 1) ςτο ιϊκό φορτίο VL (Varial Load, copies/ml) που εκφράηει τισ ςυγκεντρϊςεισ του RNA του HIV ςτο αίμα και 2) ςτον αρικμό των CD4 Σ-λεμφοκυττάρων (κφτταρα/mm 3 ) που εκφράηει των αρικμό των κυττάρων τα οποία βοθκοφν τον αςκενι να καταπολεμιςει τθν λοίμωξθ. υγκεντρϊκθκαν δεδομζνα από 278 αςκενείσ και 32 παλιοφσ, από όλθ τθν Ελλάδα, για το χρονικό διάςτθμα (Πανεπιςτθμιακό Νοςοκομείο Ρίο). Για κακζναν από τουσ αςκενείσ ελιφκθςαν δεδομζνα ςε φφλλα του excel, μθ κατθγοριοποιθμζνα, και για κακζναν υπιρχαν από 2 ζωσ 1 μετριςεισ. Μια τόςο εκτεταμζνθ ςυγκζντρωςθ δεδομζνων για HIV οροκετικοφσ αςκενείσ γίνεται για πρϊτθ φορά ςτθν Ελλάδα. Η κεραπεία για τον HIV περιλαμβάνει ςυνικωσ 3 ι περιςςότερα φάρμακα (HAART). τθν παροφςα μελζτθ χρθςιμοποιικθκαν 3 κατθγορίεσ αντιρετροϊκϊν φαρμάκων: 1. Νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ τθσ ανάςτροφθσ μεταγραφάςθσ (NRTIs) (ομάδα πράςινθ), (1 φάρμακα) 2. Mθ νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ τθσ ανάςτροφθσ μεταγραφάςθσ (NNRTIs) (ομάδα κίτρινθ), (3 φάρμακα) 3. Αναςτολείσ των πρωτεαςϊν (PIs) (ομάδα μπλζ) (11 φάρμακα) Οι αςκενείσ ανάλογα με τθν αγωγι τθσ πρϊτθσ κεραπείασ τουσ κατθγοριοποιικθκαν ςε ομάδεσ (4) και ςε υποομάδεσ με βάςθ τα επιμζρουσ φάρμακα κάκε ομάδασ: Ομάδα πράςινθ (ΝRTIs) (72 αςκενείσ) Ομάδα πράςινθ- μπλε (ΝRTIs-PIs) (139 αςκενείσ)και 8 επιμζρουσ υποομάδεσ Ομάδα πράςινθ- κίτρινθ (ΝRTIs-NΝRTIs) (35 αςκενείσ)και 2 επιμζρουσ υποομάδεσ Ομάδα πράςινθ-κίτρινθ-μπλε (ΝRTIs-NΝRTIs- PIs) (3 αςκενείσ) Οι αςκενείσ των ομάδων και υποομάδων μελετικθκαν ξεχωριςτά, χωριςμζνοι ςε μθπεπειραμζνουσ (naïve) και ςε πεπειραμζνουσ (experienced). Η αξιολόγθςθ τθσ κεραπείασ των αςκενϊν (κατά ομάδεσ και υποομάδεσ) ζγινε με βάςθ: το % ποςοςτό που πζτυχαν μθ-ανιχνεφςιμο VL 5, κακϊσ και VL 2 και VL 5, ανά τρείσ μινεσ (διαγραμματικι παρουςίαςθ). 1

15 Σο ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν VL 5. Σον μζςο χρόνο που πζτυχε VL 5 το 5% των αςκενϊν (ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία). Σθ ςυςχζτιςθ των τιμϊν VLζναρξθσ και CD4ζναρξθσ που είχαν οι επιτυχθμζνοι αςκενείσ κατά τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ (κατθγοριοποίθςθ ςε κλίμακεσ), κακϊσ και του CD4 τθν ςτιγμι επίτευξθσ VL 5, με ταυτόχρονο υπολογιςμό των %μεταβολϊν των VL και CD4. Με βάςθ τα παραπάνω προζκυψαν τα ακόλουκα: Η λιψθ αποκλειςτικά NRTIs (ποςοςτό αποτυχίασ VL 5 78,5%) ιταν λιγότερο αποτελεςματικι ςε ςχζςθ με ςυνδυαςτικι αγωγι NRTIs-ΡIs (επιτυχία 81,8%), ι με NRTIs-NNRTIs (επιτυχία 81,6%). Για να δράςει θ αγωγι με αποκλειςτικά NRTIs, απαιτείται μεγαλφτερο διάςτθμα, ςτο οποίο μπορεί θ τιμι του VL να ελαττωκεί <5, αλλά είναι λιγότερο πικανό να πζςει <2. Μεταξφ των NRTIs-PIs & NRTIs-NNRTIs λαμβάνοντασ υπόψθ και τον χρόνο που πζτυχε το 5% των αςκενϊν, θ αγωγι NRTIs- NNRTIs ιταν πιο αποτελεςματικι αφοφ επιτεφχκθκε VL 5 ςχεδόν ςτο 1/3 του χρόνου. Όςον αφορά τισ επιμζρουσ υποομάδεσ (NRTIs-PIs & NRTIs-NNRTIs) οι naïve αςκενείσ ζφταναν ταχφτερα ςε μθ ανιχνεφςιμα επίπεδα VL ςε ςχζςθ με τουσ experienced (μικρότερθ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ), με όλα τα ΡΙs που ςυνδυαηόταν με NRTIs, και είχαν μικρότερα ποςοςτά αποτυχίασ. Οι experienced αςκενείσ (ποςοςτά αποτυχίασ 11 ζωσ 87%) είχαν ωσ πιο επιτυχθμζνεσ αγωγζσ τθν πράςινο-μπλε4 (NRTIs-NLF), τθν πράςινομπλε3 (NRTIs-IND), ακολουκοφμενθ από τθν πράςινο-μπλε5 (NRTIs-SAQ) και λιγότερο επιτυχθμζνθ τθν πράςινο-μπλε1 (NRTIs-RIT), ενϊ για τισ πράςινο-μπλε8 (ΝRTIs-ΑΒΣ), πράςινο-μπλε1,2 (ΝRTIs-RIT-ΙΝV) και πράςινο-μπλε1,3 (ΝRTIs-RIT-ΙΝD) δεν προζκυψαν αςφαλι ςυμπεράςματα. τουσ naïve αςκενείσ υπιρχαν διαφορζσ ςτθν ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ανάλογα με τον λθφκζντα PI. Σαχφτερθ ανταπόκριςθ παρατθρικθκε με τθν αγωγι τθσ πράςινο-κίτρινο (ςυνδυαςμόσ NRTIs-EFV & NRTIs-VIR). Όςον αφορά τθν αγωγι NRTIs-ΡΙ, πιο αποτελεςματικι ιταν θ πράςινο-μπλζ4, ακολουκοφμενθ από τθν πράςινο-μπλζ5, ενϊ αντίκετα οι ςυνδυαςμοί πράςινο-μπλζ8 και πράςινο-μπλζ2 ιταν οι λιγότερο επιτυχθμζνοι. Τψθλι τιμι του CD4ζναρξθσ και χαμθλι του VLζναρξθσ βοθκά ςτθν επίτευξθ VL 5. Οι περιςςότεροι naïve αςκενείσ είχαν χαμθλό VLζναρξθσ και υψθλό CD4ζναρξθσ (όπωσ και οι περιςςότεροι experienced)

16 Οι naïve αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλε2 (μεγαλφτερα ποςοςτά αποτυχίασ) είχαν ςχετικά χαμθλό VLεν (<5.) και CD4εν>1. Οι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλε4, είχαν τα μεγαλφτερα ποςοςτά επιτυχίασ πικανόν λόγω χαμθλοφ VLεν (1.-5.) και υψθλοφ CD4εν (3-75 και >75). Σο 85% των αςκενϊν τθσ πράςινο-μπλε5 (επιτυχθμζνθ), είχαν VLεν <1. και μάλιςτα όταν ιταν <1. θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ιταν θ μιςι ςε ςχζςθ με όταν ιταν Οι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλε8, (επιτυχθμζνοι ακόμα και ςτισ υψθλζσ κλίμακεσ VLεν), είχαν μεγάλο χρόνο ανταπόκριςθσ. Οι περιςςότεροι (n=2) αςκενείσ τθσ πράςινο-κίτρινο3, είχαν VLεν και υψθλό CD4εν 3-55 και πζτυχαν ςε μεγαλφτερο χρόνο απ ότι τθσ πράςινο-κίτρινο1. Για τουσ experienced αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλε2, αν και υπιρχαν ευνοϊκζσ ςυνκικεσ (VLεν και CD4εν 3-55) είχαν μεγάλο ποςοςτό αποτυχίασ. Οι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλε5 (επιτυχθμζνθ) είχαν VLεν<1. και όταν το CD4εν ιταν 55-75, θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ιταν 4 φορζσ μεγαλφτερθ. Οι επιτυχθμζνοι αςκενείσ τθσ πράςινθσ ομάδασ κατά τθν επίτευξθ VL 5 (Μ.Ο.~47 μινεσ) είχαν CD4 κατά ~33% αυξθμζνο ςε ςχζςθ με το CD4εν. Οι επιτυχθμζνοι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλε είχαν CD4 όταν VL 5 (Μ.Ο.~27 μινεσ) αυξθμζνο κατά ~125% ςε ςχζςθ με το CD4εν και VLεν~8πλάςιο (Μ.Ο.~86.). Οι επιτυχθμζνοι αςκενείσ τθσ πράςινο-κίτρινο είχαν επίςθσ ανάλογο αρικμό CD4εν, αλλά ο Μ.Ο. CD4 όταν VL 5 ιταν μικρότεροσ (αυξθμζνοσ κατά 21,6% ζναντι 125%). Πζτυχαν ςε μόλισ κατά Μ.Ο. 15 μινεσ, ζχοντασ πολφ υψθλό Μ.Ο. VLεν (~129.) και με ποςοςτό επιτυχίασ ανάλογο με αυτό τθσ πράςινο-μπλζ ομάδασ (~81,6%). Οι επιτυχθμζνοι naïve αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε, που είχαν τισ υψθλότερεσ τιμζσ VLεν κατά ςειρά αποτελεςματικότθτασ ιταν: Π-Μπλζ1,3(3 αςκενείσ)> Π-Μπλζ1>Π-Μπλζ8. Σα CD4 των επιτυχθμζνων αςκενϊν τθσ πράςινο-μπλζ4 τθν ςτιγμι που πζτυχαν (Μ.Ο.~22 μινεσ), ιταν τα πιο υψθλά (Μ.Ο. 72). Οι επιτυχθμζνοι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλζ5 είχαν τισ χαμθλότερεσ τιμζσ VLεν (Μ.Ο.~ 7.) και CD4 τθν ςτιγμι που πζτυχαν υψθλά (Μ.Ο. ~6). Οι επιτυχθμζνοι αςκενείσ των υποομάδων πράςινοκίτρινο, είχαν υψθλζσ τιμζσ VL ζναρξθσ (Μ.Ο.~13.). Οι επιτυχθμζνοι experienced αςκενείσ που είχαν τισ υψθλότερεσ τιμζσ VLεν ιταν τθσ πράςινο-μπλζ1 (Μ.Ο.~162.), (αποτυχία~62%), τθσ πράςινο-μπλζ2 (αποτυχία~87%) (Μ.Ο.~9.), κακϊσ και των επιτυχθμζνων πράςινο-μπλζ3 και πράςινο-μπλζ4 (Μ.Ο.~ ), ενϊ τθσ επιτυχθμζνθσ πράςινο-μπλζ5 είχαν χαμθλό VLεν (Μ.Ο.~3.). 3

17 A. ΘΕΩΡΗΣΙΚΟ ΜΕΡΟ 4

18 5

19 Λοίμωξθ από τον HIV ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1 ο Λοίμωξθ από τον HIV & ςφνδρομο επίκτθτθσ ανοςοανεπάρκειασ 1.1. Γενικά για τον HIV Σο ςφνδρομο τθσ επίκτθτθσ ανοςοανεπάρκειασ (Αquired Immunodeficiency Syndrome - AIDS) είναι θ εκδιλωςθ μιασ ςειράσ διαταραχϊν που οφείλονται ςε δυςλειτουργία τθσ κυτταρικισ και τθσ χυμικισ ανοςίασ μετά από λοίμωξθ από τον ιό τθσ ανοςοανεπάρκειασ του ανκρϊπου (Θuman Immunodeficiency Virus, HIV-1). Από το 1981 ζχουν μολυνκεί από τον ΗΙV-1 ςε ολόκλθρο τον κόςμο περιςςότερα από 5 εκατομμφρια άτομα. τα μζςα τθσ δεκαετίασ του 198 αναγνωρίςκθκε ςτθ Δυτικι Αφρικι ζνασ δεφτεροσ ιόσ ανοςοανεπάρκειασ του ανκρϊπου (ΘIV-2). Η μόλυνςθ με τον ΗIV-2 επίςθσ προκαλεί ΑΙDS, αλλά θ κλινικά λανκάνουςα περίοδοσ τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV-2 είναι ςθμαντικά μεγαλφτερθ από τθν αντίςτοιχθ τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV-1 (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Αν και ο ΗIV-2 ζχει πολλά κοινά βιολογικά και γενετικά χαρακτθριςτικά με τον ΗIV-1, οι δφο ιοί ζxουν ιδιαίτερα ρυκμιςτικά και δομικά γονίδια. Ενϊ ο ΗIV-1 ςυγγενεφει ςτενά με τον ιό τθσ ανοςοανεπάρκειασ των πικικων (simian immunodeficiency virus, SIV) που ζχει απομονωκεί από ζνα υποείδοσ χιμπαντηιδων (SIV CPZ ), ο ΗIV-2 ςυγγενεφει πιο ςτενά με ζναν άλλο SIV που βρίςκεται ςυχνά ςτο είδοσ sooty mangaby (SIV gm ). Οι ςπάνιεσ λοιμϊξεισ από τον ΗIV-2 που παρατθροφνται ςιμερα ςτισ ΗΠΑ προζρχονται από τθ Δυτικι Αφρικι. το παρόν κεφάλαιο θ ςυντομογραφία ΘIV αναφζρεται πάντοτε ςτον HIV-1. 6

20 Λοίμωξθ από τον HIV Σο ΑIDS αναγνωρίςκθκε για πρϊτθ φορά ωσ ιδιαίτερο κλινικό ςφνδρομο κατά το οποίο άνδρεσ παρουςίαηαν ςοβαρζσ λοιμϊξεισ από αςυνικιςτουσ ευκαιριακοφσ πακογόνουσ μικροοργανιςμοφσ, ςυχνότερα πνευμονία από πνευμονοκφςτθ carinii. Οι εργαςτθριακζσ ζρευνεσ επιβεβαίωςαν τθν παρουςία βαριάσ κυτταρικισ ανοςοανεπάρκειασ ςε αυτά τα άτομα, λόγω τθσ οποίασ θ διαταραχι ονομάςκθκε ςφνδρομο επίκτθτθσ ανοςοανεπάρκειασ. Όταν, παρόμοιεσ ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ (ΕΛ) παρατθρικθκαν ςε χριςτεσ ενδοφλζβιων ναρκωτικϊν και αιμοφιλικοφσ άνδρεσ, ζγινε φανερό ότι το ςφνδρομο αυτό οφειλόταν ςε κάποιο παράγοντα που μεταδιδόταν με τθν ερωτικι επαφι ι με τθν ζγχυςθ μολυςμζνου αίματοσ. Σο 1984 ωσ αιτιολογικόσ παράγοντασ του ΑIDS ταυτοποιικθκε ο ΗIV και, ςτθ ςυνζχεια, προζκυψε θ αναγνϊριςθ του μεγάλου φάςματοσ των νοςθμάτων που προκαλεί ο ΗIV. Σα κριτιρια των Κζντρων Ελζγχου και Πρόλθψθσ των Νόςων (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) των ΗΠΑ για τθ διάγνωςθ του ΑIDS, όπωσ τροποποιικθκαν το 1987, περιζλαβαν ζνα μεγάλο αρικμό ευκαιριακϊν λοιμϊξεων (πίνακασ 1.1) ενδεικτικϊν ελλείμματοσ τθσ κυτταρικισ και/ι χυμικισ ανοςίασ, όπωσ και νεοπλαςμάτων και άλλων καταςτάςεων που ςυνοδεφουν τθ βαριά ανοςοανεπάρκεια (πίνακασ 1.1). Η εμφάνιςθ οποιαςδιποτε από αυτζσ τισ καταςτάςεισ ςε άτομο χωρίσ άλλο αίτιο ανοςοκαταςτολισ ςυνιςτοφςε τθ διάγνωςθ ΑIDS. Σο 1992 τα CDC διεφρυναν τον οριςμό επιτιρθςθσ του ΑΙDS περιλαμβάνοντασ ςτισ περιπτϊςεισ του ςυνδρόμου όλα τα άτομα με βαριά ελάττωςθ τθσ κυτταρικισ ανοςίασ, ζνδειξθ τθσ οποίασ είναι ο μικρότεροσ από 2/mm 3 αρικμόσ των CD4 βοθκθτικϊν Σ-λεμφοκυττάρων. Από το 1993 το ΑΙDS ζχει καταςτεί θ πρϊτθ αιτία κανάτου των Αμερικανϊν ενθλίκων θλικίασ ετϊν (ςχιμα 1.1) και κατά το ζτοσ 2 διαγνϊςκθκαν ςτισ ΗΠΑ περιςςότερεσ από 7. περιπτϊςεισ AIDS ςε άτομα μολυςμζνα με τον ΗΙV, ενϊ τουλάχιςτον 4. επιπλζον άτομα ηοφςαν με αςυμπτωματικι λοίμωξθ με τον ΗIV (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). 7

21 Λοίμωξθ από τον HIV Πίνακασ 1.1. α) Ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ ενδεικτικζσ ελλείμματοσ τθσ κυτταρικισ ανοςίασ λόγω ΑΙDS, και β) άλλεσ καταςτάςεισ που πλθροφν τα κριτιρια διάγνωςθσ ΑΙDS (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Α) Ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ ενδεικτικζσ ελλείμματοσ τθσ κυτταρικισ ανοςίασ λόγω ΑΙDS Πρωτοηωϊκζσ λοιμϊξεισ Πνευμονία από πνευμονοκφςτθ carinii Εγκεφαλίτιδα από τοξόπλαςμα Εντερίτιδα από κρυπτοςπορίδιο (>1 μινα) Εντερίτιδα από ιςόςπορα belli (>1 μινα) Λοιμϊξεισ από μφκθτεσ Οιςοφαγίτιδα από κάντιντα Κρυπτοκοκκικι μθνιγγίτιδα Γενικευμζνθ ιςτοπλάςμωςθ* Γενικευμζνθ κοκκιδιοειδομυκθτίαςθ* Μικροβιακζσ λοιμϊξεισ Διάςπαρτθ λοίμωξθ από μυκοβακτθρίδιο avium-intracellulare Ενεργόσ πνευμονικι φυματίωςθ* Τποτροπιάηουςα ςθψαιμία από ςαλμονζλλα* Τποτροπιάηουςα μικροβιακι πνευμονία* Ιογενείσ λοιμϊξεισ Χρόνιοσ (> 1 μινα) δερματοβλεννογόνιοσ ι βρογχικόσ ι οιςοφαγικόσ απλόσ ζρπθσ Αμφιβλθςτροειδίτιδα, οιςοφαγίτιδα ι κολίτιδα από μεγαλοκυτταροϊό Προϊοφςα πολυεςτιακι λευκοεγκεφαλοπάκεια (από ιό JC) Ελμινκιάςεισ τρογγυλοειδίαςθ (γενικευμζνθ, πζραν του γαςτρεντερικοφ ςωλινα) Β) Άλλεσ καταςτάςεισ που πλθροφν τα κριτιρια διάγνωςθσ ΑΙDS Νεοπλάςματα άρκωμα Kaposi (ςε άτομο <6 ετϊν) Τψθλοφ βακμοφ κακοικειασ λζμφωμα μθ Ηodgkin από Β-κφτταρα* Αδιαφοροποίθτο λζμφωμα μθ Hodgkin* Ανοςοβλαςτικό ςάρκωμα* Πρωτοπακζσ λζμφωμα εγκεφάλου* Διθκθτικό καρκίνωμα του τραχιλου τθσ μιτρασ** υςτθματικά νοςιματα φνδρομο απίςχνανςθσ λόγω ΗΙV* (Μθ ςκόπιμθ απϊλεια >1% του ςωματικοφ βάρουσ) *Aπαιτεί εργαςτθριακι απόδειξθ τθσ λοίμωξθσ από ΗIV. **Αναγνωρίςκθκε ωσ διαταραχι οριςμοφ του ΑΙDS το

22 Λοίμωξθ από τον HIV χιμα 1.1. Θνθςιμότθτεσ των ατόμων θλικίασ ετϊν ςτισ ΘΠΑ κατά τα ζτθ Σο 1993 το AIDS κατζςτθ το πρϊτο αίτιο κανάτου των ατόμων αυτισ τθσ ομάδασ θλικιϊν. Μετά τθν αποτελεςματικι ςυνδυαςμζνθ αντιρετροϊικι κεραπεία το 1996, οι κάνατοι από ΑΙDS ελαττϊκθκαν απότομα (τοιχεία των Κζντρων Ελζγχου και Πρόλθψθσ Νόςων, ΘΠΑ, CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Από τισ αρχζσ τθσ δεκαετίασ του 198 θ λοίμωξθ από τον ΗΙV εξαπλϊκθκε πολφ και αναδείχκθκε ςε μεγάλθ παγκόςμια πανδθμία, ενϊ εξακολουκεί να εξαπλϊνεται, με εντυπωςιακά διαφορετικζσ ταχφτθτεσ, ςε όλεσ τισ θπείρουσ. Εξαιρετικά γριγορθ μετάδοςθ παρατθρικθκε κατά τθ δεκαετία του 199 ςτθν Ινδία, ςτθ Ν.Α. Αςία και ςτθ Νότιο Αφρικι. Αν και το ΑΙDS περιγράφθκε, αρχικά, ςε ςεξουαλικά δραςτιριουσ ομοφυλόφιλουσ άνδρεσ και ςε χριςτεσ ενδοφλζβιων ναρκωτικϊν, ςιμερα ςτο μεγαλφτερο μζροσ του κόςμου κφριοσ τρόποσ μετάδοςθσ του ΗΙV ζχει γίνει θ ετεροςεξουαλικι επαφι. Ο ιόσ υπάρχει τόςο ςτο ςπζρμα όςο και ςτα τραχθλοκολπικά εκκρίματα και μπορεί να μεταδοκεί από το ζνα φφλο ςτο άλλο κατά τθν κολπικι ςυνουςία. Η χρθςιμοποίθςθ κοινισ βελόνασ για τθν ενδοφλζβια ζνεςθ ναρκωτικϊν μεταδίδει επίςθσ τον ιό. Ο ΗIV μπορεί να μεταδοκεί ςτο παιδί από τθ μολυςμζνθ μθτζρα ςτθ διάρκεια τθσ κφθςθσ, κατά τον τοκετό ι με το κθλαςμό. το αίμα των μολυςμζνων ατόμων, ο ιόσ κυκλοφορεί ςχεδόν πάντοτε όταν δεν υποβάλλονται ςε κεραπεία. ιμερα, ςτισ ΗΠΑ και ςτθ Δ. Ευρϊπθ ο κίνδυνοσ μετάδοςθσ του ΗIV με μετάγγιςθ αίματοσ είναι εξαιρετικά μικρόσ, αλλά υπαρκτόσ, διότι άτομα που ζχουν μολυνκεί πρόςφατα από τον ΗIV είναι δυνατόν να προςφζρουν αίμα μζςα ςτισ εβδομάδεσ που μεςολαβοφν μζχρι τθν ανάπτυξθ ανιχνεφςιμων αντιςωμάτων προσ τον ιό (περίοδοσ παράκυρου). 9

23 Λοίμωξθ από τον HIV 1.2. Πακοφυςιολογία του HIV Ο HIV είναι ρετροϊόσ και ανικει ςτθν οικογζνεια των βραδζων ιϊν. Ο πυρινασ του ΗIV περιζχει δφο μονισ ζλικασ αντίγραφα του γονιδιϊματοσ του ιικοφ RΝΑ μαηί με ζνα κωδικοποιοφμενο από τον ιό ζνηυμο, τθν αντίςτροφθ τρανςκριπτάςθ («μεταγραφάςθ)» (ςχιμα 1.2). Οι πρωτεϊνεσ του πυρινα (p24) και του υποςτρϊματοσ (p18) περιβάλλονται από διπλι ςτιβάδα λιπιδίων, θ οποία προζρχεται από το κφτταρο που φιλοξενεί τον ιό. Μζςα από αυτι τθ ςτιβάδα προβάλλουν οι γλυκοπρωτεϊνεσ του περιβλιματοσ - τθσ μεμβράνθσ (gρ41) και τθσ επιφάνειασ (gρ12). Οι γλυκοπρωτεϊνεσ του εξωτερικοφ περιβλιματοσ του ΗIV παρουςιάηουν τάςθ ςφνδεςθσ με το μόριο CD4 τθσ επιφάνειασ των βοθκθτικϊν Σ-λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων τθσ ςειράσ μονο-πφρθνωνμακροφάγων. Μετά τθ ςφνδεςθ ςτο CD4 και ςτο ςυγκεκριμζνο κυτταρικό ςυνυποδοχζα, οι μεμβράνεσ του ιοφ και του κυττάρου ςυγχωνεφονται και το πυρθνοπρωτεϊνικό ςφμπλεγμα του ιοφ ειςζρχεται ςτο κυτταρόπλαςμα. Σο RΝΑ με τα γονίδια του ιοφ υφίςταται μεταγραφι από τθν αντίςτροφθ τρανςκριπτάςθ που κωδικοποιεί ο ιόσ και το διπλισ ζλικασ ιικό DΝΑ ειςζρχεται ςτον πυρινα, όπου το DΝΑ του προϊοφ ενςωματϊνεται ςτο χρωμόςωμα του κυττάρου με τθν καταλυτικι δράςθ ενόσ άλλου ενηφμου των ρετροϊϊν, τθσ ιντεγράςθσ («ενςωματάςθσ») (ςχιμα 1.3). Μζςα ςτο γονιδίωμα του ξενιςτι ο προϊόσ μπορεί να παραμείνει ςε λανκάνουςα κατάςταςθ χωρίσ αιςκθτι μεταγραφι RΝΑ ι ςφνκεςθ ιικισ πρωτεΐνθσ. χιμα 1.2. Δομι του ΘIV. ( Σhe AIDS virus, 1987 by Scientific American, Inc., George V. Kelvin, CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). 1

24 Λοίμωξθ από τον HIV χιμα 1.3. Βαςικζσ φάςεισ του κφκλου ηωισ του ιοφ-1 τθσ ανοςοανεπάρκειασ του ανκρϊπου (ΘIV-1). Θ πρϊτθ φάςθ ςυνίςταται ςε προςκόλλθςθ του ιικοφ ςωματιδίου ςτθν επιφάνεια του κυττάρου. Ακολοφκωσ, το γονιδίωμα του RΝΑ του ΘΙV-1 ειςζρχεται ςτο κυτταρόπλαςμα ωσ μζροσ ενόσ πυρθνοπρωτεϊνικοφ ςυμπλζγματοσ. Σο γονιδίωμα του ιικοφ RΝΑ αντιμεταγράφεται ςε δίγραμμο (δφο παράλλθλων ελίκων) DΝΑ (κζςθ δράςθσ των αναςτολζων τθσ αντίςτροφθσ μεταγραφάςθσ *τρανςκριπτάςθσ+. Μετά τθ ςφνκεςθ ιικοφ DΝΑ το γραμμικό μόριο του ιικοφ DΝΑ ενςωματϊνεται ςε ζνα ςφμπλεγμα προολοκλιρωςθσ που ειςζρχεται ςτον πυρινα. τον πυρινα το ανολοκλιρωτο ιικό DΝΑ βρίςκεται τόςο ςε γραμμικι όςο και ςε κυκλικι μορφι. Σο γραμμικό ανολοκλιρωτο DΝΑ του ιοφ είναι θ πρόδρομθ μορφι του ολοκλθρωμζνου προϊικοφ DΝΑ που παραμζνει μόνιμα ςτο γονιδίωμα του κυττάρου ςτο οποίο φιλοξενείται και χρθςιμεφει ωσ υπόδειγμα μεταγραφισ του ιοφ. Θ μεταγραφι του υποδείγματοσ του DΝΑ του προϊοφ και θ επιμικυνςθ του εναλλακτικοφ αγγελιαφόρου RΝΑ (mrνα) δθμιουργεί επιμθκυςμζνα είδθ ιικοφ mrνα τα οποία κωδικοποιοφν τισ επικουρικζσ πρωτεΐνεσ του ιοφ, όπωσ τισ Σat, Rev και Nef, και το ανεπιμικυντο ιικό mrνα που κωδικοποιεί τισ δομικζσ πρωτεΐνεσ του ιοφ, όπωσ είναι θ πρόδρομθ πρωτεΐνθ gag-pol. Όλα τα μεταγραφόμενα ςτοιχεία του ιοφ εξζρχονται ςτο κυτταρόπλαςμα, όπου πραγματοποιοφνται θ μετάφραςθ, θ ςυγκζντρωςθ και θ επεξεργαςία του ρετροϊικοφ ςωματιδίου. Ο κφκλοσ ολοκλθρϊνεται με τθν απελευκζρωςθ μολυςματικϊν ςωματιδίων του ρετροϊοφ από το κφτταρο (Wolinsky SM et al: Persistence of HIV-1 transcription in patients receiving potent antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999; 34: , CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). ΤΛΣ = υποδοχζασ Σ-λεμφοκυττάρου. 11

25 Λοίμωξθ από τον HIV Όταν το βοθκθτικό Σ-λεμφοκφτταρο με τον ενςωματωμζνο προϊό ενεργοποιθκεί, αυξάνεται θ ζκφραςθ του mrna του HIV. Σθν ζκφραςθ και τθ μεταφορά του mrna ςτο κυτταρόπλαςμα διευκολφνουν, αντίςτοιχα, οι κωδικοποιοφμενεσ από τον ιό ρυκμιςτικζσ πρωτεΐνεσ tat και rev. Σα γονίδια gag, pol και env του ΗIV κωδικοποιοφν, αντίςτοιχα, πυρθνικζσ (core) πρωτεΐνεσ, ζνηυμα και πρωτεΐνεσ του περιβλιματοσ του ιοφ. Ο παραγωγικόσ πολλαπλαςιαςμόσ του ιοφ ςυνεπάγεται τθ λφςθ των μολυςμζνων Σ-κυττάρων (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ) Ανοςοανεπάρκεια ςτθ λοίμωξθ από τον HIV ε μικρό χρονικό διάςτθμα μετά τθ μόλυνςθ με τον ΗIV ο ιόσ πολλαπλαςιάηεται γριγορα ςτο αίμα και ςτο λεμφικό ιςτό και ςτθ διάρκεια τθσ 2θσ-4θσ εβδομάδασ μετά τθ μόλυνςθ οι ςυγκεντρϊςεισ του RΝΑ του ΗIV ςτο πλάςμα (ιικό φορτίο πλάςματοσ, plasma viral load, PVL) είναι δυνατόν να υπερβοφν το 1 εκατομμφριο αντίγραφα ανά ml. Κατά τισ επόμενεσ εβδομάδεσ o ΡVL ελαττϊνεται, ςυχνά πολφ γριγορα. Είναι πικανόν ότι αυτι θ ελάττωςθ να οφείλεται ςε εν μζρει αποτελεςματικι αλλά ατελι άνοςθ αντίδραςθ του οργανιςμοφ. Μετά από 8-12 μινεσ ο ΡVL γενικά ςτακεροποιείται, ςε ζνα επίπεδο που ςυχνά ονομάηεται «ςτακερό ςθμείο» ςτο οποίο παραμζνει για μερικά χρόνια (ςχιμα 1.4). Ο ΡVL που κα μετρθκεί ςτουσ 8-12 μινεσ μετά τθ μόλυνςθ, αποτελεί ιςχυρό δείκτθ πρόβλεψθσ τθσ μελλοντικισ εξζλιξθσ του νοςιματοσ που προκαλεί ο ΗIV. τθ διάρκεια του εκρθκτικοφ πολλαπλαςιαςμοφ του ιοφ, που παρατθρείται λίγο μετά τθ μόλυνςθ, οι περιςςότεροι αςκενείσ εμφανίηουν ζνα οξφ ρετροϊικό ςφνδρομο που υποχωρεί κακϊσ ελαττϊνεται ο ΡVL. Για χρονικό διάςτθμα μερικϊν ετϊν, μετά τθν ανάρρωςθ του από το οξφ ρετροϊικό ςφνδρομο, ο αςκενισ μπορεί να αιςκάνεται απόλυτα υγιισ και να εμφανίηει μικρι ι καμία ελάττωςθ των τφπου CD4 Σ-λεμφοκυττάρων του περιφερικοφ αίματοσ. Ωςτόςο, ςτθ διάρκεια αυτισ τθσ κλινικά λανκάνουςασ περιόδου ο γριγοροσ πολλαπλαςιαςμόσ του ιοφ ςυνεχίηεται και ςτο αςυμπτωματικό μολυςμζνο άτομο είναι δυνατόν να παράγονται κακθμερινά περιςςότερα από 1 διςεκατομμφρια νζα ιικά ςωμάτια (βιριόνια) και άλλα τόςα να απομακρφνονται από τθν κυκλοφορία. Γριγορθ παραγωγι και καταςτροφι ςτθ διάρκεια τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV παρουςιάηουν, επίςθσ, τα κυκλοφοροφντα βοθκθτικά Σ-κφτταρα τφπου CD4 (κφτταρα CD4). 12

26 Λοίμωξθ από τον HIV χιμα 1.4. Φυςικι πορεία τθσ λοίμωξθσ από τον ΘV-1 ςτο χωρίσ κεραπεία ενιλικο. θμειϊνεται θ μακρά λανκάνουςα κλινικι περίοδο μεταξφ του οξζοσ ρετροϊικοφ ςυνδρόμου και των νοςθμάτων που προκαλεί το ΑΙDS. Επίςθσ, ςθμειϊνεται θ μετά τθν αρχικι εκρθκτικι ιαιμία ςχετικά ςτακερι ςυγκζντρωςθ του RNA του ΘIV ςτο πλάςμα, θ οποία διατθρείται για μερικά χρόνια και ακολουκείται από αφξθςθ πριν από τθν εγκατάςταςθ των ςυμπτωμάτων του ΑΙDS (Goldman L, Bennett JC [eds]: Cecil Textbook of Medicine, 21st ed. Philadelphia: WB Saunders, 2, p 1896, CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Η δυναμικι, όμωσ, και ςφνκετθ ιςορροπία μεταξφ ΗIV και κυττάρων CD4, που είναι δυνατόν να διατθρθκεί για μερικά χρόνια, τελικά ςτισ περιςςότερεσ περιπτϊςεισ των κυκλοφοροφντων κυττάρων CD4 καταλιγει ςε ελάττωςθ αφοφ προθγθκεί μια αφξθςθ του PVL. τθν ελάττωςθ τθσ ταχφτθτασ πολλαπλαςιαςμοφ του ιοφ, κατά τισ πρϊτεσ εβδομάδεσ μετά τθν οξεία λοίμωξθ από τον ΗIV, ςυμβάλλει μια ειδικι κατά του ΗIV άνοςθ αντίδραςθ. τθ διάρκεια των επόμενων μθνϊν μζχρισ ετϊν - τθσ κλινικά λανκάνουςασ λοίμωξθσ - τα βιριόνια βρίςκονται ςε μεγάλουσ αρικμοφσ μζςα ςτουσ λεμφαδζνεσ και τον ςπλινα, τα οποία υφίςτανται ζντονθ υπερπλαςία. Κακϊσ θ οφειλόμενθ ςτον ΗIV νόςοσ προχωρεί για μερικά χρόνια, ο λεμφικόσ ιςτόσ ατροφεί και θ ιαιμία εντείνεται, και ςτα μεταγενζςτερα ςτάδια τθσ νόςου υπάρχει επίμονθ ζντονου βακμοφ ιαιμία (βλ. ςχιμα 1.4). Η ελάττωςθ του αρικμοφ των κυττάρων CD4 ςυνοδεφεται από βαριά λειτουργικι ελάττωςθ και των υπόλοιπων λεμφοκυτταρικϊν πλθκυςμϊν. Ζτςι, παρατθρείται ανεργία (απουςία αναμνθςτικισ αντίδραςθσ βραδείασ υπερευαιςκθςίασ), θ οποία μπορεί να εμφανιςκεί ςε 13

27 Λοίμωξθ από τον HIV πρϊιμθ φάςθ τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV, αλλά τελικά αναπτφςςεται ςε όλα, πρακτικά, τα άτομα με ΑΙDS. Με τθν ανάπτυξθ τθσ ανεργίασ ελαττϊνονται εντυπωςιακά τόςο ο πολλαπλαςιαςμόσ των βοθκθτικϊν Σ-λεμφοκυττάρων, όςο και οι κυτταροτοξικζσ απαντιςεισ των Σ-κυττάρων και θ δραςτικότθτα των φυςικϊν φονικϊν κυττάρων (ΝΚ) ζναντι των κυττάρων που μολφνονται από τον ιό και των νεοπλαςματικϊν κυττάρων. Κεντρικι, πάντωσ, κζςθ ςτθ δυςλειτουργία τθσ ανοςίασ κατζχει θ ελάττωςθ τθσ λειτουργίασ και του αρικμοφ των βοθκθτικϊν Σ-λεμφοκυττάρων τφπου CD4 (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Ζνα χαρακτθριςτικό γνϊριςμα τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV είναι θ ικανότθτα του ιοφ να ςυνεχίηει τον πολλαπλαςιαςμό του παρά τθν ανάπτυξθ ζντονων άνοςων αντιδράςεων του οργανιςμοφ εναντίον του. Επίςθσ παράγονται γριγορα εξουδετερωτικά αντιςϊματα, αν και ςε τίτλουσ χαμθλότερουσ ςε ςφγκριςθ με τισ αντιδράςεισ προσ άλλεσ ιογενείσ λοιμϊξεισ. Εξάλλου, διαπιςτϊνονται εφκολα και αντιδράςεισ κυτταρικισ ανοςίασ προσ διάφορεσ πρωτεΐνεσ που παράγει ο ιόσ. Τπάρχουν διάφορεσ πικανζσ εξθγιςεισ τθσ αδυναμίασ των μθχανιςμϊν άμυνασ του ξενιςτι να κζςουν υπό ζλεγχο τθ μόλυνςθ με τον ΗIV (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ) Διάγνωςθ και ζλεγχοσ τθσ μόλυνςθσ με τον ΗIV Επειδι θ μετάδοςθ του ΗΙV μπορεί να προλθφκεί, θ αποτελεςματικότθτα τθσ κεραπείασ κατά των ρετροϊϊν αυξάνεται ςυνεχϊσ, ζχει μεγάλθ ςθμαςία θ ορολογικι εξζταςθ των ατόμων που διατρζχουν τον κίνδυνο να ζχουν μολυνκεί από τον ιό. Η εξζταςθ δεν πρζπει να περιορίηεται μόνο ςτα άτομα που κινδυνεφουν περιςςότερο (π.χ. ςτουσ χριςτεσ ενδοφλζβιων ναρκωτικϊν), αλλά να ςυνιςτάται και ςτα ερωτικά δραςτιρια άτομα που διατρζχουν οποιονδιποτε κίνδυνο. Ο ζλεγχοσ πρζπει να είναι εμπιςτευτικόσ και να κινείται ςτα πλαίςια των ςχετικϊν νόμων. Όλα τα άτομα πρζπει να ενθμερϊνονται ςχετικά με τισ αςφαλείσ ερωτικζσ ςυνικειεσ. τουσ χριςτεσ ενδοφλζβιων ναρκωτικϊν πρζπει να ςυνιςτάται με ζμφαςθ θ αποφυγι χρθςιμοποίθςθσ ιδθ χρθςιμοποιθμζνων από άλλουσ βελονϊν. Σα κετικά αποτελζςματα πρζπει να ανακοινϊνονται ςτον αςκενι από τον ίδιο το γιατρό, ο οποίοσ κα τον βεβαιϊςει ότι με τθ ςφγχρονθ κεραπεία μπορεί να ηιςει πολλά χρόνια χωρίσ τα ςυμπτϊματα τθσ λοίμωξθσ. Παράλλθλα, μπορεί να τακτοποιθκεί θ ςυνεχισ ιατρικι φροντίδα του αςκενοφσ και να ςυςτθκεί θ ενθμζρωςθ των ερωτικϊν ςυντρόφων του και των ατόμων με τα οποία χρθςιμοποιοφςε κοινζσ βελόνεσ. 14

28 Λοίμωξθ από τον HIV Η διάγνωςθ τθσ μόλυνςθσ από τον ΗIV τίκεται με τθν ανίχνευςθ ςτον ορό αντιςϊματοσ κατά του ΗIV με ενηυμικι ανοςοαπορρόφθςθ (ΕLISΑ) και επιβεβαιϊνεται με αποτφπωςθ Western. Οι μζκοδοι αυτζσ είναι πολφ ευαίςκθτεσ από άποψθ ανίχνευςθσ του αντιςϊματοσ κατά του ΗIV, αλλά ςτα άτομα με πρόςφατθ μόλυνςθ το αποτζλεςμα μπορεί να είναι αρνθτικό. τθ διάρκεια αυτισ τθσ περιόδου <<παρακφρου>> τα μολυςμζνα άτομα ζχουν ςτο πλάςμα τουσ ανιχνεφςιμο RΝΑ του ΗΙV. ε περιπτϊςεισ πρόςφατθσ πικανισ επαφισ με τον ιό και αρνθτικισ αρχικισ ΕLISΑ, ενδείκνυται θ επανάλθψθ τθσ εξζταςθσ ςε 6 εβδομάδεσ και ςε 3 και 6 μινεσ. Σα ψευδϊσ κετικά αποτελζςματα με τθ μζκοδο ΕLISΑ είναι ςπάνια. Η κετικότθτα τθσ δοκιμαςίασ αποτφπωςθσ Western με χρθςιμοποίθςθ τουλάχιςτον δφο διαφορετικϊν πρωτεϊνϊν του ΗIV επιβεβαιϊνει τθ διάγνωςθ (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ) Kλινικζσ εκδθλϊςεισ τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV Οξεία λοίμωξθ από τον HIV και Οξφ φνδρομο Ρετροΐωςθσ Μετά από 2-8 εβδομάδεσ από τθ μόλυνςθ 4-7% των ατόμων που μολφνονται με τον ΗIV παρουςιάηουν ζνα ςφνδρομο που μοιάηει με τθ λοιμϊδθ μονοπυρινωςθ (το οξφ ρετροϊικό ςφνδρομο) (βλ. ςχιμα 1.4). Σα οξζα ςυμπτϊματα, τα οποία είναι δυνατόν να ςυνίςτανται ςε πυρετό, φαρυγγίτιδα, διόγκωςθ των λεμφαδζνων, εξάνκθμα, αρκραλγίεσ και κεφαλαλγία, ςυνικωσ διαρκοφν από μερικζσ θμζρεσ μζχρι 3 εβδομάδεσ (πίνακασ 1.2). υχνά παρατθρείται βραχφβιο κθλιδοβλατιδϊδεσ εξάνκθμα ςτον κορμό ι ςτο πρόςωπο. Η ςυχνότερθ κλινικι νευρολογικι εκδιλωςθ, θ οποία παρατθρείται ςτο 1-2% των περιπτϊςεων και υποχωρεί αυτόματα, είναι θ οξεία άςθπτθ μθνιγγίτιδα (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Πίνακασ 1.2. Οξφ ςφνδρομο ρετροΐωςθσ από ΘIV: υχνά ςθμεία και ςυμπτϊματα. θμείο/ςφμπτωμα υχνότθτα (%) Πυρετόσ 98 Λεμφαδενικι διόγκωςθ 75 Φαρυγγίτιδα 7 Μυαλγίεσ ι αρκραλγίεσ 6 Εξάνκθμα 5 Κεφαλαλγία 35 15

29 Λοίμωξθ από τον HIV Η βαρφτθτα και θ διάρκεια του οξζοσ ρετροϊικοφ ςυνδρόμου ποικίλλουν πολφ. Κατά το οξφ ςφνδρομο, ςυνικωσ, δεν ανιχνεφεται το αντι-ηiv αντίςωμα, αλλά θ μόλυνςθ μπορεί να αποδειχκεί με ανίχνευςθ του RΝΑ του ΗIV ςτο πλάςμα ι με ανίχνευςθ του αντιγόνου p24 ςτον ορό. Μζςα ςε 4-12 εβδομάδεσ από τθν αρχικι μόλυνςθ εμφανίηονται ειδικά αντιςϊματα κατά των 3 κφριων γονιδιακϊν προϊόντων του ΗIV: του gag (p55, p24, p15), του pol (p34, p68) και του env (gp16, gp12, gp41) Αςυμπτωματικι φάςθ Η μόλυνςθ από τον ΗIV προκαλεί ςυνικωσ αργι, ςυχνά άςτατθ εξζλιξθ προσ βαριά ανοςοανεπάρκεια, που χαρακτθρίηεται από προοδευτικι ελάττωςθ των κυττάρων CD4. Σο 5% περίπου των ενθλίκων που μολφνονται με τον ΗIV, αναπτφςςουν ΑΙDS μζςα ςε 1 χρόνια (ςχιμα 1.5), ζνα επιπλζον 3% παρουςιάηει ελαφρότερα ςυμπτϊματα ανοςοανεπάρκειασ και μόνο 2% είναι τελείωσ αςυμπτωματικοί 1 χρόνια μετά τθ μόλυνςθ. Η εξζλιξθ τθσ νόςου διαφζρει πολφ μεταξφ των αςκενϊν. τουσ εφιβουσ θ πορεία προσ το ΑΙDS είναι βραδφτερθ από τουσ ενθλίκουσ. Γενικά, θ ταχφτθτα εξζλιξθσ τθσ ανοςοανεπάρκειασ δεν επθρεάηεται από τθν οδό μετάδοςθσ του ΗIV. Σθν ταχφτθτα εξζλιξθσ τθσ νόςου προδικάηει θ τιμι του ιικοφ φορτίου (Viral Load, VL) 8-12 μινεσ μετά τθν αρχικι μόλυνςθ (ςχιμα 1.5). Σα περιςςότερα από τα μολυςμζνα με τον ΗIV άτομα, τα πιο πολλά από τα οποία αγνοοφν τθ μόλυνςι τουσ, είναι αςυμπτωματικά με αρικμό κυττάρων CD4 μεγαλφτερο από 2/μΙ. Βαριζσ, επικίνδυνεσ για τθ ηωι ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ ςπάνια παρατθροφνται πριν τα κφτταρα CD4 ελαττωκοφν κάτω από τα επίπεδα των 2/mm 3. Αλλά, παρά τθν αφκονία αντιςωμάτων που ςυχνά εκδθλϊνεται με αφξθςθ τθσ γ-ςφαιρίνθσ, οι αςκενείσ παρουςιάηουν ελάττωςθ τθσ αντίδραςθσ παραγωγισ αντιςωμάτων εναντίον πρωτεϊνικϊν και πολυςακχαριδικϊν αντιγόνων, θ οποία εκδθλϊνεται, κλινικά, με τον τριπλαςιαςμό ζωσ τετραπλαςιαςμό τθσ ςυχνότθτασ των μικροβιακϊν πνευμονιϊν από τα ςυχνά πακογόνα για τουσ πνεφμονεσ μικρόβια, π.χ. το ςτρεπτόκοκκο τθσ πνευμονίασ και τον αιμόφιλο τθσ γρίπθσ. 16

30 Λοίμωξθ από τον HIV χιμα 1.5. Πικανότθτεσ νόςου με ςυμπτϊματα λόγω ΑIDS ι κανάτου μζςα ςε 3 χρόνια. Οι τιμζσ τθσ κόκκινθσ ηϊνθσ αντιςτοιχοφν ςε άνω των 25% πικανότθτεσ εξζλιξθσ τθσ νόςου μζςα ςε 3 χρόνια και αποτελοφν ιςχυρι ζνδειξθ εφαρμογισ αντιρετροϊικισ κεραπείασ. Οι τιμζσ τθσ κίτρινθσ ηϊνθσ αντιςτοιχοφν ςε 6-24% πικανότθτεσ εξζλιξθσ τθσ νόςου ςε 3 χρόνια και υποδεικνφουν τθν ανάγκθ ςυηιτθςθσ μεταξφ γιατροφ και αςκενοφσ για εφαρμογι αντιρετροϊικισ κεραπείασ. Οι τιμζσ τθσ μπλε ηϊνθσ είναι ενδεικτικζσ λίγων (<5%) πικανοτιτων εξζλιξθσ ςτθν 3ετία (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Σο 35-6% των αςυμπτωματικϊν ατόμων που ζχουν μολυνκεί από τον ΗIV, παρουςιάηουν κλινικά γενικευμζνθ λεμφαδενοπάκεια, θ οποία μπορεί να επιμείνει για χρόνια και δεν ςχετίηεται ςθμαντικά με τθν ταχφτθτα εξζλιξθσ τθσ ανοςοανεπάρκειασ ι με τθ μεταγενζςτερθ ανάπτυξθ λεμφϊματοσ. τθ διάρκεια των πρϊτων ετϊν τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV, παρατθρείται ςυχνά κρομβοπενία, θ οποία πικανόν οφείλεται ςε αυτοάνοςθ καταςτροφι των αιμοπεταλίων. υχνζσ είναι, επίςθσ, οι δερματοβλεννογόνιεσ αλλοιϊςεισ, οι οποίεσ είναι δυνατόν να αποτελοφν τισ πρϊτεσ εκδθλϊςεισ δυςλειτουργίασ του ςυςτιματοσ τθσ ανοςίασ, ιδιαίτερα οι υποτροπιάηουςεσ λοιμϊξεισ των γεννθτικϊν οργάνων από ιοφσ του απλοφ ζρπθτα (ΗSV), θ πολυδερμοτομιακι λοίμωξθ από τον ιό τθσ ανεμευλογιάσζρπθτα ηωςτιρα και θ τριχωτι λευκοπλακία του ςτόματοσ. Οι δερματοβλεννογόνιεσ εκδθλϊςεισ είναι ςυχνότερεσ και βαρφτερεσ κακϊσ επιδεινϊνεται θ λειτουργία τθσ ανοςίασ. Επίςθσ, λοιμϊξεισ από μυκοβακτθρίδιο τθσ φυματίωςθσ παρατθροφνται ςυχνά ακόμθ και με CD4 περιςςότερα από 2/mm 3 (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). 17

31 Λοίμωξθ από τον HIV Φάςθ με ςυμπτϊματα: ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ Όταν θ ανοςοανεπάρκεια προχωριςει περιςςότερο και τα CD4 γίνουν λιγότερα από 2/mm 3, το άτομο διατρζχει μεγάλο κίνδυνο ανάπτυξθσ πολλϊν ευκαιριακϊν λοιμϊξεων (πίνακασ 1.3). τθ φάςθ αυτι μποροφν να παρατθρθκοφν διάςπαρτεσ και/ι εντοπιςμζνεσ κρυπτοκοκκϊςεισ, ιςτοπλαςμϊςεισ ι κοκκιδιοειδομυκϊςεισ. Οι πρωτοηωικζσ λοιμϊξεισ από τοξόπλαςμα (εγκεφαλίτιδα), κρυπτοςπορίδιο ι ιςόςπορα (εντερίτιδα) είναι δυνατόν να προκαλζςουν το κάνατο του αςκενοφσ (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ) Βαριά ανοςοανεπάρκεια Οι κάτω των 5/mm 3 αρικμοί κυττάρων CD4 είναι ενδεικτικοί βαριάσ ανοςοκαταςτολισ και, χωρίσ δραςτικι αντιρετροϊικι κεραπεία, ςυνοδεφονται από μεγάλθ κνθςιμότθτα μζςα ςτουσ επόμενουσ μινεσ. υγκεκριμζνα, παρατθροφνται ςυχνά αμφιβλθςτροειδίτιδα από μεγαλοκυτταροϊό (CMV) και διάςπαρτθ λοίμωξθ από ςφμπλεγμα ενδοκυττάριου ορνίκειου μυκοβακτθριδίου (Μycobacteriun avium-complex, ΜΑC), που ανταποκρίνονται επαρκϊσ ςτθ ςυγκεκριμζνθ κεραπεία μόνον όταν αυτι ςυνοδεφεται από αποτελεςματικό ζλεγχο του πολλαπλαςιαςμοφ του ιοφ (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ) Ειδικζσ του φφλου εκδθλϊςεισ Οριςμζνεσ εκδθλϊςεισ ζχουν ςχζςθ και με τθν αντιμετϊπιςθ τθσ λοίμωξθσ των γυναικϊν από τον ΗΙV. Κάκε τζτοια εκδιλωςθ ςε άτομο χωρίσ προγενζςτερεσ εκδθλϊςεισ ανοςοανεπάρκειασ μπορεί να λειτουργιςει ωσ ζνδειξθ εξζταςθσ για ΗIV. 1. Η πρωιμότερθ κλινικι εκδιλωςθ τθσ λοίμωξθσ από τον ΗΙV ςτισ γυναίκεσ μπορεί να είναι θ ςυχνι υποτροπι κολπικισ καντιντίαςθσ. Επειδι αυτι είναι δυνατόν να αναπτυχκεί ςε περίοδο μζτριασ ανοςοανεπάρκειασ (με κφτταρα CD4 άνω των 2/mm 3 ), μπορεί να χρθςιμοποιθκεί ωσ αφορμι για εξζταςθ ανίχνευςθσ του ΗIV και, ζτςι, εγκαιρότερθσ διάγνωςθσ τθσ λοίμωξθσ ςε αςυμπτωματικζσ, κατά τα άλλα, γυναίκεσ. 2. Σα υποτροπιάηοντα μεγάλα επϊδυνα γεννθτικά, περιπρωκτικά ι περινεϊκά ζλκθ που προκαλοφνται από τον ιό 2 του απλοφ ζρπθτα (ΗSV-2), είναι ςθμαντικά ςυχνότερα ςτισ γυναίκεσ. 18

32 Λοίμωξθ από τον HIV 3. Ζνα ςπάνιο επακόλουκο τθσ λοίμωξθσ των γυναικϊν από τον ΗIV είναι θ ανάπτυξθ δυςπλαςίασ/νεοπλαςίασ ςτον τράχθλο τθσ μιτρασ, θ οποία φαίνεται ότι οφείλεται ςε ελάττωςθ τθσ άμυνασ του οργανιςμοφ εναντίον του ιοφ του κθλϊματοσ του ανκρϊπου (ΗΡV). τισ μολυςμζνεσ από τον ΗIV γυναίκεσ παρατθροφνται ςυχνότερα υψθλοφ βακμοφ επιδερμοειδείσ ενδοεπικθλιακζσ αλλοιϊςεισ ςτο παραςκεφαςμα κατά Παπανικολάου (ΡΑΡ). Για το λόγο αυτό ςε κάκε γυναίκα με υψθλοφ βακμοφ επιδερμοειδείσ ενδοεπικθλιακζσ αλλοιϊςεισ πρζπει να ςυνιςτάται θ εξζταςθ για τθν ανίχνευςθ του ΗIV. Πίνακασ 1.3. χζςθ αρικμοφ λεμφοκυττάρων CD4 και οριςμζνων λοιμϊξεων και νεοπλαςμάτων ςυνοδϊν τθσ μόλυνςθσ από τον ΘIV ςτθ Β. Αμερικι (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Κφτταρα CD4/mm 3* Ευκαιριακι Λοίμωξθ ι νεόπλαςμα υχνότθτα >5 Πολυδερμοτομιακόσ ζρπθσ ηωςτιρασ Φυματίωςθ, πνευμονικι & εξωπνευμονικι 2-2 Σριχωτι λευκοπλακία του ςτόματοσ 4-7 Καντιντιςιακι φαρυγγίτιδα 4-7 άρκωμα Kaposi, δερματοβλεννογόνο 15-3 (Α) Μικροβιακι πνευμονία 15-2 Νεοπλαςία του τραχιλου τθσ μιτρασ 1-2 (Γ) 1-2 Πνευμονία από πνευμονοκφςτθ carinii 2-6 Διάςπαρτθ ιςτοπλάςμωςθ -2 άρκωμα Kaposi, ςπαχνικό 3-8 (Α) Προΐοφςα πολυεςτιακι λευκοεγκεφαλοπάκεια 2-3 Λεφκωμα μθ Hodgkin 2-5 <1 Καντιντιςιακι οιςοφαγίτιδα 15-2 Αμφιβλθςτροειδίτιδα από μεγαλοκυτταροϊό 2-35 Λοίμωξθ από ορνίκειο μυκοβακτθρίδιο 2-35 Εγκεφαλίτιδα από τοξόπλαςμα 5-25 Εντερίτιδα από κρυπτοςπορίδιο 2-1 Κρυπτοκοκκικι εγκεφαλίτιδα 3-5 Απλόσ ζρπθσ, χρόνιοσ ελκωτικόσ 4-8 Οιςοφαγίτιδα ι κολίτιδα από μεγαλοκυτταροίό 4-8 Λζμφωμα του ΚΝ 4-8 *τον πίνακα επιςθμαίνονται οι αρικμοί των CD4 με τουσ οποίουσ αρχίηουν να εμφανίηονται οι ςυγκεκριμζνεσ λοιμϊξεισ ι νεοπλαςίεσ. (Γ = αποκλειςτικά οε γυναίκεσ, Α = ςχεδόν αποκλειςτικά ςε άνδρεσ). 19

33 VL & CD4 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2 ο Ιικό φορτίο (Viral Load, VL) & CD4 T-λεμφοκφτταρα Σα ςπουδαιότερα διακζςιμα ςτοιχεία προςδιοριςμοφ τθσ ανοςοανεπάρκειασ και κακοδιγθςθσ τθσ κεραπείασ είναι ο αρικμόσ των T-λεμφοκυττάρων CD4 (κφτταρα/mm 3 ) και του ιικοφ φορτίου VL (Viral Load, VL, αντίγραφα/ml), γι αυτό κατά διαςτιματα 2-3 μθνϊν, πρζπει να γίνεται μία από αυτζσ τισ δφο εξετάςεισ. Αυτά τα ςτοιχεία είναι μόνο αδρόσ δείκτθσ του βακμοφ τθσ ανοςοανεπάρκειασ (κφτταρα CD4) και τθσ ταχφτθτασ αναδιπλαςιαςμοφ του ιοφ (VL), αντίςτοιχα, και οι μζτριεσ διακυμάνςεισ τουσ δεν είναι οπωςδιποτε ενδεικτικζσ μεταβολισ τθσ κλινικισ πορείασ τθσ νόςου. Οι γραφικζσ παραςτάςεισ τθσ αλλθλεπίδραςθσ μεταξφ ΡVL και CD4 μποροφν να βοθκιςουν ωσ δείκτεσ πρόβλεψθσ τθσ πορείασ τθσ νόςου χωρίσ κεραπεία και ωσ κατευκυντιριεσ γραμμζσ για τθν εφαρμογι κεραπείασ κατά του ρετροϊοφ (βλ. ςχιμα 1.5.) (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ) Σο ιικό φορτίο (Viral Load, VL) Ο ΡVL αντικατοπτρίηει το μζγεκοσ αναδιπλαςιαςμοφ του ιοφ και ζχει άμεςθ ςχζςθ με τθν ταχφτθτα προόδου τθσ νόςου που προκαλεί ο ΗIV. Ουςιαςτικά εκφράηει το ποςό (τα αντίγραφα RNA του HIV, αντίγραφα/ml) που υπάρχει ςτο αίμα (πλάςμα ι ορό) του αςκενοφσ. Όςο περιςςότερα αντίγραφα HIV υπάρχουν, τόςο πιο γριγορα κα καταςτρζφονται τα CD4 κφτταρα του αςκενοφσ και τόςο μεγαλφτεροσ κα είναι ο κίνδυνοσ εμφάνιςθσ ςυμπτωμάτων ι κάποιασ λοίμωξθσ ( Για τθ μζτρθςθ του ιικοφ φορτίου τα μικροβιολογικά εργαςτιρια χρθςιμοποιοφν τθ νεϊτερθ γενιά αντιδραςτθρίων, που ζχουν ςαν κατϊφλι μετριςεωσ τα 2 αντίγραφα ιικοφ 2

34 VL & CD4 RNA/ml. Σα αποτελζςματα αναγράφονται ςυνικωσ ςε λογαρικμικι κλίμακα (π.χ. 1 5 ςθμαίνει 1.). Πτϊςθ 1 log ςθμαίνει ιικό φορτίο από 4. ςε ιικό φορτίο 4. αντίγραφα/ml. Παράγοντεσ που επθρεάηουν το ιικό φορτίο είναι οι εμβολιαςμοί και οι ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ (παροδικι άνοδοσ). Παρόμοιεσ μεταβολζσ εμφανίηονται και ςτον ζμμθνο κφκλο, όπωσ ςυμβαίνει και με τα CD4 κφτταρα. Σεχνικοί παράγοντεσ που επθρεάηουν τισ τιμζσ είναι οι ςυνκικεσ ςυντθριςεωσ του αίματοσ μζχρι τθν ςτιγμι τθσ μετριςεωσ (χρόνοσ αναμονισ, κερμοκραςία) κακϊσ και το ανκρϊπινο λάκοσ. Ωσ εκ τοφτου, είναι λογικό ότι δεν κα πρζπει να λαμβάνονται αποφάςεισ για αλλαγζσ ςτθ κεραπευτικι αγωγι ςτθριηόμενεσ ςε μία μεμονωμζνθ τιμι ιικοφ φορτίου ( Ανθςυχθτικό είναι όταν τα αποτελζςματα ιικοφ φορτίου δείχνουν ανοδικι τάςθ μζςα ςε διάςτθμα λίγων μθνϊν ι όταν θ αφξθςθ είναι μεγαλφτερθ από το τριπλάςιο από τθν τελευταία εξζταςθ. Όταν ςυγκρίνονται οροκετικζσ γυναίκεσ με άντρεσ που ζχουν τα ίδια CD4, οι γυναίκεσ τείνουν να ζχουν ελαφρϊσ χαμθλότερο ιικό φορτίο κατά μζςο όρο, χωρίσ αυτό να επθρεάηει τθν ανταπόκριςθ ςτθν αγωγι. τα οροκετικά βρζφθ το ιικό φορτίο του HIV μπορεί να ανζβει ςε πολφ υψθλά επίπεδα (>1 εκατομμφριο αντίγραφα/ml) μζςα ςε λίγεσ εβδομάδεσ και ςταδιακά να πζςει κατά τθ διάρκεια των πρϊτων ετϊν τθσ ηωισ τουσ, χωρίσ να είναι γνωςτόσ ο ακριβισ λόγοσ γι' αυτό. Πολλζσ μελζτεσ ζδειξαν τθ ςυςχζτιςθ ανάμεςα ςτο ιικό φορτίο και τθν πικανότθτα αναπτφξεωσ AIDS ςτο μζλλον, ςυςχετιηόμενεσ και με τον αρικμό των CD4 κυττάρων, όπωσ φαίνεται ςτον παρακάτω πίνακα 3.1. Για παράδειγμα, το 64.4% των ανκρϊπων άτομα που ζχουν κφτταρα CD4 25 και ιικό φορτίο 6. κα εμφανίςουν AIDS μζςα ςε τρία χρόνια αν δεν ξεκινιςουν αγωγι. Οι ερευνθτζσ ζχουν επίςθσ μελετιςει τον κίνδυνο που διατρζχουν να αναπτφξουν AIDS ι να πεκάνουν τα άτομα που παίρνουν αγωγι. Διαπιςτϊκθκε ότι οι αςκενείσ που δεν ανταποκρίνονταν καλά με τθν αντιρετροϊικι αγωγι ιταν αυτοί που είχαν τα παρακάτω χαρακτθριςτικά όταν ξεκίνθςαν αγωγι: CD4 κάτω από 2. 21

35 VL & CD4 Ιικό φορτίο πάνω από 1. αντίγραφα. Ηλικία πάνω από 5 ετϊν. Ζκαναν χριςθ ενδοφλζβιων ναρκωτικϊν ουςιϊν. Είχαν ιδθ εμφανίςει κάποια ευκαιριακι λοίμωξθ λόγω AIDS Πίνακασ 3.1. υςχζτιςθ του ιικοφ φορτίου με τθν πικανότθτα αναπτφξεωσ AIDS, χωρίσ κεραπεία, ανάλογα με τον αρικμό των CD4 κυττάρων ( Ιικό φορτίο (αντίγραφα /ml) Αρικμόσ CD4 Σ-λεμφοκυττάρων /μl < >75 <1.5 * * * * * * > * δεν υπάρχουν ςτοιχεία. Θ μζτρθςθ ζγινε με τθν μζκοδο Amplicor /Roche. Ζναρξθ τθσ αντιρετροϊκισ αγωγισ Για τθν ζναρξθ τθσ αντιρετροϊκισ αγωγισ αξιολογοφνται τα επίπεδα του ιικοφ φορτίου ςε ςυνδυαςμό με άλλουσ δείκτεσ. ιμερα, δίνεται περιςςότερθ ζμφαςθ ςτθν τιμι CD4 παρά ςτο ιικό φορτίο. Οι κατευκυντιριεσ οδθγίεσ ςυςτινουν τθν ζναρξθ κεραπείασ πριν τα CD4 πζςουν κάτω από 2, διότι διαφορετικά υπάρχει μεγαλφτεροσ κίνδυνο AIDS ι κανάτου ςτο άμεςο μζλλον. Όταν υπάρχουν υψθλά CD4, για τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ κα ςυνυπολογιςτοφν και άλλοι παράγοντεσ, όπωσ το επίπεδο ιικοφ φορτίου, θ ταχφτθτα πτϊςθσ των CD4, θ ςυμμόρφωςθ προσ τθν αγωγι, θ παρουςία ςυμπτωμάτων και οι επικυμίεσ του αςκενι ( 22

36 VL & CD4 Μθ ανιχνεφςιμο ιικό φορτίο Μθ ανιχνεφςιμο ιικό φορτίο (ι αλλιϊσ αρνθτικό ιικό φορτίο) ςθμαίνει ότι κυκλοφορεί τόςο λίγοσ ιόσ HIV ςτο αίμα που τα τεςτ δεν μποροφν να τον ανιχνεφςουν. Όλα τα τεςτ ιικοφ φορτίου ζχουν ζνα κατϊτατο όριο κάτω από το οποίο δεν μποροφν να εντοπίςουν με εγκυρότθτα τον HIV. Αυτό το ςθμείο λζγεται όριο ανίχνευςθσ και ποικίλει από τθ μία διαγνωςτικι μζκοδο ςτθν άλλθ. Σο γεγονόσ ότι τα τεςτ δεν μποροφν να μετριςουν τον HIV ςτο αίμα δεν ςθμαίνει ότι ο ιόσ ζχει εξαφανιςτεί εντελϊσ, αλλά ότι υπάρχει ςε πολφ μικρζσ ποςότθτεσ. Παλιότερα το όριο ανίχνευςθσ ιταν 4 ι 5 αντίγραφα RNA του HIV. ιμερα πια χρθςιμοποιοφνται υπερευαίςκθτα τεςτ που μετράνε μζχρι 5 αντίγραφα. Μερικά τεςτ μετράνε ακόμα πιο χαμθλά, αλλά αυτά κυρίωσ χρθςιμοποιοφνται ςτθν ζρευνα. Με άλλα λόγια, όταν το αποτζλεςμα είναι μθ ανιχνεφςιμο ιικό φορτίο, ςθμαίνει ότι ο αςκενισ ζχει λιγότερα από 5 αντίγραφα RNA του HIV. Η επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου VL είναι επικυμθτι για δφο λόγουσ: Ελαχιςτοποιείται ο κίνδυνοσ ανάπτυξθσ AIDS Ελαχιςτοποιείται ο κίνδυνοσ να αναπτφξει ο ιόσ ανκεκτικότθτα ςτα φάρμακα Μθ ανιχνεφςιμο ιικό φορτίο & κεραπεία Μερικά άτομα χρειάηονται τρεισ με ζξι μινεσ για να επιτφχουν VL<5, ενϊ άλλοι τζςςερισ με δϊδεκα εβδομάδεσ. Άλλοι, πάλι, μπορεί ποτζ να μθν πετφχουν αυτό τον ςτόχο, αλλά αυτό από μόνο του δεν είναι ανθςυχθτικό. Όςοι παίρνουν αντιρετροϊικά φάρμακα για πρϊτθ φορά είναι πιο πικανό να μειϊςουν το ιικό τουσ φορτίο ςε αυτά τα επίπεδα, ςε ςχζςθ με αυτοφσ που ζχουν πάρει αγωγι ςτο παρελκόν. Ο ςυνδυαςμόσ των φαρμάκων μπορεί να αλλάξει αν το ιικό ςου φορτίο του αςκενοφσ δεν μπορεί να γίνει μθ ανιχνεφςιμο μετά από τρεισ μινεσ κεραπείασ. Ωςτόςο, οι γιατροί διαφωνοφν μερικζσ φορζσ ςχετικά με το πόςο γριγορα πρζπει να αλλάηει θ αγωγι. Όταν ξεκινιςει θ αγωγι, όςο πιο γριγορα πζςει το ιικό φορτίο κάτω από 5 αντίγραφα, τόςο περιςςότερο καιρό κα παραμζνει μθ ανιχνεφςιμο ( 23

37 VL & CD4 Αν παρατθρθκεί απότομθ αφξθςθ του ιικοφ φορτίου ςε μια μεμονωμζνθ εξζταςθ και ςτθν επόμενθ εξζταςθ είναι και πάλι μθ ανιχνεφςιμο, αυτό δεν ςθμαίνει απαραίτθτα ότι θ κεραπεία αποτυχαίνει. Μόνο εαν το ιικό φορτίο εξακολουκεί να αυξάνεται ςε κάκε εξζταςθ ι αν παραμζνει από 5 ζωσ 5 αντίγραφα, αυτό δείχνει ότι θ αγωγι μπορεί να αποτφχει. Όςο περιςςότερο καιρό το ιικό φορτίο παραμζνει ανιχνεφςιμο ενϊ λαμβάνεται ςυγκεκριμζνοσ ςυνδυαςμόσ φαρμάκων, τόςο πιο πικανότερο είναι να αναπτφξει ο αςκενισ ανκεκτικότθτα ςε αυτά τα φάρμακα, και ςε αυτι τθν περίπτωςθ τα φάρμακα αυτά αχρθςτεφονται (τα φάρμακα δεν μποροφν πλζον να καταςτείλουν αποτελεςματικά τον ιό). Αν αχρθςτευκεί ζνα φάρμακο, είναι πικανό να αχρθςτευκοφν και άλλα φάρμακα που ανικουν ςτθν ίδια κατθγορία (διαςταυροφμενθ ανκεκτικότθτα). Όςο πιο χαμθλό είναι το ιικό φορτίο τόςο πιο μικρόσ ο κίνδυνοσ ανάπτυξθσ ανκεκτικότθτασ ( Ιικό φορτίο & ςυχνότθτα εξζταςθσ Όπωσ αναφζρκθκε ςτον πίνακα 3.1, υπάρχει μεγάλθ ςυςχζτιςθ του κινδφνου ανάπτυξθσ AIDS ανάλογα με τθν τιμι του ιικοφ φορτίου, ακόμα και με τιμι CD4 >5. Πριν τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ ςυνιςτάται θ εξζταςθ του ιικοφ φορτίου ωσ αρχικό ςθμείο αναφοράσ. Μετά τθν ζναρξθ τθσ αγωγισ, αυτι μπορεί να αξιολογθκεί με μζτρθςθ του ιικοφ φορτίου περίπου ζνα μινα και φςτερα πάλι μετά από τρεισ μινεσ κεραπείασ. Από εκεί και πζρα εξετάςεισ του ιικοφ φορτίου και του CD4 κα επαναλαμβάνονται κάκε 6 μινεσ περίπου. Η πτϊςθ του ιικοφ φορτίου μετά από τζςςερισ μινεσ δείχνει αρκετά ζγκυρα πόςο κα ωφελθκεί ο αςκενισ από αυτόν τον ςυνδυαςμό τα επόμενα χρόνια. Αν αυξθκεί το ιικό φορτίο κατά τθν λιψθ τθσ αγωγισ, πρζπει να γίνει επαναλθπτικι εξζταςθ μζςα ςε δφο με τζςςερισ εβδομάδεσ, με ταυτόχρονθ μζτρθςθ και του CD4 ( Σα CD4 T-λεμφοκφτταρα Σα CD4 κφτταρα ι Σ4 ι Σ-βοθκθτικά κφτταρα είναι μια ομάδα λευκϊν αιμοςφαιρίων που, ςαν ςτρατιϊτεσ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ, οργανϊνουν τθν άμυνα ενάντια ςε επικζςεισ από μικροοργανιςμοφσ, όπωσ τα βακτθρίδια, οι μφκθτεσ και οι ιοί. Ο HIV μολφνει τα CD4 κφτταρα, τα χρθςιμοποιεί για να πολλαπλαςιαςτεί και τα καταςτρζφει. Η πιο 24

38 VL & CD4 ςθμαντικι πλθροφορία που μπορεί να δϊςει ο αρικμόσ των CD4 κυττάρων είναι θ γενικι τάςθ τθσ υγείασ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ. Ο αρικμόσ των CD4 κυττάρων είναι πολφ ςθμαντικόσ προγνωςτικόσ δείκτθσ. Σα κφτταρα αυτά πλιττονται απευκείασ από τον ιό και θ ζλλειψι τουσ δθμιουργεί ςοβαρά προβλιματα ςτον οργανιςμό. ε υγιι άτομα υπάρχουν 4-12 CD4 Σ-λεμφοκφτταρα/mm 3 αίματοσ ςτουσ άνδρεσ και 5-15 κφτταρα/mm 3 ςτισ γυναίκεσ. Ακόμα κι όταν ζνα άτομο με HIV αιςκάνεται καλά και δεν ζχει ςυμπτϊματα, εκατομμφρια CD4 κφτταρα καταςτρζφονται κάκε μζρα από τον HIV και εκατομμφρια άλλα παράγονται για να τα αντικαταςτιςουν. Ο HIV δεν είναι ο μόνοσ παράγοντασ που επθρεάηει τουσ αρικμοφσ των CD4. Οι γυναίκεσ ζχουν ςτακερά περιςςότερα CD4 κφτταρα από τουσ άνδρεσ και ο αρικμόσ τουσ αλλάηει με τον ζμμθνο κφκλο. Ακόμθ ελαττϊνεται με τθν χριςθ αντιςυλλθπτικϊν, κεραπεία με κορτιηόνθ ενϊ μετριζται αυξθμζνοσ ςε καπνιςτζσ. Τπάρχει μια φυςιολογικι διακφμανςθ ςτουσ αρικμοφσ των CD4 που ποικίλει με τθν εποχι αλλά και με τθν ϊρα τθσ θμζρασ. Πάντωσ, ο αρικμόσ τουσ δεν επθρεάηεται από παράγοντεσ όπωσ θ θλικία, θ φυλι, το ςτρεσ ι θ εγκυμοςφνθ. Από τθ ςτιγμι μόλυνςθσ με τον HIV, με τθν πάροδο του χρόνου τα CD4 ςιγά-ςιγά μειϊνονται. Αρχικά ςτθ λοίμωξθ με HIV ο αρικμόσ των CD4 κυττάρων πζφτει απότομα, αλλά ςτακεροποιείται αργότερα ςτα 5-6/μl. Σόςο το μζγεκοσ τθσ αρχικισ πτϊςθσ, όςο και το επίπεδο ςτακεροποίθςθσ είναι προγνωςτικοί παράγοντεσ για τον κίνδυνο εκδιλωςθσ τθσ νόςου( Ζνασ αρικμόσ CD4 ανάμεςα ςε 2 και 5 δείχνει ότι ζχει επζλκει κάποια βλάβθ ςτο ανοςοποιθτικό ςφςτθμα. Αν τα CD4 πζςουν κάτω από 35 ι αν αρχίςουν να πζφτουν ραγδαία κα πρζπει να ξεκινιςει θ αντιρετροϊικι αγωγι. Αν τα CD4 πζςουν κάτω από 2-25, ςυνιςτάται να ξεκινιςει αγωγι με αντιρετροϊικά φάρμακα άμεςα. Επιπλζον, τα CD4 κφτταρα βοθκοφν ςτθν πρόγνωςθ για τθν εμφάνιςθ πακιςεων που ςχετίηονται με το AIDS. Αυτό ςυμβαίνει γιατί θ πρόοδοσ τθσ νόςου επιφζρει ποςοτικζσ αλλά και ποιοτικζσ μεταβολζσ ςτα CD4 λεμφοκφτταρα και αλλοιϊνει το προφίλ του ρεπερτορίου τουσ. Με άλλα λόγια, ελαττϊνει τόςο τουσ αρικμοφσ των «κυττάρων μνιμθσ» κατά 25

39 VL & CD4 ςυγκεκριμζνων ειςβολζων όςο και τουσ αρικμοφσ των «παρκζνων» κυττάρων, που κα μποροφςαν να εξελιχκοφν ςε κφτταρα μνιμθσ. Η κεραπεία με αναςτολείσ τθσ πρωτεάςθσ μπορεί να αναςυςτιςει εν μζρει το ρεπερτόριο και να αυξιςει τα παρκζνα κφτταρα, μόνον όμωσ αν αυτά προχπιρχαν τθσ κεραπείασ ( Μεταβολζσ ςτθν τιμι των CD4 κυττάρων Σα CD4 μπορεί να μεταβλθκοφν ςε περίπτωςθ λοίμωξθσ, άγχουσ, άςκθςθσ, ζμμθνου κφκλου, χριςθσ αντιςυλλθπτικϊν, αλλά και ανάλογα με τθν ϊρα τθσ θμζρασ, ακόμθ και τθν εποχι του χρόνου. Γι' αυτό είναι πιο ςθμαντικό να παρακολουκείται θ τάςθ του αρικμοφ των CD4 ςε διάςτθμα χρόνου (αν ανεβαίνουν ι κατεβαίνουν), παρά τα μεμονωμζνα αποτελζςματα των εξετάςεων. Μεγάλεσ διακυμάνςεισ ςτα CD4 μπορεί να οφείλονται ςε μια ςυνολικι μεταβολι τθσ τιμισ των λευκϊν αιμοςφαιρίων, πικανότατα ωσ αντίδραςθ ςε μια λοίμωξθ. Μερικζσ φορζσ αντί να αξιολογείται ο αρικμόσ των CD4 κυττάρων ανά mm 3, αξιολογείται το ποςοςτό των CD4 κυττάρων από το ςφνολο των λευκϊν αιμοςφαιρίων. ε οροαρνθτικά άτομα (που δεν ζχουν HIV) θ φυςιολογικι τιμι είναι περίπου 4%. Ποςοςτό CD4 κάτω από περίπου 2% ι περίπου 2 ςθμαίνει κίνδυνο να αρρωςτιςει ο αςκενισ λόγω του HIV ( 26

40 Θεραπεία από τον HIV ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3 ο Αντιμετϊπιςθ & Θεραπεία τθσ λοίμωξθσ από τον HIV Επειδι ςτο μεγαλφτερο μζροσ τθσ πορείασ τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV οι αςκενείσ είναι αςυμπτωματικοί και επειδι ακόμθ και οι αςκενείσ με ςοβαρι ανοςοανεπάρκεια είναι παραγωγικοί μεταξφ των κρίςεων, θ ζμφαςθ ςτθν εξωνοςοκομειακι αντιμετϊπιςθ τθσ νόςου ζχει μεγάλθ ςθμαςία Αρχικι εξωνοςοκομειακι εκτίμθςθ Όταν ζνα άτομο βρεκεί οροκετικό για ΗIV, ο γιατρόσ πρζπει να ςυηθτιςει μαηί του τισ εκδθλϊςεισ τθσ λοίμωξθσ και τθ χρθςιμοποίθςθ των ανοςολογικϊν και ιολογικϊν εξετάςεων (π.χ. τθσ μζτρθςθσ των κυττάρων CD4, του ιικοφ φορτίου) ωσ μζςων κατεφκυνςθσ τθσ κεραπείασ και, ίςωσ το ςπουδαιότερο, πρζπει να του τονίςει το γεγονόσ ότι οι περιςςότεροι αςκενείσ επιηοφν για 1-12 χρόνια μετά τθ μόλυνςθ και ότι ςτο μεγαλφτερο μζροσ αυτισ τθσ περιόδου δεν ζχουν ςυμπτϊματα. Με τα διακζςιμα ςιμερα φάρμακα θ εξζλιξθ τθσ νόςου μπορεί να προλθφκεί για μεγάλο διάςτθμα και ςτισ περιςςότερεσ περιπτϊςεισ το ςφςτθμα τθσ ανοςίασ αποκακίςταται βακμιαία. Σα βιματα τθσ αντιμετϊπιςθσ τθσ αρχόμενθσ νόςου ςυνοψίηονται ςτον πίνακα 3.1. Η αρχικι εκτίμθςθ περιλαμβάνει τθν αναηιτθςθ ςχετικϊν με τον ΗΙV ςυμπτωμάτων και πλιρθ κλινικι εξζταςθ. υγκεκριμζνα: ςτο δζρμα πρζπει να αναηθτοφνται ςχετιηόμενα εξανκιματα και το ςάρκωμα Kaposi θ εξζταςθ τθσ ςτοματικισ κοιλότθτασ μπορεί να αποκαλφψει τθν παρουςία καντιντιαςικισ ςτοματίτιδασ, εξελκϊςεων από ΗSV, ουλίτιδασ, 27

41 Θεραπεία από τον HIV τριχωτισ λευκοπλακίασ, αφκωδϊν ελκϊν. Η βυκοςκόπθςθ μπορεί να αποκαλφψει τισ αιμορραγικζσ αλλοιϊςεισ τθσ αμφιβλθςτροειδίτιδασ από μεγαλοκυτταροϊό. Η παρουςία λεμφαδενοπάκειασ, θπατομεγαλίασ, ςπλθνομεγαλίασ ι βλαβϊν ςτα γεννθτικά όργανα πρζπει να ςθμειωκεί με προςοχι. τισ γυναίκεσ εκτελείται γυναικολογικι εξζταςθ και ΡΑΡ τεςτ. Επιβάλλεται, επίςθσ, θ εκτζλεςθ φυματινοαντίδραςθσ και ακτινογραφίασ κϊρακα. Πίνακασ 3.1. Αντιμετϊπιςθ τθσ αρχομζνθσ νόςου από ΘIV (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Παρακολοφκθςθ Επιβεβαίωςθ τθσ κετικισ εξζταςθσ για ΗIV Πλιρεσ ιςτορικό και λεπτομερισ κλινικι εξζταςθανά 6μθνο Εργαςτθριακι εκτίμθςθ Βαςικι γενικι εξζταςθ αίματοσ και μζτρθςθ των κυττάρων CD4 κάκε 2-3 μινεσ Βαςικι φυματινοαντίδραςθ και δερμοαντίδραςθ ανίχνευςθσ ανεργίασ Βαςικζσ οροαντιδράςεισ τοξοπλάςματοσ, ςφφιλθσ, αντιςωμάτων θπατίτιδασ Β και C, μεγαλοκυτταροϊοφ, εξετάςεισ τθσ θπατικισ λειτουργίασ και ακτινογραφία κϊρακα υντιρθςθ περίκαλψθσ Εκτίμθςθ των τρεχουςϊν αναγκϊν και παραπομπι για ςθμαντικά ψυχιατρικά ι κοινωνικά προβλιματα Αντιπνευμονιοκοκκικόσ εμβολιαςμόσ, εμβολιαςμόσ κατά τθσ θπατίτιδασ Β Αντιγριπικόσ εμβολιαςμόσ κάκε χρόνο Σα ςπουδαιότερα διακζςιμα ςτοιχεία προςδιοριςμοφ τθσ ανοςοανεπάρκειασ και κακοδιγθςθσ τθσ κεραπείασ είναι ο αρικμόσ των κυττάρων CD4 και ο ΡVL, γι αυτό κατά διαςτιματα 2-3 μθνϊν, πρζπει να γίνεται μία από αυτζσ τισ δφο εξετάςεισ. Αυτά τα ςτοιχεία είναι μόνο αδρόσ δείκτθσ του βακμοφ τθσ ανοςοανεπάρκειασ (κφτταρα CD4) και τθσ ταχφτθτασ αναδιπλαςιαςμοφ του ιοφ (PVL), αντίςτοιχα, και οι μζτριεσ διακυμάνςεισ τουσ δεν είναι οπωςδιποτε ενδεικτικζσ μεταβολισ τθσ κλινικισ πορείασ τθσ νόςου. το πεδίο αυτό μποροφν να βοθκιςουν γραφικζσ παραςτάςεισ τθσ αλλθλεπίδραςθσ μεταξφ ΡVL και CD4 ωσ δεικτϊν πρόβλεψθσ τθσ πορείασ τθσ νόςου χωρίσ κεραπεία και ωσ κατευκυντιριων γραμμϊν για τθν εφαρμογι κεραπείασ κατά του ρετροϊοφ (βλ. ςχιμα 1.5.) (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). 28

42 Θεραπεία από τον HIV 3.2. Θεραπεία κατά του ρετροϊοφ Σα φάρμακα που χρθςιμοποιοφνται για τον HIV ι αντιρετροϊκά (ARV) φάρμακα, δεν μποροφν να κεραπεφςουν τθ νόςο, αλλά μποροφν να εμποδίςουν τον πολλαπλαςιαςμό του ιοφ. Η φαρμακευτικι αγωγι για τον HIV ζχει 4 κφριουσ ςτόχουσ: Να παρατείνει το προςδόκιμο επιβίωςθσ και να βελτιϊςει τθν ποιότθτα ηωισ Να αποτρζψει τθν εξζλιξθ του HIV Να μειϊςει το ιικό φορτίο ςε μθ ανιχνεφςιμα επίπεδα (κάτω από 5 αντίγραφα/ml) για όςο το δυνατόν μακρφτερο χρονικό διάςτθμα Να περιορίςει τθν ανάπτυξθ αντοχισ ςτθν οποία ο ιόσ δεν ανταποκρίνεται πλζον ςτα ARV φάρμακα Να διατθριςει το ανοςιακό (αμυντικό) ςφςτθμα ςε φυςιολογικά επίπεδα Να διατθριςει τον αρικμό των CD4 κυττάρων ςε φυςιολογικά όρια ι να τον αυξιςει, αν ο αρικμόσ είναι πολφ χαμθλόσ Να ενιςχφςει τθν άμυνα ζναντι των άλλων λοιμϊξεων Να μειϊςει τθν μετάδοςθ του HIV ςε άλλα άτομα. Τπάρχουν 6 κατθγορίεσ φαρμάκων για τθν αντιμετϊπιςθ του HIV, όπωσ ςυνοψίηονται ςτον πίνακα 3.2. Κάκε κατθγορία προςδιορίηεται ανάλογα με τον τρόπο που προςβάλλει τον ιό ( Η κεραπεία για τον HIV περιλαμβάνει ςυνικωσ 3 ι περιςςότερα φάρμακα από αυτζσ τισ κατθγορίεσ. Ο ςυνδυαςμόσ ςχεδιάηεται ζτςι ϊςτε να εμποδίηεται ο πολλαπλαςιαςμόσ του ιοφ, με κατά το δυνατόν λιγότερεσ ανεπικφμθτεσ ενζργειεσ και μικρό αρικμό χαπιϊν. Οι ςυνδυαςμοί αυτοί αναφζρονται ςαν HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy, Αντιρετροϊικι Θεραπεία Τψθλισ Δραςτικότθτασ). Η Διεκνισ Εταιρεία για το AIDS (International AIDS Society) προτείνει τουσ ακόλουκουσ δυνατοφσ ςυνδυαςμοφσ φαρμάκων για τθν αρχικι κεραπεία του HIV: 2 NRTIs + 1 PI με ritonavir (για φαρμακοενίςχυςθ) 2 NRTIs + 1 NNRTI 29

43 Θεραπεία από τον HIV Πίνακασ 3.2. Κατθγορίεσ φαρμάκων, ανάλογα με τθ δράςθ τουσ, για τθν αντιμετϊπιςθ του HIV ( Κατθγορία Νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ τθσ ανάςτροφθσ μεταγραφάςθσ (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors -NRTIs), γνωςτοί και ωσ «νουκλεοςίδια» ι βάςθ τθσ κεραπείασ Μθ νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ τθσ ανάςτροφθσ μεταγραφάςθσ (Νonnucleoside reverse transcriptase inhibitors - NNRTIs) Αναςτολείσ τθσ πρωτεάςθσ (Protease inhibitors - PIs) Αναςτολείσ τθσ ςφντθξθσ (Fusion inhibitors - FIs) Αναςτολείσ ενςωματάςθσ (integrase inhibitors) CCR5 inhibitors Δράςθ Η παλαιότερθ κατθγορία αντιρετροϊκϊν φαρμάκων. Οι NRTIs εμποδίηουν τθν δυνατότθτα του HIV να αντιγράφει το DNA ενόσ κυττάρου, που είναι ο μθχανιςμόσ τον οποίο ο ιόσ χρθςιμοποιεί για να πολλαπλαςιάηεται. Oι NNRTIs αναςτζλλουν τθ λειτουργία τθσ ίδιασ πρωτεΐνθσ με τουσ NRTI, αλλά είναι χθμικά διαφορετικοί. Αντοχι εμφανίηεται γριγορα ςε αυτι τθν κατθγορία φαρμάκων αν δεν χρθςιμοποιθκοφν ςε ςυνδυαςμό με ζνα NRTI. Οι PIs αναςτζλλουν τθν πρωτεάςθ, ζνα ζνηυμο που ο ιόσ HIV χρειάηεται για να πολλαπλαςιαςκεί. αν κατθγορία οι PIs είναι ςχετικά καλά ανεκτοί. Οι FIs εμποδίηουν τον HIV να ειςζλκει ςτα υγιι κφτταρα του ςϊματοσ. Χορθγείται με ζνεςθ. Μιά από τισ νεϊτερεσ κατθγορίεσ αντιρετροϊκϊν φαρμάκων. Σα φάρμακα αυτά εμποδίηουν τθν ενςωμάτωςθ του γεννθττικοφ υλικοφ του ιοφ ςτο γεννθτικό υλικό του κυττάρου, εμποδίηοντασ ζτςι τον πολλαπλαςιαςμό του ιοφ. Μια από τισ νεϊτερεσ κατθγορίεσ αντιρετροϊκϊν φαρμάκων. Σα φάρμακα αυτά εμποδίηουν τθν είςοδο του ιοφ ςτα κφτταρα, εμποδίηοντασ ζτςι τον πολλαπλαςιαςμό του ιοφ. Οι περιςςότεροι γιατροί πιςτεφουν ότι είναι καλφτερο να ξεκινοφν με ζναν ςυνδυαςμό που περιλαμβάνει ζναν μθ-νουκλεοςιδικό αναςτολζα (NNRTI) ι ζναν αναςτολζα πρωτεάςθσ (ΡΙ). Ο αναςτολζασ πρωτεάςθσ πρζπει να λαμβάνεται ςε ςυνδυαςμό με δφο NRTI. υνικωσ αν ο αςκενισ ξεκινά αντιρετροϊικι αγωγι για πρϊτθ φορά, ςυνιςτάται ςυνδυαςμόσ δφο νουκλεοςιδικϊν/νουκλεοτιδικϊν αναλόγων και ενόσ NNRTI. Σα NNRTI ζχουν λιγότερεσ παρενζργειεσ ςε ςχζςθ με τουσ αναςτολείσ πρωτεάςθσ. Σο κφριο μειονζκτθμα τουσ είναι ότι είναι πολφ εφκολο να αναπτφξει ο ιόσ ανκεκτικότθτα ςτο efavirenz και/ι ςτο nevirapine. Ζνασ άλλοσ ςυνδυαςμόσ για τθν ζναρξθ τθσ αντιρετροϊικισ αγωγισ είναι δφο NRTI και ζνασ ΡΙ. Οι αναςτολείσ πρωτεάςθσ ζχουν ιςχυρι αντιρετροϊικι δράςθ και δεν αφινουν τον ιό να αναπτφξει ανκεκτικότθτα. Σα κφρια μειονεκτιματα των ςυνδυαςμϊν που περιζχουν PI είναι 3

44 Θεραπεία από τον HIV ότι μπορεί να προκαλζςουν μακροπρόκεςμεσ παρενζργειεσ και είναι πιο απαιτθτικοί ςτθ ςωςτι τιρθςθ τθσ αγωγισ. υνικωσ, κατά τθν πρϊτθ αγωγι δεν ςυνιςτάται ο ςυνδυαςμόσ τριϊν NRTI, ακόμα και αν α αςκενισ ζχει χαμθλό ιικό φορτίο. τα φάρμακα που ζχουν εγκρικεί από τoν FDA για τθν αντιμετϊπιςθ τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV, περιλαμβάνονται: α) 6 νουκλεοςιδικά ανάλογα που αναςτζλλουν τθν αντίςτροφθ τρανςκριπτάςθ (μεταγραφάςθ) του ιοφ: ηιδοβουδίνθ (ΗDV, πρϊθν αηιδοκυμιδίνθ [ΑΗΣ]), διδανοςίνθ (ddl), ηαλιταβίνθ (ddc), ςταβουδίνθ (d4σ), λαμιβουδίνθ (3ΣC) και αβακαβίρθ (ΑΒC). β) 3 μθ νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ τθσ αντίςτροφθσ μεταγραφάςθσ: νεβιραπίνθ, εφαβιρζνηθ και δελαβιρδίνθ, και γ) 5 αναςτολείσ τθσ πρωτεϊνάςθσ του ΗΙV: ινδιναβίρθ, νελφιναβίρθ, ριτοναβίρθ, ςακιναβίρθ και αμπρεναβίρθ. Η ςυνιςτϊμενθ, ςιμερα, ςυνδυαςμζνθ κεραπεία μπορεί να προκαλζςει ςτισ περιςςότερεσ περιπτϊςεισ και για διάςτθμα τουλάχιςτον 48 μθνϊν ςθμαντικι και παρατεταμζνθ ελάττωςθ του ΡVL ςε επίπεδα χαμθλότερα από τα όρια ανίχνευςισ του. Εργαςτθριακόσ ςτόχοσ τθσ αντιρετροϊικισ κεραπείασ πρζπει να είναι θ διατιρθςθ του ΡVL ςτα χαμθλότερα επίπεδα για όςο είναι δυνατόν μεγαλφτερο διάςτθμα. Η κεραπεία με μόνο ζνα αντιρετροϊικό φάρμακο ζχει μόνο παροδικι επίδραςθ ςτθν πρόοδο του ΡVL και οδθγεί ςε ανάπτυξθ αντοχισ του ΗIV ςτο φάρμακο. Για το λόγο αυτό, θ εγκατεςτθμζνθ λοίμωξθ από τον ΗIV δεν πρζπει να αντιμετωπίηεται με μονοκεραπεία με οποιοδιποτε αντιρετροϊικό φάρμακο. Η κεραπεία με δφο νουκλεοςιδικοφσ αναςτολείσ τθσ αντίςτροφθσ τρανςκριπτάςθσ (π.χ. ηιδοβουδίνθ/λαμιβουδίνθ), αν και είναι πιο αποτελεςματικι από τθ μονοκεραπεία ωσ προσ τθ μείωςθ του ΡVL και τθν επιβράδυνςθ τθσ προόδου του ΗIV, ςυνικωσ καταλιγει ςτθν ανάπτυξθ αντίςταςθσ του ιοφ, ςυνικωσ μζςα ςε μινεσ, και για το λόγο αυτό, δεν ςυνιςτάται. ιμερα, για τθν ζναρξθ τθσ αντιμετϊπιςθσ όλων των περιπτϊςεων ςυνιςτάται ο ςυνδυαςμόσ 3 φαρμάκων. Σα ςχιματα 3 φαρμάκων που ςιμερα εξαςφαλίηουν τθν πιο ζντονθ και ανκεκτικι καταςτολι του αναδιπλαςιαςμοφ του ιοφ, είναι ο ςυνδυαςμόσ ενόσ ιςχυροφ αναςτολζα τθσ πρωτεϊνάςθσ ι του μθ νουκλεοςιδικοφ αναςτολζα τθσ αντίςτροφθσ μεταγραφάςθσ 31

45 Θεραπεία από τον HIV εφαβιρζνηθ με δφο νουκλεοςιδικοφσ αναςτολείσ (βλ. πίνακα 3.3). Σα ςχιματα αυτά μποροφν να διατθριςουν το ΡVL χαμθλότερο από τα ςθμερινά ανιχνεφςιμα όρια (5 αντίγραφα του RNΑ/ml) για 2 ι περιςςότερα χρόνια ςε περιςςότερουσ από το 5% των αςκενϊν που εφαρμόηουν πιςτά το ςχιμα. Ωςτόςο, οι διακοπζσ του ςχιματοσ (π.χ. θ παράλειψθ των μεςθμβρινϊν δόςεων) μποροφν να οδθγιςουν ςε ανάπτυξθ αντοχισ του ΗIV ςτα αντιιικά φάρμακα, τθσ οποίασ πρϊτθ εκδιλωςθ είναι θ αφξθςθ του ΡVL. Πάντωσ, ακόμθ και με τα πιο αποτελεςματικά ςχιματα αντιμετϊπιςθσ, τελικά μπορεί να αναπτυχκεί αντοχι ςτα φάρμακα (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Πίνακασ 3.3. Οδθγίεσ εφαρμογισ αντιρετροϊικισ κεραπείασ ςτθ λοίμωξθ από τον ΘIV (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Κλινικι κατθγορία Σιμι CD4 & RNA του HIV (VL) φςταςθ Με ςυμπτϊματα (AIDS, ςτοματίτιδα, πυρετόσ) οποιαδιποτε Αςυμπτωματικι CD4 < 35 VL > 3. Αςυμπτωματικι 35<CD4 < 5 1. <VL < 3. Αςυμπτωματικι CD4 > 5 VL < 1. * CD4: κφτταρα ανά μl, RΝΑ του ΘIV (VL): αντίγραφα ανά ml. Εφαρμογι κεραπείασ υνιςτάται θ εφαρμογι κεραπείασ Θ εφαρμογι κεραπείασ πρζπει να βαςίηεται ςτθν πρόγνωςθ ελεφκερθσ νόςου ηωισ τάςθ αναμονισ κακυςτερϊντασ τθν κεραπεία ι εφαρμογι κεραπείασ υπό οριςμζνεσ ςυνκικεσ Αν και οριςμζνοι παράγοντεσ (π.χ. οι ανεπικφμθτεσ επιδράςεισ φαρμάκων, θ ανάπτυξθ αντοχισ του ιοφ ςε πολλά φάρμακα, θ ανεπαρκισ ςυμμόρφωςθ του αςκενοφσ) κα καταςτιςουν αδφνατθ τθν επίτευξθ επαρκοφσ ελάττωςθσ του ΡVL ςε όλεσ τισ περιπτϊςεισ, πρζπει να καταβάλλεται κάκε προςπάκεια προσ τθν κατεφκυνςθ επίτευξθσ αυτοφ του ςτόχου Χρόνοσ ζναρξθσ τθσ κεραπείασ Σων αςκενϊν με ςυμπτϊματα Όλοι οι αςκενείσ με τα ςυμπτϊματα του ΑΙDS (με ενεργοφσ ι προγενζςτερεσ ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ του, βλ. πίνακα 1.1) πρζπει να υποβάλλονται ςε αντιρετροϊικι κεραπεία, 32

46 Θεραπεία από τον HIV διαφορετικά διατρζχουν μεγάλο κίνδυνο κανάτου μζςα ςε 3-18 μινεσ. Τπάρχουν ενδείξεισ ότι θ εφαρμογι δραςτικισ αντιρετροϊικισ κεραπείασ ςε αυτό το πρϊιμο ςτάδιο είναι δυνατόν να οδθγιςει ςε πλιρθ αποκατάςταςθ τθσ λειτουργίασ του ανοςοποιθτικοφ και να μειϊςει το «ςτακερό ςθμείο» του ΡVL ςε επίπεδο ςυμβατό με μια μακροχρόνια μθ εξελικτικι πορεία τθσ νόςου Σων αςκενϊν χωρίσ ςυμπτϊματα τισ περιςςότερεσ περιπτϊςεισ θ κεραπεία πρζπει να αρχίηει όταν θ λοίμωξθ από τον ΗIV προκαλζςει ςυμπτϊματα. Σα βαςικά εργαλεία κακοδιγθςθσ και αλλαγισ τθσ κεραπείασ είναι ο ΡVL και ο αρικμόσ των κυττάρων CD4. Ο ΡVL αντικατοπτρίηει το μζγεκοσ αναδιπλαςιαςμοφ του ιοφ και ζχει άμεςθ ςχζςθ με τθν ταχφτθτα προόδου τθσ νόςου που προκαλεί ο ΗIV. Αν και δεν είναι βζβαιοσ ο καλφτεροσ δυνατόσ χρόνοσ ζναρξθσ τθσ κεραπείασ ςε κάκε αςυμπτωματικι περίπτωςθ, κατά γενικι ςυμφωνία οι αςκενείσ με CD4 κάτω των 35/mm 3 και ΡVL μεγαλφτερο από 3. αντίγραφα/ml κα ωφελθκοφν από τθ δραςτικι αντιρετροϊικι κεραπεία (βλ. πίνακα 3.3). Όταν τα CD4 είναι περιςςότερα από 5/mm 3 και ο ΡVL μικρότεροσ από 1. αντίγραφα/ml, τα μειονεκτιματα τθσ κεραπείασ με αντιρετροϊικά φάρμακα (τοξικζσ επιδράςεισ, ανάπτυξθ αντίςταςθσ του ιοφ) γενικά υπερβαίνουν το ενδεχόμενο πλεονζκτθμα. Όταν τα CD4 βρίςκονται μεταξφ 35 και 5/mΙ ςε ςυνδυαςμό με ΡVL μεταξφ 1. και 3. αντιγράφων/ml, ο κίνδυνοσ κλινικισ προόδου τθσ λοίμωξθσ από τον ΗIV ςε περίοδο 3 ετϊν είναι μικρότεροσ από 2% και δεν ζχει διευκρινιςκεί αν τα μακροπρόκεςμα πλεονεκτιματα τθσ κεραπείασ υπερβαίνουν τα μειονεκτιματα τθσ. ε όλεσ τισ περιπτϊςεισ είναι κρίςιμο θ ζναρξθ τθσ κεραπείασ να βαςίηεται ςε κοινι απόφαςθ του αςκενοφσ και του γιατροφ. Η ζναρξθ τθσ αντιρετροϊικισ κεραπείασ ςτθν περίπτωςθ του αςυμπτωματικοφ αςκενοφσ ποτζ δεν αποτελεί επείγον ηιτθμα και ο γιατρόσ κα πρζπει να περιμζνει για να κατανοιςει ο αςκενισ τα ενδεχόμενα οφζλθ και τουσ κινδφνουσ που περικλείει το ςχιμα κεραπείασ που κα εφαρμοςκεί. ε αυτό, οι γραφικζσ παραςτάςεισ, όπωσ αυτι του ςχιματοσ 1.5, μποροφν να βοθκιςουν τον αςκενι να κατανοιςει τθ ςθμαςία που ζχουν για τον κακοριςμό του χρόνου ζναρξθσ τθσ κεραπείασ οι πλθροφορίεσ που εξαςφαλίηονται από τον αρικμό των CD4 και τθν τιμι του ΡVL. Η κεραπεία πρζπει να εξατομικεφεται (π.χ. ςτον αςκενι με χρόνια κολίτιδα δεν πρζπει να 33

47 Θεραπεία από τον HIV χορθγθκοφν αναςτολείσ τθσ πρωτεϊνάςθσ που ζχουν ςοβαρζσ γαςτρεντερικζσ παρενζργειεσ, ενϊ ςτον αςκενι με υποτροπιάηουςα νεφρολικίαςθ πρζπει να αποφεφγονται οι νεφροτοξικοί αναςτολείσ τθσ πρωτεϊνάςθσ) (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ) Φάρμακα ζναρξθσ τθσ κεραπείασ τόχοσ τθσ αντιρετροϊικισ κεραπείασ είναι θ εξαςφάλιςθ τθσ καλφτερθσ δυνατισ ποιότθτασ ηωισ ςτον αςκενι για το μεγαλφτερο δυνατόν χρονικό διάςτθμα. Ο ςτόχοσ αυτόσ απαιτεί κεραπεία θ οποία κα διατθρεί για μεγάλο διάςτθμα το ΡVL ςε επίπεδα χαμθλότερα από τα ανιχνεφςιμα με τισ πιο ευαίςκθτεσ διατικζμενεσ μεκόδουσ (<5 αντίγραφα του RNΑ του ΗIV ανά ml). Για να επιτευχκεί ο ςτόχοσ αυτόσ απαιτείται κεραπεία με ςυνδυαςμό τουλάχιςτον τριϊν αντιρετροϊικϊν φαρμάκων. Οι κατευκυντιριεσ γραμμζσ τθσ κεραπείασ με ςυνδυαςμοφσ αντιρετροϊικϊν φαρμάκων που ςυνιςτϊνται ςιμερα αναφζρονται ςτον πίνακα 3.4. Κακζνα από τα ςυνιςτϊμενα ςχιματα μπορεί να επιτφχει μείωςθ του ΡVL ςυνοδευόμενθ από βακμιαία ανάνθψθ τθσ λειτουργίασ τθσ ανοςίασ, αλλά κακζνα ζχει και ςυγκεκριμζνα πλεονεκτιματα και τοξικζσ επιδράςεισ που ο αςκενισ πρζπει να γνωρίηει. Για παράδειγμα, ζνα ςχιμα βαςιςμζνο ςτθ εφαβιρζνηθ ζχει το πλεονζκτθμα τθσ απλότθτασ τθσ χοριγθςθσ (1 φορά τθν θμζρα τθσ εφαβιρζνηθσ και 2 φορζσ τθν θμζρα των νουκλεοςιδικϊν αναςτολζων τθσ αντίςτροφθσ μεταγραφάςθσ με τουσ οποίουσ ςυνδυάηεται), αλλά και το μειονζκτθμα τθσ πιο γριγορθσ ανάπτυξθσ αντοχισ του ιοφ ςε περίπτωςθ ανεπαρκοφσ προςιλωςθσ ςτθ κεραπεία. Ζνα ςχιμα με τρία νουκλεοςιδικά ανάλογα φαίνεται λιγότερο πικανό να ζχει μακροπρόκεςμεσ τοξικζσ επιδράςεισ ςε ςφγκριςθ με ζνα ςχιμα που περιλαμβάνει αναςτολζα τθσ πρωτεϊνάςθσ, αλλά ςε περίπτωςθ πολφ μεγάλου αρχικοφ ιικοφ φορτίου μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεςματικό. 34

48 Θεραπεία από τον HIV Πίνακασ 3.4. υνιςτϊμενα αντιρετροϊικά φάρμακα για κεραπεία τθσ λοίμωξθσ από ΘIV (DHHS guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents, CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). Προτιμϊνται Εναλλακτικά Γενικά δεν ςυνιςτϊνται Δεν ςυνιςτϊνται Ιςχυρζσ ενδείξεισ κλινικισ ωφζλειασ και/ι παρατεταμζνθσ καταςτολισ του PVL. Επιλογζσ ανα μια από κάκε ςτιλθ (Α και Β). Σα φάρμακα αναγράφονται με τυχαία ςειρά, όχι προτεραιότθτασ. τιλθ Α Ινδιναβίρθ Νελφιλαβίρθ Εφαβιρζνηθ ακιναβίρθ- SGC* Ριτοναβίρθ Ριτοναβίρθ + ςακιναβίρθ Αμπρεναβίρθ τιλθ Β ZDV + ddl d4t + ddl ddl + 3TC ZDV + 3TC ZDV + ddc d4t + 3TC Λιγότερο πικανό να προκαλζςουν παρατεταμζνθ καταςτολι του ιοφ, ι αναπαρκι ςτοιχεία Νεβιραπίνθ ι δελαβιρδίνθ + 2ΝΑΑΣ (ςτιλθ Β, άνω)** Αβακαβίρθ + ZDV + 3TC *** Ιςχυρζσ ενδείξεισ κλινικισ ωφζλειασ, ςτισ περιςςότερεσ περιπτϊςεισ θ αρχικι καταςτολι του ιοφ δεν είναι παρατεταμζνθ 2ΝΑΑΣ (ςτιλθ Β, άνω) Ενδείξεισ κατά τθσ χρθςιμοποίθςθσ, ιολογικά ανεπικφμθτα ι με αλλθλοεπικαλυπτόμενεσ τοξικζσ επιδράςεισ Όλεσ οι μονοκεραπείεσ **** *υνιςτάται μόνο το ςκεφαςμα πθκτϊματοσ οε μαλακό καψάκι (soft-gel capsule, SGC, Fortovase) **Ο ςυνδυαςμόσ οποιουδιποτε από τουσ 3 διακζςιμουσ ΜΝΑΑΣ με 2 ΝΑΑΣ μπορεί να καταςτείλει τθν ιαιμία ςε μθ ανιχνεφςιμα επίπεδα ςτισ περιςςότερεσ περιπτϊςεισ ςυνεχοφσ κεραπείασ επί >28 εβδομάδεσ. Σο ςχιμα που περιζχει εφαβιρζνηθ ζχει αποδειχκεί ευνοϊκά ςυγκρίςιμο με εκείνο που περιζχει ΑΠ από άποψθ καταςτολισ τθσ ιαιμίασ επί 72 εβδομάδεσ. Με τθ νεβιραπίνθ ι τθ δελαβιρδίνθ δεν ζχουν διεξαχκεί τζτοιεσ παράλλθλεσ ζρευνεσ. Θ χρθςιμοποίθςθ εφαβιρζνηθσ, νεβιραπίνθσ ι δελαβιρδίνθσ μπορεί να οδθγιςει ςε αντοχι που αποκλείει τθ δράςθ όλων των μελϊν αυτισ τθσ κατθγορίασ φαρμάκων. ***Θ ιολογικι και ανοςολογικι ανταπόκριςθ ςτισ αβακαβίρθ + ΗDV + 3ΣC είναι όμοια με τθ λαμβανόμενθ με το ςχιμα ινδιναβίρθ + ΗDV + 3ΣC ςτισ 48 εβδομάδεσ. Θ διάρκεια καταςτολισ του ιικοφ φορτίου με το ςχιμα αυτό είναι αβζβαιθ. Θ αβακαβίρθ προκαλεί επικίνδυνθ αντίδραςθ υπερευαιςκθςίασ. Για τουσ λόγουσ αυτοφσ και ϊςπου να υπάρξουν περιςςότερο μακροπρόκεςμα ςτοιχεία για το τριπλό ςχιμα με αβακαβίρθ είναι προτιμότερο ζνα ςχιμα με ΑΠ ι εφαβιρζνηθ. ****Μονοκεραπεία με ηιδοβουδίνθ μπορεί να ςυηθτθκεί ωσ προφυλακτικι αγωγι ςε εγκφουσ με χαμθλό ιικό φορτίο και μεγάλο αρικμό κυττάρων CD4 για να προλθφκεί θ περιγεννθτικι μετάδοςθ του ιοφ. (3ΣC = λαμιβουδίνθ, d4σ = ςταβουδίνθ, ddl = διδανοςίνθ, ΗDV = ηιδοβουδίνθ, ddc = ηαλςιταβίνθ. ΝΑΑΣ = νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ τθσ αντίςτροφθσ μεταγραφάςθσ, ΜΝΑΑΣ = μθ νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ τθσ αντίςτροφθσ τρανςκριπτάςθσ, ΑΠ = αναςτολείσ τθσ πρωτεϊνάςθσ) Χρόνοσ αλλαγισ τθσ κεραπείασ Όταν αρχίςει θ εφαρμογι ενόσ αποτελεςματικοφ αντιρετροϊικοφ ςχιματοσ ςε αςυμπτωματικό αςκενι χωρίσ να ζχει προθγθκεί αντιρετροϊικι κεραπεία, το ΡVL κα πρζπει ςε 8 εβδομάδεσ να ελαττωκεί απότομα, γενικά κατά 1 φορζσ, και μζςα ςε 16 εβδομάδεσ 35

49 Θεραπεία από τον HIV να φκάςει ςε μθ ανιχνεφςιμα επίπεδα (<5 αντιγράφων/ml). Αν δεν επιτευχκεί μείωςθ αυτοφ του μεγζκουσ, ο γιατρόσ πρζπει να εξετάςει αν θ προςιλωςθ ςτθ κεραπεία υπιρξε επαρκισ. Αν θ προςιλωςθ ιταν ςχεδόν επαρκισ (>9%), ο γιατρόσ και ο αςκενισ κα πρζπει να εξετάςουν τθν αντικατάςταςθ του ςχιματοσ με άλλο αποτελεςματικό ςχιμα. Αν με ζνα ςυγκεκριμζνο ςχιμα επιτευχκοφν μείωςθ του ΡVL ςε επίπεδα χαμθλότερα από τα ανιχνεφςιμα και ςυνεχισ προςιλωςθ ςτθ κεραπεία, μπορεί να αναμζνεται αποτελεςματικι καταςτολι του ιοφ για διάςτθμα τουλάχιςτον 2-3 ετϊν. ε όλθ τθ διάρκεια τθσ κεραπείασ, ο ΡVL πρζπει να παρακολουκείται ανά 2-3 μινεσ. Αν, μετά από μινεσ ι χρόνια επαρκοφσ καταςτολισ του ιοφ, το ιικό φορτίο βρεκεί ανιχνεφςιμο ςε δφο ςυνεχόμενεσ μετριςεισ, ενδείκνυται θ εξζταςθ του ενδεχομζνου αλλαγισ τθσ κεραπείασ. Προσ το παρόν, δεν υπάρχουν δεδομζνα κριτικοφ κακοριςμοφ του ορίου ςτο οποίο θ κεραπεία πρζπει να αλλάηει. Μερικοί ειδικοί ςυνιςτοφν τθν αλλαγι τθσ μόλισ το ιικό φορτίο βρεκεί μεγαλφτερο από τα ανιχνεφςιμα επίπεδα ςε δφο μετριςεισ. Άλλοι δεν κα άλλαηαν τθ κεραπεία ϊςπου το ιικό φορτίο VL να υπερβεί και πάλι ζνα αυκαίρετο όριο αντιγράφων/ml. Όταν, πάντωσ, αποφαςιςκεί θ πρϊτθ αλλαγι, πρζπει να αντικαταςτακοφν και τα τρία, εάν είναι δυνατόν, αντιρετροϊικά φάρμακα (π.χ. το ςχιμα εφαβιρζνηθ/ηιδοβουδίνθ/λαμιβουδίνθ κα μποροφςε να αντικαταςτακεί με το ςχιμα νελφιναβίρθ/ςταβουδίνθ/διδανοςίνθ). Μετά τθν αποτυχία του δεφτερου ςχιματοσ ςυνδυαςμζνων αντιρετροϊικϊν φαρμάκων θ αλλαγι είναι πιο δφςκολθ, διότι απομζνουν λιγότερεσ επιλογζσ. ιμερα, υπάρχουν ενδείξεισ ότι πολλοί αςκενείσ που υποβάλλονται ςε κεραπεία, εξακολουκοφν να βρίςκονται ςε καλι κλινικι κατάςταςθ και να ζχουν ςτακεροφσ αρικμοφσ κυττάρων CD4 για μινεσ μζχρι χρόνια μετά τθ «διαφυγι» του ιοφ (αφξθςθ του ΡVL). ε τζτοιεσ περιπτϊςεισ θ διακοπι τθσ αντιρετροϊικισ κεραπείασ ςυνεπάγεται, γενικά, κλινικι επιδείνωςθ. Η βάςθ τθσ ςυνεχοφσ καλισ κλινικισ κατάςταςθσ, παρά τον αυξανόμενο ΡVL, όςο διαρκεί θ κεραπεία με αντιρετροϊικά δεν είναι βζβαιθ, αλλά από τισ παρατθριςεισ αυτζσ γίνεται ςαφζσ ότι ςε πολλζσ περιπτϊςεισ θ κλινικι και ανοςολογικι ωφζλεια από τθν αντιρετροϊικι κεραπεία ςυνεχίηεται παρά τθν απϊλεια του ελζγχου του ιοφ. Δεν είναι, πάντωσ, γνωςτό για πόςο διάςτθμα κα διατθρθκεί θ κλινικι ωφζλεια ςτισ περιπτϊςεισ αυτζσ (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). 36

50 Θεραπεία από τον HIV 3.6. Αντιμετϊπιςθ των κλινικϊν εκδθλϊςεων τθσ ανοςοανεπάρκειασ Ο χρόνοσ εμφάνιςθσ των ευκαιριακϊν λοιμϊξεων (ΕΛ), που παρατθροφνται ςε άτομα με λοίμωξθ από τον ΗIV, ποικίλλει ςθμαντικά. Μερικοί αςκενείσ είναι δυνατόν να παραμείνουν εντελϊσ αςυμπτωματικοί μζχρισ ότου τα CD4 ελαττωκοφν κάτω από τα 5/mm 3 και τότε να εμφανίςουν μια επικίνδυνθ για τθ ηωι ευκαιριακι λοίμωξθ, π.χ. εγκεφαλίτιδα από τοξόπλαςμα. Γενικά, επικίνδυνεσ για τθ ηωι ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ δεν αναπτφςςονται με CD4 άνω των 2/mm 3. Γενικά, οι ευκαιριακζσ λοιμϊξεισ που παρατθροφνται με αρικμοφσ CD4 άνω των 2/mm 3 ανταποκρίνονται ςτθ ςυνθκιςμζνθ κεραπεία τθσ ςυγκεκριμζνθσ λοίμωξθσ, ενϊ εκείνεσ που παρατθροφνται με κφτταρα CD4 λιγότερα από 2/mm 3, απαιτοφν χρόνια καταςταλτικι κεραπεία μετά τθν υποχϊρθςθ τθσ οξείασ λοίμωξθσ (όπωσ π.χ. θ πνευμονία από πνευμονοκφςτθ carinii ι θ κρυπτοκοκκικι μθνιγγίτιδα) (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ) Πρόλθψθ τθσ μόλυνςθσ με ΗΙV Ζχει αποδειχκεί ότι τρεισ προςεγγίςεισ του προβλιματοσ, θ τροποποίθςθ τθσ ςυμπεριφοράσ, θ αντιμετϊπιςθ των αφροδίςιων νοςθμάτων και θ αντιρετροϊικι κεραπεία των οροκετικϊν μθτζρων, ζχουν μεγάλθ επίδραςθ ςτθ μετάδοςθ του ΗIV. Η υιοκζτθςθ αςφαλζςτερων ςεξουαλικϊν ςυνθκειϊν από διάφορεσ ομάδεσ ατόμων αυξθμζνου κινδφνου μόλυνςθσ ςυνοδεφκθκε από ελάττωςθ τθσ ςυχνότθτασ μόλυνςθσ. Η χοριγθςθ ςτισ μολυςμζνεσ από τον ΗIV γυναίκεσ ηιδοβουδίνθσ ςτθ διάρκεια του τρίτου τριμινου τθσ κφθςθσ και κατά τον τοκετό και, ακολοφκωσ, θ κεραπεία του βρζφουσ με ηιδοβουδίνθ επί 6 εβδομάδεσ μειϊνει από 25% ςε 8% τθ μετάδοςθ του ιοφ από τθ μθτζρα ςτο βρζφοσ. Οι μζκοδοι ελζγχου των μολφνςεων, που ςυνικωσ ςυνιςτϊνται για τθν προςταςία των αςχολουμζνων ςτα επαγγζλματα υγείασ, ςυνίςτανται ςτθν ςχολαςτικι προςοχι και απόρριψθ των αιχμθρϊν εργαλείων. Η άμεςθ χοριγθςθ ηιδοβουδίνθσ μειϊνει ςθμαντικά τισ πικανότθτεσ λοίμωξθσ από τον ΗIV μετά από τρφπθμα με βελόνα. Οι προςωρινζσ ςυςτάςεισ προφφλαξθσ μετά από υψθλοφ κινδφνου επαγγελματικι επαφι, ςυνίςτανται ςτθν κατά το δυνατόν ςυντομότερθ εφαρμογι επί 4 εβδομάδεσ ενόσ ςχιματοσ ςυνδυαςμζνθσ αγωγισ με ζναν ιςχυρό αναςτολζα τθσ πρωτεϊνάςθσ και δφο νουκλεοςιδικοφσ αναςτολείσ τθσ αντίςτροφθσ τρανςκριπτάςθσ (CECIL ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ). 37

51 Βιοςτατιςτικι ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4 ο Βιοςτατιςτικι Η βιοςτατιςτικι (μερικζσ φορζσ γνωςτι ωσ βιομετρία) είναι θ εφαρμογι των ςτατιςτικϊν μεκόδων ςτθ βιολογία και, ςυνθκζςτερα, ςτθ ιατρικι. Επειδι οι ερευνθτικζσ υποκζςεισ και ςενάρια ςτισ επιςτιμεσ τθσ βιολογίασ και τθσ ιατρικισ είναι ποικίλεσ, θ βιοςτατιςτικι ςυμπεριλαμβάνει γενικότερα κάκε ποςοτικι, και όχι μόνο ςτατιςτικι, προςζγγιςθ που μπορεί να χρθςιμοποιθκεί για να απαντιςει ςε ερευνθτικά ερωτιματα ι να ελζγξει τθν ορκότθτα επιςτθμονικϊν κεωριϊν, υποκζςεων και ςεναρίων. Ο ςχεδιαςμόσ και θ ανάλυςθ των κλινικϊν δοκιμϊν είναι ίςωσ θ περιςςότερο γνωςτι εφαρμογι των ςτατιςτικϊν μεκόδων ςτθ ιατρικι Βαςιηόμενθ ςε ενδείξεισ ιατρικι, ςτατιςτικι και επιςτθμονικι μεκοδολογία Η ςτατιςτικι ςτθν ιατρικι πρακτικι και ζρευνα περιλαμβάνει: Σον ςχεδιαςμό πειραμάτων και μελετϊν Σθ ςυλλογι δεδομζνων Σθν επεξεργαςία δεδομζνων Σθν ανάλυςθ δεδομζνων Σθν παρουςίαςθ δεδομζνων και αποτελεςμάτων Σθν ερμθνεία αποτελεςμάτων Η ςφγχρονθ Ιατρικι χρθςιμοποιεί τθν παρατιρθςθ και το πείραμα για τθν αξιολόγθςθ των διαφόρων απόψεων. Για να αξιολογθκοφν τα ςυμπεράςματα είναι απαραίτθτο να γνωρίηουμε τθ φφςθ των αποδεικτικϊν ςτοιχείων (data), τον τρόπο ςυλλογισ, ανάλυςθσ και παρουςίαςισ τουσ. Για παράδειγμα αν ζνασ επιςτιμονασ ιςχυρίηεται ότι ζνα φάρμακο κεραπεφει ζνα ςυγκεκριμζνο νόςθμα, δεν μποροφμε να δεχτοφμε τθν άποψι του χωρίσ προβλθματιςμό. Πρζπει να γνωρίηουμε αν ζχουν γίνει μελζτεσ, πόςεσ και με ποιόν τρόπο, 38

52 Βιοςτατιςτικι ϊςτε να αποδειχκεί αυτόσ ο ιςχυριςμόσ. υνεπϊσ ο ρόλοσ τθσ ςτατιςτικισ είναι ο πλζον ςθμαντικόσ ςτθν ιατρικι ζρευνα και πράξθ. Με τθ γνϊςθ τθσ είμαςτε ςε κζςθ να: Διεξάγουμε επιςτθμονικι ζρευνα Κατανοοφμε και εκτιμοφμε ςωςτά τα πορίςματα άλλων μελετϊν Καταλαβαίνουμε τθν αιτιολόγθςθ ςε απόψεισ άλλων επιςτθμόνων Αντιλαμβανόμαςτε πικανά μεκοδολογικά «κόλπα» Κρίνουμε πόςθ αξιοπιςτία υπάρχει ςε κάκε πόριςμα και να Μποροφμε να κρίνουμε τθν κριτικι και τα επιχειριματα των άλλων. Η τατιςτικι αποτελεί ζναν από τουσ πυρινεσ τθσ ςφγχρονθσ επιςτθμονικισ μεκοδολογίασ. Η γνϊςθ τθσ είναι απαραίτθτθ για το ςχεδιαςμό πειραμάτων και ερευνϊν, τθ μεκοδολογία ςχεδιαςμοφ, ανάλυςθσ και παρουςίαςθσ αυτϊν και τθν αξιοποίθςι τουσ ςτθν εξαγωγι ςυμπεραςμάτων. Επίςθσ, είναι απαραίτθτθ ςτουσ γιατροφσ για να είναι ςε κζςθ να αξιολογιςουν κριτικά τθν ιατρικι βιβλιογραφία (Ηιντηαράσ) Κλινικζσ μελζτεσ τθν ιατρικι πράξθ, κάκε δραςτθριότθτα που ςκοπεφει ςτθν αναςτολι μιασ νοςθρισ διαδικαςίασ ι ςτθν εξάλειψθ των ςυμπτωμάτων ενόσ νοςιματοσ λζγεται κεραπεία. Η αξιολόγθςθ τθσ αποτελεςματικότθτασ των κεραπευτικϊν μζτρων γίνεται ςε ομάδεσ αςκενϊν με τυχαιοποιθμζνεσ και ελεγχόμενεσ ζρευνεσ κεραπευτικισ παρεμβάςθσ ι κλινικζσ μελζτεσ (clinical trials). Ζνα κεραπευτικό μζτρο, π.χ. φάρμακο, κεωρείται αποτελεςματικό αν μπορεί να επθρεάςει ευνοϊκά τθν πρόγνωςθ ενόσ νοςιματοσ. Θ ςχετικι (ι απόλυτθ) αποτελεςματικότθτα ενόσ κεραπευτικοφ μζτρου ορίηεται ωσ το ποςοςτό αςκενϊν που επιβιϊνουν ι κεραπεφονται με αυτό το μζτρο δια (ι μείον) το ποςοςτό των αςκενϊν που επιβιϊνουν ι βελτιϊνονται με μθ εφαρμογι του μζτρου Φάςεισ κλινικϊν μελετϊν για φάρμακα Οι κλινικζσ μελζτεσ για φάρμακα ταξινομοφνται ςε 4 διαδοχικζσ κατθγορίεσ: Φάςθ Ι: Αφορά αςφάλεια φαρμάκων και ςκοπόσ τθσ είναι να οριςκεί θ αποδεκτι δόςθ ενόσ φαρμάκου. υνικωσ περιλαμβάνει 2-8 αςκενείσ. 39

53 Βιοςτατιςτικι Φάςθ ΙΙ: Είναι μικρισ κλίμακασ ζρευνα για τθν αποτελεςματικότθτα και τθν αςφάλεια. Μερικζσ φορζσ είναι και θ διαδικαςία ςυλλογισ των λιγότερο τοξικϊν φαρμάκων που κα προχωριςουν ςτθν επόμενθ φάςθ. υνικωσ περιλαμβάνει 1-2 αςκενείσ/φάρμακο. Φάςθ ΙΙΙ: Είναι μεγάλθσ κλίμακασ ζρευνα που ουςιαςτικά ςυγκρίνει ζνα φάρμακο με ζνα τυπικό κεραπευτικό. μζτρο με ςκοπό να αποδείξει τθν αποτελεςματικότθτα του φαρμάκου. Εδϊ βαςίηονται οι οργανιςμοί για να εγκρίνουν τθν κυκλοφορία του φαρμάκου. Φάςθ IV: Παρακολοφκθςθ του φαρμάκου όταν ιδθ κυκλοφορεί ςτθν αγορά (Ηιντηαράσ) Οργάνωςθ μιασ κλινικισ μελζτθσ - Πρωτόκολλο Η οργάνωςθ μιασ κλινικισ μελζτθσ βαςίηεται ςε ζνα ερευνθτικό πρωτόκολλο: ζνα κείμενο που προςδιορίηει πωσ κα διεξαχκεί και κα οργανωκεί θ μελζτθ. Μερικά από τα κφρια χαρακτθριςτικά ενόσ πρωτοκόλλου είναι τα ακόλουκα (Ηιντηαράσ). : Ειςαγωγι και περιγραφι του γενικοφ ςκοποφ τθσ μελζτθσ Περιγραφι ςυγκεκριμζνων αντικειμενικϊν ςκοπϊν Κακοριςμόσ τθσ κεραπείασ που κα αξιολογθκεί Επιλογι των αςκενϊν Εγγραφι και κατανομι των αςκενϊν ςτισ ςυγκρινόμενεσ ομάδεσ Αξιολόγθςθ τθσ ανταπόκριςθσ των αςκενϊν Αξιολόγθςθ ςτθν ζναρξθ Θεραπευτικό αποτζλεςμα Παρενζργειεσ ι ανεπικφμθτα αποτελζςματα: χεδιαςμόσ τθσ μελζτθσ: Επιλογι του ςυγκριτικοφ δείγματοσ Συφλόσ ζλεγχοσ (blindness) χιματα κατανομισ των αςκενϊν-μζκοδοι & ςχεδιαςμοί Παρακολοφκθςθ των αςκενϊν Αναγκαίοσ αρικμόσ αςκενϊν Σρόποσ ςτατιςτικισ ανάλυςθσ 4

54 Βιοςτατιςτικι Ειςαγωγι και περιγραφι του γενικοφ ςκοποφ τθσ μελζτθσ Εδϊ εξθγείται γιατί θ μελζτθ αξίηει να γίνει και με ποιο τρόπο βαςίςκθκε ςτθν εμπειρία προθγοφμενων ερευνϊν Περιγραφι ςυγκεκριμζνων αντικειμενικϊν ςκοπϊν Εδϊ περιγράφονται οι ςκοποί και αναφζρονται ακριβϊσ οι υποκζςεισ ςχετικά με τθν αποτελεςματικότθτα και τθν αςφάλεια του κεραπευτικοφ μζτρου που κα εξεταςκοφν Κακοριςμόσ τθσ κεραπείασ που κα αξιολογθκεί Σα χαρακτθριςτικά και ο τρόποσ κεραπείασ που κα δοκιμαςκεί πρζπει να κακοριςκοφν προςεκτικά, να καταγραφοφν ςτο πρωτόκολλο και να τθρθκοφν με ςυνζπεια. Για κεραπείεσ με φάρμακα πρζπει να περιγραφοφν ςτο πρωτόκολλο τα ακόλουκα ςτοιχεία: 1) μορφι του φαρμάκου, 2) οδόσ χοριγθςθσ, 3) δοςολογία, 4) διάρκεια κεραπείασ, 5) αντιμετϊπιςθ παρενεργειϊν, αλλαγι δοςολογίασ, 6) αντιμετϊπιςθ μθ-ςυμμόρφωςθσ με τθ κεραπεία, 7) ςυςκευαςία των φαρμάκων Επιλογι των αςκενϊν Εδϊ περιγράφεται ο κακοριςμόσ των κριτθρίων και τθσ διαδικαςίασ επιλογισ των αςκενϊν. Σο δείγμα των αςκενϊν πρζπει να είναι αντιπροςωπευτικό τθσ νόςου. Για παράδειγμα το κριτιριο επιλογισ αςκενϊν ςε μία μελζτθ για ιπια υπζρταςθ που ζγινε από το MRC ιταν: 9 < mean diastolic BP of four readings < 11 mm Hg and mean systolic BP < 2 mm Hg Εγγραφι και κατανομι των αςκενϊν ςτισ ςυγκρινόμενεσ ομάδεσ Η κατανομι των αςκενϊν ςτισ δφο ομάδεσ πρζπει να γίνει με τρόπο τυχαίο. Η τυχαιότθτα εξουδετερϊνει ενδεχόμενουσ ςυγχυτικοφσ παράγοντεσ, κατανζμοντάσ τουσ ιςομερϊσ ςτισ ςυγκρινόμενεσ ομάδεσ. Αν είναι αδφνατθ θ τυχαιοποίθςθ, θ ςυγκριςιμότθτα των δφο 41

55 Βιοςτατιςτικι ομάδων κα γίνει μζςα από άλλου τφπου ςχεδιαςμό ι μζςα από τθ ςτατιςτικι ανάλυςθ (Ηιντηαράσ) Αξιολόγθςθ τθσ ανταπόκριςθσ των αςκενϊν Οι μζκοδοι που αξιολογοφν και καταγράφουν τθν εξζλιξθ ενόσ αςκενι πρζπει να ορίηονται με ακρίβεια ςτο πρωτόκολλο. Η αξιολόγθςθ των αςκενϊν διακρίνεται ςε τρεισ κατθγορίεσ: Αξιολόγθςθ ςτθν ζναρξθ (baseline): Καταγράφεται θ αρχικι κλινικι εικόνα του κάκε αςκενι μαηί με τα προςωπικά του χαρακτθριςτικά και το κλινικό ιςτορικό του. Αυτά είναι χριςιμα ςε περίπτωςθ που μερικά μποροφν να επθρεάςουν τθν ανταπόκριςθ του αςκενι ςτο κεραπευτικό μζτρο. Θεραπευτικό αποτζλεςμα: Σο κεραπευτικό αποτζλεςμα πρζπει να κακορίηεται ςτουσ ςυγκεκριμζνουσ αντικειμενικοφσ ςκοποφσ. Εκφράηεται ςυνικωσ με βάςθ τθ ςυχνότθτα και το χρόνο εμφάνιςθσ κάποιου ανεπικφμθτου γεγονότοσ (π.χ. υποτροπι). Η αξιολόγθςθ του δοκιμαηόμενου κεραπευτικοφ μζτρου βαςίηεται ςυνικωσ ςε περιςςότερα από ζνα κεραπευτικά αποτελζςματα (π.χ. βελτίωςθ κλινικισ εικόνασ και μείωςθ εργαςτθριακϊν δεικτϊν) τότε πρζπει να αποφαςιςκεί ποιο από τα επιδιωκόμενα κεραπευτικά αποτελζςματα είναι πρωτεφον και ποιά είναι δευτερεφοντα. Η μελζτθ πρζπει να επικεντρωκεί ςτο πρωτεφον. Παρενζργειεσ ι ανεπικφμθτα αποτελζςματα: ε κάκε μελζτθ είναι απαραίτθτο να εκτιμιςουμε εκτόσ από τθν αποτελεςματικότθτα και τθν αςφάλεια. Σα κεραπευτικά μζτρα ςυγκρίνονται και ωσ προσ τισ παρενζργειεσ. Σότε πρζπει να ετοιμαςτεί ζνασ κατάλογοσ με τισ πικανζσ παρενζργειεσ για τον κάκε αςκενι (Ηιντηαράσ) χεδιαςμόσ τθσ μελζτθσ Επιλογι του ςυγκριτικοφ δείγματοσ: τθν ομάδα ελζγχου εφαρμόηεται κάποιο κεραπευτικό μζτρο με τεκμθριωμζνθ αποτελεςματικότθτα. Αυτό γίνεται για θκικοφσ λόγουσ και γιατί το δοκιμαηόμενο νζο κεραπευτικό μζτρο πρζπει να κρικεί καλφτερο από τα ιδθ υπάρχοντα. Αν δεν υπάρχει άλλο κεραπευτικό μζτρο με τεκμθριωμζνθ αποτελεςματικότθτα τότε ςτα άτομα τθσ ομάδασ ελζγχου κα πρζπει να εφαρμοςκεί κάποιο ανενεργό μζτρο (placebo). 42

56 Βιοςτατιςτικι Συφλόσ ζλεγχοσ (blindness): Για να αποφευχκοφν οι ςυνζπειεσ από τισ υποκειμενικζσ προκαταλιψεισ ι αντιδράςεισ (αυκυποβολι) των αςκενϊν ι των ερευνθτϊν οι ζρευνεσ γίνονται κατά κανόνα με τρόπο τυφλό ι διπλά τυφλό. Με τον διπλά τυφλό τρόπο οφτε ο αςκενισ, οφτε ο γιατρόσ γνωρίηουν ποιοσ πιρε το νζο φάρμακο. Με τον τυφλό τρόπο ο αςκενισ δεν γνωρίηει εάν πιρε το νζο φάρμακο. χιματα κατανομισ των αςκενϊν: παράλλθλοσ, διαςτρωματικόσ, διαδοχικόσ, πολυπαραγοντικόσ, αυτοςφγκριςθσ (Ηιντηαράσ) Παρακολοφκθςθ των αςκενϊν Είναι ανάγκθ να περιορίηεται ο αρικμόσ των αςκενϊν που διακόπτουν τθ ςυνεργαςία τουσ (withdrawals) ι αδυνατοφν να παρακολουκιςουν τθ μελζτθ. Ο αρικμόσ των απωλειϊν πρζπει να περιορίηεται ςτο 1% του ςυνόλου των αςκενϊν που περιλιφκθκαν αρχικά ςτθν ζρευνα. Η διακοπι είναι ςυνθκζςτερθ όταν θ κεραπεία δεν είναι αποτελεςματικι. Όταν το ποςοςτό των αςκενϊν που διακόπτουν είναι μεγάλο τα ευριματα τθσ ζρευνασ οδθγοφν ςε πλαςματικι υπερεκτίμθςθ τθσ αποτελεςματικότθτασ των δφο ςυγκρινόμενων μζτρων Αναγκαίοσ αρικμόσ αςκενϊν ςε μία κλινικι μελζτθ Προςδιορίηεται από ςτατιςτικζσ μεκόδουσ. Πρακτικά κζματα όπωσ: θ διακεςιμότθτα των αςκενϊν, οι οικονομικοί πόροι και κζματα θκικισ (ο αςκενισ να μθ λάβει ζνα λιγότερο αποτελεςματικό φάρμακο) πρζπει επίςθσ να λθφκοφν υπόψθ. Παράδειγμα: το πρωτόκολλο τθσ μελζτθσ για τθ ςφγκριςθ του anturan με το placebo για να προςδιοριςκεί το μζγεκοσ του δείγματοσ ζλαβαν υπόψθ τα ακόλουκα: 1. τον κφριο ςκοπό τθσ μελζτθσ: να ελζγξουν αν το anturan αξίηει για να εμποδίςει τθν κνθτότθτα μετά από ζμφραγμα το μυοκαρδίου. Η περαιτζρω προφφλαξθ από μθκανατθφόρο ζμφραγμα ιταν ςχετικό αλλά όχι ο κφριοσ ςκοπόσ. 2. Σθν κφρια μζτρθςθ του κεραπευτικοφ αποτελζςματοσ ςτον κάκε αςκενι: Ο κάνατοσ από οποιαδιποτε αιτία μζςα ςε ζνα χρόνο από τθν πρϊτθ χοριγθςθ τθσ κεραπείασ κεωρικθκε κφρια ζνδειξθ αποτυχίασ του κεραπευτικοφ μζτρου. 3. Σον τρόπο ανάλυςθσ των δεδομζνων ϊςτε να ανιχνεφςουν διαφορζσ μεταξφ των κεραπευτικϊν μζτρων: Η ανάλυςθ ςυμπεριλάμβανε τθν ςφγκριςθ των ποςοςτϊν των 43

57 Βιοςτατιςτικι αςκενϊν που πζκαναν μζςα ςε ζνα χρόνο με anturan και placebo. Χρθςιμοποιικθκε το chi-squared test και θ διαφορά ελζγχκθκε ςε ςτάκμθ ςθμαντικότθτασ 5%. 4. Σο αναμενόμενο αποτζλεςμα με ζνα τυπικό κεραπευτικό μζτρο: Με τθ χριςθ του placebo αναμζνεται να πεκάνει το 1% των αςκενϊν. 5. Σθ διαφορά των κεραπευτικϊν μζτρων που πρζπει να ανιχνευκεί και το βακμό βεβαιότθτασ ότι υπάρχει αυτι θ διαφορά: Αποφαςίςκθκε ότι είναι ςθμαντικό το anturan να ελαττϊςει κατά το ιμιςυ τθν διαφορά ςε κνθτότθτα (5% κάκε χρόνο) και ζπρεπε να υπάρχει 9% βεβαιότθτα ότι θ διαφορά αυτι είναι ςτατιςτικά ςθμαντικι. Ποιοτικό κεραπευτικό αποτζλεςμα Σο κεραπευτικό αποτζλεςμα ςε κάκε αςκενι ιταν επιτυχία (επιβίωςθ) ι αποτυχία (κάνατοσ ςε ζνα χρόνο). φμφωνα με τα προθγοφμενα πρζπει να επιλεγοφν 4 πράγματα: p 1 = ποςοςτό των επιτυχιϊν που αναμζνεται από ζνα τυπικό κεραπευτικό μζτρο. p 2 = ποςοςτό των επιτυχιϊν ςτο εξεταηόμενο κεραπευτικό μζτρο που κζλουμε να δείξουμε ότι είναι διαφορετικό από το p 1. α = τθ ςτάκμθ ςθμαντικότθτασ του chi-squared test που χρθςιμοποιικθκε για να ανιχνεφςουμε διαφορά μεταξφ των κεραπευτικϊν μζτρων 1-β = το βακμό βεβαιότθτασ ότι αν υπάρχει πράγματι θ διαφορά p 1 - p 2 τότε κα ανιχνευκεί. τθ μελζτθ για το anturan επιλζχκθκαν τα ακόλουκα: p 1 = 9% (αναμζνονταν να επιβιϊςουν ζνα χρόνο με το placebo) p 2 = 95% α =.5 β =.1 Σότε ο απαιτοφμενοσ αρικμόσ αςκενϊν ςε κάκε κεραπευτικό μζτρο δίνεται από τον ακόλουκο τφπο: n = [p 1 x ( 1 - p 1 ) + p 2 x ( 1 - p 2 ) ] x (z α + z β ) 2 / (p 2 p 1 ) 2 όπου zα και zβ είναι τα α και β ςθμεία τθσ SND, δθλ. z.5 =1.96, z.1 =2.32 και (z α + z β ) 2 = n = [.9 x ( 1.9 ) +.95 x ( 1.95 ) ] x 18.3) / (.95.9 ) 2 = 16 απαιτοφνται για κάκε κεραπευτικό μζτρο. Αν θ μελζτθ είχε γίνει με μικρότερο αρικμό αςκενϊν τότε ελαττϊνεται θ δφναμθ να ανιχνευτοφν ςθμαντικζσ διαφορζσ μεταξφ των κεραπευτικϊν μζτρων και ο κίνδυνοσ για λανκαςμζνα αρνθτικό ςυμπζραςμα αυξάνεται. 44

58 Βιοςτατιςτικι Ποςοτικό κεραπευτικό αποτζλεςμα ε μία μελζτθ για να αξιολογθκεί θ αποτελεςματικότθτα του ςυμπλθρϊματοσ βιταμίνθσ D ςε εγκφουσ ςτθν προφφλαξθ από νεογνικι υπαςβεςτιαιμία ζνασ αρικμόσ εγκφων πρζπει να κατανεμθκεί τυχαία ςε δφο ομάδεσ: με βιταμίνθ D και placebo. Σο κεραπευτικό αποτζλεςμα μετράται με το επίπεδο αςβεςτίου ςτο αίμα του νεογνοφ μία εβδομάδα μετά τθ γζννθςθ. Πρζπει να οριςτοφν τα ακόλουκα: Η μζςθ τιμι μ 1 αςβεςτίου και θ τυπικι απόκλιςθ ς που αναμζνεται από ζνα τυπικό κεραπευτικό μζτρο. Η διαφορά μεταξφ των δφο κεραπευτικϊν μζτρων δ= μ 2 - μ 1 που είναι ςθμαντικι για να ανιχνεφςουμε χρθςιμοποιϊντασ t-test ςε ςτάκμθ ςθμαντικότθτασ α. Ο βακμόσ βεβαιότθτασ (1-β) για να ανιχνεφςουμε μία τζτοια διαφορά αν πράγματι υπάρχει. Από προθγοφμενεσ εξετάςεισ ςε γυναίκεσ υποκζτουμε ότι είναι μ 1 = 9. και ς = 1.8mg/1ml για το αςβζςτιο ςτο αίμα. Θεωρείται ότι μία αφξθςθ ςε 9.5mg/1ml είναι κλινικά ςθμαντικι, δθλ δ = μ 2 - μ 1 = =.5. α =.5 και β =.1 Σότε ο απαιτοφμενοσ αρικμόσ αςκενϊν είναι: N = 2ς 2 x (z α + z β ) 2 / (μ 2 - μ 1 ) 2 Ν= 2 x x 18.3 /.5 2 = 474 ςε κάκε κεραπευτικό μζτρο Πιλοτικι μελζτθ Αν δεν υπάρχουν προθγοφμενεσ μελζτεσ ι ενδείξεισ για τισ τιμζσ των μ 1, μ 2 και ς τότε ςυνικωσ γίνεται μία πιλοτικι μελζτθ ςε περιοριςμζνο αρικμό αςκενϊν ϊςτε να εκτιμθκοφν οι ποςότθτεσ αυτζσ (Ηιντηαράσ) χεδιαςμοί κλινικϊν μελετϊν Εκτόσ από τισ κλαςικζσ ςυγκριτικζσ κεραπευτικζσ ζρευνεσ ςτισ οποίεσ κάκε αςκενισ κατανζμεται τυχαία ςε ζνα από τα ςυγκρινόμενα μζτρα (ςχεδιαςμόσ παράλλθλων ομάδων) 45

59 Βιοςτατιςτικι και ςτο τζλοσ τθσ μελζτθσ τα κεραπευτικά αποτελζςματα αξιολογοφνται με απλζσ ςτατιςτικζσ αναλφςεισ, υπάρχουν και άλλοι πολυπλοκότεροι ςχεδιαςμοί: Διαςτρωματικόσ Πολυπαραγοντικόσ Αυτοςφγκριςθσ Διαδοχικζσ Πολυκεντρικζσ Διαςτρωματικόσ ςχεδιαςμόσ Όταν θ πρόγνωςθ τθσ νόςου που μελετάται επθρεάηεται από προγνωςτικοφσ παράγοντεσ (π.χ. φφλο, θλικία, ςτάδιο νόςου) τότε θ τυχαιοποίθςθ των αςκενϊν γίνεται χωριςτά ςε κάκε προγνωςτικι υποκατθγορία, ϊςτε να υπάρχει εξομοίωςθ των ςυγκρινόμενων ομάδων. Αν όμωσ το δείγμα είναι πολφ μεγάλο τα αποτελζςματα κα είναι αδιάβλθτα Πολυπαραγοντικόσ ςχεδιαςμόσ Ο πολυπαραγοντικόσ ςχεδιαςμόσ επιτρζπει τον ταυτόχρονο ζλεγχο τθσ αποτελεςματικότθτασ πολλϊν κεραπευτικϊν μζτρων με τον ίδιο αρικμό αςκενϊν και είναι ο μόνοσ ςχεδιαςμόσ που επιτρζπει τον ζλεγχο για αλλθλεπίδραςθ μεταξφ των κεραπευτικϊν μζτρων Α και Β. Β Α (1) (3) (1)+(3) - (2) (4) (2)+(4) (1)+(2) (3)+(4) Αν (1)-(2) > (3)-(4) τότε υπάρχεια ςυνζργεια μεταξφ Α και Β: θ δράςθ του Β ιςχυροποιείται από τθν παρουςία του Α χεδιαςμόσ αυτοςφγκριςθσ Όταν δφο ι περιςςότερα κεραπευτικά μζτρα (φάρμακα) εφαρμόηονται διαδοχικά ςτουσ ίδιουσ αςκενείσ. Με το ςχεδιαςμό αυτό μειϊνεται ο αρικμόσ των ατόμων ςε ςχζςθ με άλλουσ ςχεδιαςμοφσ πετυχαίνοντασ ταυτόχρονα αφξθςθ τθσ ιςχφοσ των ςτατιςτικϊν 46

60 Βιοςτατιςτικι ελζγχων. Μεταξφ των περιόδων χοριγθςθσ των φαρμάκων πρζπει να υπάρχει μία περίοδοσ απόπλυςθσ. Χρθςιμοποιείται ςυνικωσ για τον ζλεγχο τθσ βιοϊςοδυναμίασ φαρμάκων Διαδοχικζσ κλινικζσ μελζτεσ το ςχεδιαςμό αυτό τα μζτρα (φάρμακα) εφαρμόηονται ανά ζνα ςε διαδοχικά ηεφγθ αςκενϊν και γίνεται αξιολόγθςθ τθσ επίδραςθσ των μζτρων ςε κάκε ηεφγοσ αςκενϊν. τισ διαδοχικζσ μελζτεσ δεν υπάρχει προκακοριςμζνοσ αρικμόσ αςκενϊν που πρζπει να μελετθκοφν, τα κεραπευτικά αποτελζςματα των ςυγκρινόμενων μζτρων αξιολογοφνται ςυνεχϊσ και θ ζρευνα διακόπτεται αμζςωσ μόλισ τεκμθριωκεί θ υπεροχι του ενόσ από τα ςυγκρινόμενα μζτρα ι διαπιςτωκεί ότι δεν υπάρχει ουςιαςτικι διαφορά αποτελεςματικότθτασ μεταξφ τουσ. Δεν είναι χριςιμοσ για νοςιματα με μεγάλθ χρονικι διάρκεια Πολυκεντρικζσ κλινικζσ μελζτεσ Η εκτζλεςθ μιασ μελζτθσ γίνεται ςυνικωσ από πολλά κζντρα ϊςτε να αποφεφγεται θ διαμόρφωςθ μιασ προκατάλθψθσ υπζρ ι κατά ενόσ κεραπευτικοφ μζτρου (πθγι ςυςτθματικοφ ςφάλματοσ) και να είναι πιο ςφντομθ θ ζρευνα αφοφ ο απαιτοφμενοσ αρικμόσ αςκενϊν μπορεί να ςυμπλθρωκεί γρθγορότερα τατιςτικι ανάλυςθ μιασ κλινικισ μελζτθσ Η μζκοδοσ ανάλυςθσ των αποτελεςμάτων μίασ μελζτθσ εξαρτάται από τον ςχεδιαςμό τθσ μελζτθσ και από το αν το κεραπευτικό αποτζλεςμα είναι ποιοτικό ι ποςοτικό Ποιοτικό κεραπευτικό αποτζλεςμα Η αξιολόγθςθ τθσ αποτελεςματικότθτασ των κεραπευτικϊν μζτρων γίνεται με βάςθ το δείκτθ κνθτότθτασ ι κάποιο άλλο δείκτθ προςβολισ που εκφράηει τθ ςυχνότθτα μιασ ανεπικφμθτθσ κατάλθξθσ χωρίσ αναφορά ςτο χρόνο του γεγονότοσ. Η ςφγκριςθ των δεικτϊν γίνεται με ζνα chi-squared test. Όταν οι ςυγκρινόμενεσ ομάδεσ διαφζρουν ωσ προσ τθ κατανομι προγνωςτικϊν-ςυγχυτικϊν παραγόντων θ ςφγκριςθ γίνεται με τθ μζκοδο των Mantel-Haenszel χ 2 MH. 47

61 Βιοςτατιςτικι Ποςοτικό κεραπευτικό αποτζλεςμα Όταν θ αξιολόγθςθ τθσ αποτελεςματικότθτασ των κεραπευτικϊν μζτρων γίνεται με τθ χριςθ ενόσ ποςοτικοφ δείκτθ (π.χ. διαφορά τθσ διαςτολικισ πίεςθσ DBP από baseline) και ο ςχεδιαςμόσ τθσ μελζτθσ είναι παράλλθλοσ ςε δφο ομάδεσ (αντιυπερταςικό φάρμακο vs placebo) τότε θ ςφγκριςθ των δεικτϊν γίνεται με ζνα t-test ι καταςκευάηοντασ το 95% δ.ε. για τθ διαφορά των ποςοτικϊν δεικτϊν (Ηιντηαράσ) Ενδιάμεςθ ανάλυςθ (interim analysis) μιασ κλινικισ μελζτθσ Για να είναι θκικά αποδεκτι μία κλινικι μελζτθ είναι ςθμαντικό να ελζγχεται θ ςτατιςτικι ςθμαντικότθτα τθσ διαφοράσ των κεραπευτικϊν μζτρων με ενδιάμεςεσ αναλφςεισ. Ζτςι αποφεφγεται θ χρονικι παράταςθ τθσ μελζτθσ όταν θ διαφορά των μζτρων είναι ιδθ διαπιςτωμζνθ. Αν δε διακοπεί θ ζρευνα τότε οι αςκενείσ κα εκτεκοφν χωρίσ λόγο ςε μία κεραπευτικι αγωγι που είναι κατϊτερθ από μία άλλθ. Όμωσ, ο επαναλαμβανόμενοσ ςτατιςτικόσ ζλεγχοσ για τθν τεκμθρίωςθ μιασ ενδεχόμενθσ διαφοράσ κατά τθ πρόοδο μιασ κλινικισ μελζτθσ αυξάνει ςθμαντικά τθν πικανότθτα να προκφψει ςυμπτωματικά μία διαφορά ςτατιςτικά ςθμαντικι χωρίσ να υπάρχει ςτθν πραγματικότθτα τζτοια διαφορά. Σότε πρζπει να οριςκεί ο αρικμόσ των ενδιάμεςων αναλφςεων ςτο πρωτόκολλο όπωσ και θ ςτάκμθ ςθμαντικότθτασ τθσ διαφοράσ (ςυνικωσ P<.1 για λιγότερεσ από 1 ενδιάμεςεσ αναλφςεισ) (Ηιντηαράσ) Intent to Treat (ΙΣΣ) ανάλυςθ μιασ κλινικισ μελζτθσ Η αξιολόγθςθ τθσ αποτελεςματικότθτασ ενόσ κεραπευτικοφ μζτρου (φαρμάκου) βαςίηεται ςτουσ αςκενείσ που παρακολοφκθςαν το πρωτόκολλο (per protocol analysis, PPA). Όμωσ μία τζτοια ανάλυςθ εξαιρεί τουσ αςκενείσ που εγκατζλειψαν τθ μελζτθ για διάφορουσ λόγουσ (π.χ. μθ-ςυμμόρφωςθ με τθ δοςολογία, χοριγθςθ κεραπείασ εκτόσ πρωτοκόλλου κ.ά.). Η ΙΣΣ ανάλυςθ τότε περιλαμβάνει όλουσ τουσ αςκενείσ που κατανεμικθκαν ςτα 48

62 Βιοςτατιςτικι κεραπευτικά μζτρα. Αν θ PPA και θ ITT αναλφςεισ παράγουν διαφορετικά αποτελζςματα τότε περιςςότερθ ζμφαςθ δίνεται ςτθν ΙΣΣ (Ηιντηαράσ) Μελζτεσ ιςοδυναμίασ Κλινικι ςθμαντικότθτα vs ςτατιςτικι ςθμαντικότθτα κοπόσ μίασ μελζτθσ ιςοδυναμίασ είναι να αποδείξει τθ κεραπευτικι ιςοδυναμία μεταξφ δφο κεραπευτικϊν μζτρων, ςυνικωσ ενόσ νζου φαρμακου και ενόσ ιδθ υπάρχοντοσ φαρμάκου για το ίδιο νόςθμα (active comparator). H ανάλυςθ μιασ τζτοιασ μελζτθσ πρζπει να βαςίηεται ςτο 95% δ.ε. τθσ διαφοράσ μεταξφ των φαρμάκων. ε αυτζσ τισ μελζτεσ προςδιορίηεται εκ των προτζρων τα όρια τθσ κλινικισ τουσ ιςοδυναμίασ (-Δ, +Δ). Αν το 95% δ.ε. βρίςκεται μζςα ςε αυτά τα όρια τότε τα δφο φάρμακα κεωροφνται κεραπευτικά ιςοδφναμα (Ηιντηαράσ). 49

63 κοπόσ Β. ΚΟΠΟ ΣΗ ΕΡΓΑΙΑ 5

64 Βαςικόσ ςτόχοσ τησ ζρευνασ κοπόσ H αξιολόγθςθ τθσ ςυνδυαςτικισ κεραπευτικισ φαρμακευτικισ αγωγισ των HIV οροθετικών αςκενϊν, προσ εφρεςθ τθσ περιςςότερο αποτελεςματικισ, βαςιηόμενθ ςε 2 δείκτεσ: 1) ςτο ιϊκό φορτίο VL (Varial Load, copies/ml) που εκφράηει τισ ςυγκεντρϊςεισ του RNA του HIV ςτο αίμα και 2) ςτον αρικμό των CD4 Σ-λεμφοκυττάρων (κφτταρα/mm 3 ) που εκφράηει των αρικμό των κυττάρων τα οποία βοθκοφν τον αςκενι να καταπολεμιςει τθν λοίμωξθ. Στόχοι τθσ ζρευνασ Θα κατθγοριοποιθκοφν οι HIV οροθετικοί αςκενείσ, βάςθ τθσ ςυνδυαςτικισ κεραπευτικισ αγωγισ. Τα δεδομζνα που ςυγκεντρϊκθκαν (Πανεπιςτημιακό Νοςοκομείο Ρίο, Επίκουροσ Καθηγητήσ κ. Πάνοσ) αφοροφν 278 αςκενείσ και 32 παλιοφσ, από όλθ τθν Ελλάδα, για το χρονικό διάςτθμα Μια τόςο εκτεταμζνθ ςυγκζντρωςθ δεδομζνων γίνεται για πρϊτθ φορά ςτθν Ελλάδα. Για κακζναν από τουσ αςκενείσ ελιφκθςαν δεδομζνα ςε φφλλα του excel, μθ κατθγοριοποιθμζνα, και για κακζναν υπιρχαν από τουλάχιςτον 2 ζωσ 1 μετριςεισ. Θα αξιολογθκοφν οι ακόλουκοι φαρμακευτικοί ςυνδυαςμοί (ομάδεσ & υποομάδεσ): Ομάδα πράςινη (ΝRTIs, νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ) (72 αςθενείσ) Ομάδα πράςινη-μπλε (ΝRTIs-PIs, νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ-αναςτολείσ πρωτεάςησ) (139 αςθενείσ) και 8 επιμζρουσ υποομάδεσ Ομάδα πράςινη-κίτρινη (ΝRTIs-NΝRTIs, νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ-μη νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ) (35 αςθενείσ) και 2 επιμζρουσ υποομάδεσ Ομάδα πράςινη-κίτρινη-μπλε (ΝRTIs-NΝRTIs- PIs) (3 αςθενείσ) Οι αςκενείσ των ομάδων και υποομάδων κα μελετθκοφν ξεχωριςτά, χωριςμζνοι ςε μηπεπειραμζνουσ (naïve) και ςε πεπειραμζνουσ (experienced). Η αξιολόγθςθ των αςκενϊν (κατά ομάδεσ και υποομάδεσ), κα γίνει κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ τουσ, με βάςθ: το % ποςοςτό που πετυχαίνουν μη-ανιχνεφςιμο VL 5, κακϊσ και VL 2 και VL 5, ανά τρείσ μήνεσ (διαγραμματική παρουςίαςη). Το ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πετυχαίνουν VL 5. Τον μζςο χρόνο που πζτυχε VL 5 το 5% των αςκενϊν (ταχφτητα ανταπόκριςησ ςτη θεραπεία). Τθ ςυςχζτιςθ των τιμϊν VLζναρξησ και CD4ζναρξησ που είχαν οι επιτυχθμζνοι αςκενείσ κατά τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ (κατηγοριοποίηςη ςε κλίμακεσ), κακϊσ και του CD4 την ςτιγμή επίτευξησ VL 5, με ταυτόχρονο υπολογιςμό των %μεταβολών των VL και CD4. 51

65 Γ. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ 52

66 Μεκοδολογία ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 o Μεθoδολογία 5.1. Δημογραφικά ςτοιχεία των αςθενών Στθν εργαςία μελετικθκαν 278 αςκενείσ: 198 άνδρεσ και 8 γυναίκεσ, κακϊσ και 32 παλιοί αςκενείσ: 22 άνδρεσ και 1 γυναίκεσ, με θλικίεσ που παρουςιάηονται ςτον παρακάτω πίνακα 5.1. Πίνακασ 5.1.α: Oι ηλικίεσ των 278 αςθενών. θλικία < >5 ςφνολο αρ. αςκενϊν Πίνακασ 5.1.β: Οι ηλικίεσ των 32 παλιών αςθενών. θλικία < >5 ςφνολο αρ. αςκενϊν Αντιρετροϊκά φάρμακα των αςθενών Υπάρχουν 4 κατθγορίεσ αντιρετροϊκϊν φαρμάκων που κυκλοφοροφν ςιμερα ςτο εμπόριο για τθν κεραπεία τθσ HIV νόςου: 1. Νουκλεοςιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα (NRTIs) 2. Mθ νουκλεοςιδικά αναςτολείσ τθσ ανάςτροφθσ μεταγραφάςθσ (NNRTIs) 3. Αναςτολείσ των πρωτεαςϊν (PIs) 4. Fusion inhibitors 53

67 Μεκοδολογία Πάνω από 2 ςκευάςματα κυκλοφοροφν ςτο εμπόριο είτε ωσ μεμονωμζνεσ φαρμακευτικζσ ουςίεσ ι ωσ ςυνδυαςμόσ τουσ. Σε ερευνθτικό επίπεδο βρίςκονται και νζα φάρμακα και νζεσ κατθγορίεσ φαρμάκων, κακϊσ και ανοςοτροποποιθτικά. Τα φάρμακα που ζλαβαν οι αςκενείσ που μελετικθκαν, ςυνοψίηονται ςτον παρακάτω πίνακα 5.2. Πίνακασ 5.2: Κατηγορίεσ των αντιρετροϊκών φαρμάκων. υντομογραφία Φαρμακευτική ουςία Εμπορικό όνομα Καταςκευαςτήσ Νουκλεοςιδικοί και Νουκλεοτιδικοί αναςτολείσ τησ ανάςτροφησ μεταγραφάςησ (NRTIs) d4t Stavudine Zerit BMS ddl Didanosine Videx BMS ddc Zalcitabine Hivid Roche FTC Emtricitabine Emtriva Gilead 3TC Lamivudine Epivir GSK AZT Zidovudine Retrovir GSK TNF Tenofovir Viread Gilead ABC Abacavir Ziagen GSK TRI Abacavir/Lamivudine/AZT Trizivir(ABC/3TC/AZT) GSK COM Lamivudine/AZT Combivir(3TC/AZT) GSK Μη νουκλεοςιδικοί αναςτολείσ τησ ανάςτροφησ μεταγραφάςησ (NNRTIs) EFV Efavirenz Stocrin BMS DLV Delavirdine Rescriptor Du Pont VIR Nevirapine Viramune Boehringer Αναςτολείσ των πρωτεαςών (PIs) RIT Ritonavir Norvir Abbott INV Saquinavir HG Invirase Roche IND Indinavir Crixivan MSD NLF Nelfinavir Viracept Roche SAQ Saquinavir Invirase Roche FMP Fosamprenavir Telzir GSK AMP Amprevarir Agenarase GSK ABT Lopinavir/Ritonavir Kaletra(LOP/RIT) Abbott TPR Tipranavir Aptivus Boehringer ATZ Atazanavir Reyataz BMS TMC Darunavir Prezista Jansen Fusion inhibitors T-2 Enfuvirtide Fuzeon Roche HU Hydroxyurea 54

68 Μεκοδολογία 5.3. Κατηγοριοποίηςη των αντιρετροϊκών φαρμάκων ςε ομάδεσ Τα φάρμακα κατθγοριοποιικθκαν ςτισ εξισ ομάδεσ, όπωσ ςυνοψίηονται ςτον παρακάτω πίνακα 5.3: Πίνακασ 5.3: Κατηγοριοποίηςη των αντιρετροϊκών φαρμάκων ςε ομάδεσ. Ομάδα υντομογραφία Φαρμακευτική ουςία Εμπορικό όνομα 1.ΚΙΣΡΙΝΟ EFV Efavirenz Stocrin DLV Delavirdine Rescriptor VIR Nevirapine Viramune 2.ΠΡΑΙΝΟ d4t Stavudine Zerit ddl Didanosine Videx ddc Zalcitabine Hivid FTC Emtricitabine Emtriva 3TC Lamivudine Epivir AZT Zidovudine Retrovir TNF Tenofovir Viread ABC Abacavir Ziagen TRI Abacavir/Lamivudin Trizivir(ABC/3TC/AZT) e/azt COM Lamivudine/AZT Combivir(3TC/AZT) 3.ΜΠΛΕ RIT Ritonavir Norvir INV Saquinavir HG Invirase IND Indinavir Crixivan NLF Nelfinavir Viracept SAQ Saquinavir Invirase FMP Fosamprenavir Telzir AMP Amprevarir Agenarase ABT Lopinavir/Ritonavir Kaletra(LOP/RIT) TPR Tipranavir Aptivus ATZ Atazanavir Reyataz TMC Darunavir Prezista 4.ΠΟΡΣΟΚΑΛΙ T-2 Enfuvirtide Fuzeon 5.ΚΟΚΚΙΝΟ HU 55

69 Μεκοδολογία 5.4. Επεξεργαςία των δεδομζνων Για κακζναν από τουσ αςκενείσ ελιφκθςαν δεδομζνα καταγεγραμμζνα ςε φφλλα εργαςίασ του excel, τα οποία κάλυπταν χρονικά το διάςτθμα από το 199 μζχρι το 26. Τα δεδομζνα περιλάμβαναν πλθροφορίεσ ςχετικά με τθν φαρμακευτικι αγωγι που ακολοφκθςαν οι αςκενείσ κατά τθν διάρκεια τθσ κεραπείασ τουσ, κακϊσ και τισ μετροφμενεσ, ανά τακτά χρονικά διαςτιματα, τιμζσ 2 δεικτϊν: 1) το ιϊκό φορτίο VL (Varial Load, VL, copies/ml) που εκφράηει τισ ςυγκεντρϊςεισ του RNA του HIV ςτο αίμα και 2) τον αρικμό των CD4 Σ-λεμφοκυττάρων (κφτταρα/mm 3 ) (ο ιόσ προςκολλάται ςτο δζκτθ CD4 που βρίςκεται ςτα Τ-λεμφοκφτταρα) και εκφράηει των αρικμό των κυττάρων τα οποία βοθκοφν τον αςκενι να καταπολεμιςει τθν λοίμωξθ. Για κάκε αςκενι υπιρχαν από τουλάχιςτον 2 ζωσ 1 μετριςεισ για χρονικό διάςτθμα που ζφτανε ζωσ και τα 17 ζτθ Κατηγοριοποίηςη των αςθενών ςε ομάδεσ με βάςη τισ κατηγορίεσ των φαρμάκων Οι 249 αςκενείσ που ελάμβαναν αντιρετροϊκι αγωγι χωρίςτθκαν ςε τζςςερισ ομάδεσ, κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ που ακολοφκθςαν. Ωσ πρϊτθ κεραπεία ορίηεται το χρονικό διάςτθμα που για πρϊτθ φορά ξεκίνθςαν τθν αντιρετροϊκι αγωγι κατά τθν διάρκεια του οποίου ακολοφκθςαν τθν ίδια φαρμακευτικι αγωγι. Ο διαχωριςμόσ τουσ ζγινε με βάςθ τον ςυνδυαςμό των φαρμάκων που ζπαιρναν τθν ςυγκεκριμζνθ χρονικι διάρκεια. Κάκε ομάδα αςκενϊν λάμβανε τον ςυνδυαςμό φαρμάκων που παρουςιάηεται ςτον πίνακα 5.4: 56

70 Μεκοδολογία Πίνακασ 5.4: Κατηγοριοποίηςη των αςθενών ςε ομάδεσ με βάςη τουσ ςυνδυαςμοφσ των φαρμάκων τησ αντιρετροϊκήσ τουσ αγωγήσ. Ομάδα αςκενϊν Φάρμακα Αρ. αςκενϊν 1. ΠΡΑΙΝΟ d4t, ddl, ddc, FTC, 3TC, AZT, TNF, ABC, TRI, COM ΠΡΑΙΝΟ -ΜΠΛΕ d4t, ddl, ddc, FTC, 3TC, AZT, TNF, ABC, TRI, COM - RIT, INV, IND, NLF, SAQ, FMP, AMP, ABT, TPR, ATZ, TMC ΚΙΣΡΙΝΟ -ΠΡΑΙΝΟ EFV, DLV, VIR - d4t, ddl, ddc, FTC, 3TC, AZT, TNF, ABC, TRI, COM ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ- ΜΠΛΕ EFV, DLV, VIR - d4t, ddl, ddc, FTC, 3TC, AZT, TNF, ABC, TRI, COM- RIT, INV, IND, NLF, SAQ, FMP, AMP, ABT, TPR, ATZ, TMC 3 Κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ των αςκενϊν υπολογίςτθκε το επί τοισ εκατό ποςοςτό που πετφχαιναν μη-ανιχνεφςιμο ιϊκό φορτίο VL (Varial Load, copies/ml) ανά τρείσ μήνεσ. Η τιμι μθ-ανιχνεφςιμο αναφζρεται ςτο ότι ςτθν εξζταςθ αίματοσ δεν ανιχνεφεται ο ιόσ ΗΙV λόγω του χαμθλοφ αρικμοφ των αντιγράφων του. Το όριο τθσ μθ-ανιχνευςιμότθτασ του VL ορίςτθκε ςε μικρότερο του 5, παράλλθλα όμωσ υπολογίςτθκαν και τα ποςοςτά των αςκενϊν που πετφχαιναν VL μικρότερο του 2 και μικρότερο του Κατηγοριοποίηςη των αςθενών ςε υποομάδεσ με βάςη τα επιμζρουσ φάρμακα Οι παραπάνω 249 αςκενείσ κατθγοριοποιικθκαν επιμζρουσ ςε υποομάδεσ με βάςθ τα επιμζρουσ φάρμακα κάκε ομάδασ, κρατϊντασ ςτακερι τθ κεραπεία (τα φάρμακα) που περιελάμβανε θ πράςινθ ομάδα (ςταθερή πράςινη ομάδα). Ζτςι κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ τουσ προζκυψαν οι ακόλουκεσ υποομάδεσ φαρμάκων όπωσ παρουςιάηονται ςτον πίνακα 5.5: 57

71 Μεκοδολογία Πίνακασ 5.5: Κατηγοριοποίηςη των αςθενών ςε υποομάδεσ με βάςη τα επιμζρουσ φάρμακα τησ κάθε ομάδασ. Τποομάδα Φάρμακα υποομάδασ ΠΠΡΡΑΑΙ ΙΝΟ - ΜΠΠΛΛΕΕ 1 Ritonavir (RIT) 2 Saquinavir HG (INV) 3 Indinavir (IND) 4 Nelfinavir (NLF) 5 Saquinavir (SAQ) 8 Lopinavir/Ritonavir (ABT) 1-2 Ritonavir (RIT)-Saquinavir HG (INV) 1-3 Ritonavir (RIT)- Indinavir (IND) ΠΠΡΡΑΑΙ ΙΝΟ - ΚΚΙ ΙΣΣΡΡΙ ΙΝΟ 1 Efavirenz (EFV) 3 Nevirapine (VIR) Όπωσ αναφζρκθκε και για τισ ομάδεσ των αςκενων ( 5.4.1), ζτςι και για τισ υπομάδεσ μετρικθκε το επί τοισ εκατό ποςοςτό των αςκενϊν που πετφχαιναν μηανιχνεφςιμο ιϊκό φορτίο VL (copies/ml) ανά τρείσ μήνεσ με όριο ανίχνευςθσ του VL μικρότερο του 5. Παράλλθλα υπολογίςτθκαν και τα ποςοςτά των αςκενϊν τθσ κάκε υποομάδασ που πετφχαιναν VL μικρότερο του 2 και μικρότερο του Κατηγοριοποίηςη των HIV οροθετικών αςθενών ςε Naive (μη - πεπειραμζνων) και Experienced (πεπειραμζνων) Οι αςκενείσ των παραπάνω κατθγοριϊν (ομάδων και υποομάδων) χωρίςτθκαν ςτισ εξισ κατθγορίεσ: Ι. ΝΑIVE (ΜH ΠΕΠΕΙΡΑΜΕΝΟΙ): Πρόκειται για τουσ αςκενείσ οι οποίοι κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ που ακολοφκθςαν δεν άλλαξαν ομάδα φαρμάκου οφτε υποομάδα φαρμάκου ι ςε περίπτωςθ που άλλαξαν υποομάδα φαρμάκου (π.χ. πιγαν από Μπλζ 1, ςε Μπλζ 2 ι Μπλε 3 κλπ) το VL τουσ ιταν μικρότερο του 1. 58

72 Μεκοδολογία Για παράδειγμα ζνασ αςκενισ που ακολοφκθςε φαρμακευτικι αγωγι που ανικε ςτθν πράςινο-μπλζ ομάδα και ςυγκεκριμζνα ςε διαφορετικά χρονικά διαςτιματα άλλαηε υποομάδα, δθλαδι ανικε ςτθν επιμζρουσ πράςινο-μπλζ 1, πράςινο-μπλζ 2 ι πράςινο-μπλζ 3 υποομάδα, αλλά είχε VL μικρότερο του 1, είναι NAIVE. ΙΙ. EXPERIENCED (ΠΕΠΕΙΡΑΜΕΝΟΙ): Πρόκειται για τουσ αςκενείσ οι οποίοι, κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ που ακολοφκθςαν, άλλαξαν υποομάδα φαρμάκου ζχοντασ VL μεγαλφτερο του 1. Δθλαδι πρόκειται για εκείνουσ τουσ αςκενείσ οι οποίοι απζτυχαν ςτθν κεραπεία επειδι ανζβθκε το VL τουσ, και άλλαξαν κεραπεία. Για παράδειγμα ζνασ αςκενισ που για τρείσ μινεσ ιταν ςτθν πράςινο-μπλζ 1 υποομάδα και μετά πιγε ςτθν πράςινο-μπλζ 2, ζχοντασ VL μεγαλφτερο του 1. Ο αρικμόσ των naive και των experienced αςκενϊν που κατθγοριοποιικθκαν ςε υποομάδεσ (βλ. πινακα 5.5) με βάςθ τθν επιμζρουσ φαρμακευτικι αγωγι ςυνοψίηεται ςτουσ πίνακεσ 5.6.α, β. Πίνακασ 5.6.α: Αριθμόσ των naive (μη-πεπειραμζνων) αςθενών των υποομάδων (διαχωριςμόσ τουσ με βάςη τα επιμζρουσ φάρμακα βλ. πίνακα 5.5) Τποομάδα Φάρμακα υποομάδασ NAIVE (μη-πεπειραμζνοι) αςθενείσ ΠΠΡΡΑΑΙ ΙΝΟ - ΜΠΠΛΛΕΕ 1 Ritonavir (RIT) 25 2 Saquinavir HG (INV) 18 3 Indinavir (IND) 32 4 Nelfinavir (NLF) 2 5 Saquinavir (SAQ) 1 8 Lopinavir/Ritonavir (ABT) Ritonavir (RIT)-Saquinavir HG 4 (INV) 1-3 Ritonavir (RIT)- Indinavir 3 (IND) ΠΠΡΡΑΑΙ ΙΝΟ - ΚΚΙ ΙΣΣΡΡΙ ΙΝΟ 1 Efavirenz (EFV) 18 3 Nevirapine (VIR) 16 59

73 Μεκοδολογία Πίνακασ 5.6.β: Αριθμόσ των experienced (πεπειραμζνων) αςθενών των υποομάδων (διαχωριςμόσ τουσ με βάςη τα επιμζρουσ φάρμακα βλ. πίνακα 5.5) Τποομάδα Φάρμακα υποομάδασ EXPERIENCED (πεπειραμζνοι) αςθενείσ ΠΠΡΡΑΑΙ ΙΝΟ - ΜΠΠΛΛΕΕ 1 Ritonavir (RIT) 17 2 Saquinavir HG (INV) 15 3 Indinavir (IND) 12 4 Nelfinavir (NLF) 9 5 Saquinavir (SAQ) 6 8 Lopinavir/Ritonavir (ABT) Ritonavir (RIT)- Saquinavir HG 1 (INV) 1-3 Ritonavir (RIT)- Indinavir (IND) 2 EXPERIENCED : ΑΝΟΔΟ VL + ΑΛΛΑΓΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ = ΑΠΟΣΤΧΙΑ 5.6. Επεξεργαςία δεδομζνων των αςθενών που πζτυχαν VL μικρότερο του 5 (επιτυχήσ θεραπεία) Για τουσ αςκενείσ που κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ (φαρμακευτικισ αγωγισ) που ζλαβαν πζτυχαν VL μικρότερο του 5, βρζκθκε: Η τιμι του VL ζναρξησ κάκε αςκενοφσ ανάλογα με τθν ομάδα και τθν υποομάδα φαρμάκου ςτθν οποία ανικουν. Το CD4 ζναρξησ κάκε αςκενοφσ ανάλογα με τθν ομάδα και τθν υποομάδα φαρμάκου ςτθν οποία ανικουν. Ο αρικμόσ των CD4 Σ-λεμφοκυττάρων (κφτταρα/mm 3 ) εκφράηει τον αρικμό των κυττάρων τα οποία βοθκοφν τον αςκενι να καταπολεμιςει τθν λοίμωξθ. Τα VL ζναρξησ και CD4 ζναρξησ των αςκενϊν (ομάδων και υποομάδων) που προζκυψαν κατθγοριοποιικθκαν ςτισ ακόλουκεσ κλίμακεσ (πίνακασ 5.7): 6

74 Μεκοδολογία Πίνακασ 5.7: Κατηγοριοποίηςη ςε κλίμακεσ των VL ζναρξησ και CD4 ζναρξησ των αςθενών που πζτυχαν μη- ανιχνεφςιμο VL (<5). VL ΕΝΑΡΞΗ CD4 ΕΝΑΡΞΗ >1.. >75 Με βάςθ τισ παραπάνω κλίμακεσ των VL ζναρξησ και CD4 ζναρξησ των αςκενϊν υπολογίςτθκαν: Ι. τα % ποςοςτά των αςθενών που πζτυχαν VL< 5 και VL< 2 ανά τρείσ μήνεσ, κατά ομάδα και κατά υποομάδα φαρμάκου ςτθν οποία ανικουν. ΙΙ. IΙΙ. παρουςιάςτθκε διαγραμματικά για κάκε αςκενι θ τιμι του VL ζναρξησ και θ τιμι του CD4 ζναρξησ τθν εκάςτοτε χρονικι ςτιγμι που παρατθρικθκε μθ ανιχνεφςιμο VL (< 5). παρουςιάςτθκε διαγραμματικά για κάκε αςκενι θ τιμι του CD4 τθν εκάςτοτε χρονικι ςτιγμι που παρατθρικθκε μθ ανιχνεφςιμο VL (< 5), με βάςθ τισ κλίμακεσ του VL ζναρξησ Διαγραμματική παρουςίαςη των τιμών CD4 και VL των αςθενών καθ όλη τη διάρκεια τησ θεραπείασ τουσ Για κακζναν από τουσ 278 αςκενείσ και τουσ 32 παλιοφσ παρουςιάηονται διαγραμματικά οι τιμζσ του CD4 και του LogVL ςυναρτιςει του χρόνου, κακ όλθ τθν διάρκεια τθσ κεραπείασ τουσ. Μελετάται θ δυνατοτθτα εφαρμογισ μιασ εξίςωςθσ που να ταιριάηει ικανοποιθτικά ςτα δεδομζνα. 61

75 Μεκοδολογία 5.8. υςχζτιςη CD4 και λοιμώξεων των αςθενών Επιλζγονται 45 αςκενείσ από τουσ 31, οι οποίοι είχαν εμφανίςει λοίμωξθ. Μελετάται για τον κακζνα από αυτοφσ το χρονικό διάςτθμα πρίν εμφανίςουν τθ λοίμωξθ και παρουςιάηεται θ τάςθ (κλίςθ) τθσ ελάττωςθσ του CD4. Βρίςκεται θ μζγιςτθ (max) και θ ελάχιςτθ (min) τιμι του CD4 κατά τθν διάρκεια τθσ ελλάτωςθσ του. Εξετάηεται εάν μετά τθν πτϊςθ, θ άνοδοσ ςτθν τιμι του CD4 ιταν μεγαλφτερθ ι μικρότερθ του 2 και πόςο διιρκεςε. 62

76 Δ. ΑΠΟΣΕΛΕΜΑΣΑ-ΤΖΗΣΗΗ 63

77 κατά ομάδεσ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6 o Προςδιοριςμόσ μη ανιχνεφςιμου VL των αςθενών κατά ομάδεσ φαρμάκων 6.1. Ειςαγωγή Για τουσ παραπάνω 249 αςκενείσ όπωσ χωρίςτθκαν ςε ομάδεσ και υποομάδεσ φαρμάκων κατά Νaive και Experienced υπολογίςτθκε το % ποςοςτό που πετυχαίνουν μη ανιχνεφςιμο VL δθλαδι VL<5, αλλά και VL<2 και VL<5, ανά τρείσ μινεσ. Ο υπολογιςμόσ ζγινε κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ που ζλαβαν κεωρϊντασ ωσ χρονικι ςτιγμι μθδζν τθ ςτιγμι που ξεκίνθςαν τθ κεραπεία. Οι παραπάνω 249 αςκενείσ όπωσ χωρίςτθκαν ςε ομάδεσ φαρμάκων είναι όλοι naïve (μθ πεπειραμζνοι) κακϊσ δεν άλλαξαν ομάδα φαρμάκων κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ τουσ κεραπείασ. Παρακάτω παρουςιάηονται τα αποτελζςματα για τουσ αςκενείσ των τεςςάρων ομάδων: 1. Πράςινο 2. Πράςινο-Μπλζ 3. Κίτρινο-Πράςινο 4. Κίτρινο-Πράςινο-Μπλζ 64

78 κατά ομάδεσ Διευκρινίηεται ότι θ φαρμακευτικι αγωγι που ακολοφκθςαν ςυνοψίηεται ωσ εξισ : 1. Πράςινη ομάδα: ζςτω ζνα από τα 1 φάρμακα τθσ κατθγορίασ NRTIs, 2. Μπλζ ομάδα: ζςτω ζνα από τα 11 φάρμακα τθσ κατθγορίασ PIs, 3. Κίτρινη ομάδα: ζςτω ζνα από τα 3 φάρμακα τθσ κατθγορίασ NNRTIs Αποτελζςματα Όπωσ φαίνεται ςτο παρακάτω διάγραμμα (ςχιμα 6.1) για τουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι τθσ πράςινησ ομάδασ (κατηγορίασ ΝRTIS) ζνα μεγάλο ποςοςτό 78,5% δεν κατάφερε να πετφχει VL<5 αφινοντασ το υπόλοιπο 21,5% να το πετυχαίνει μζχρι και τουσ 12 πρϊτουσ μινεσ. Η ίδια ιολογικι αποτυχία υπιρξε και για το VL<2 αφοφ το 7,9% δεν πζτυχε κακόλου ενϊ μόλισ ζνα 5,1% πζτυχε τον πρϊτο χρόνο. Σε αντίκεςθ με τισ προθγοφμενεσ τιμζσ διαφορζσ υπιρξαν ςτο ποςοςτό που πζτυχε VL<5 το οποίο ιταν 65,9% μειϊνοντασ εκείνο που δεν πζτυχε ςε 34,1%. Ωςτόςο αφξθςθ παρατθρικθκε και ςε εκείνουσ που το πζτυχαν τον πρϊτο χρόνο ςε ςφγκριςθ με εκείνουσ που πζτυχαν το 2 ςτο ίδιο διάςτθμα, αφοφ το 5,1% που πζτυχε VL<2 ζγινε 29,4% για VL<5. Συνεπϊσ θ φαρμακευτικι αγωγι που ανικει ςτθν ομάδα πράςινο κατάφερε να μειϊςει ςθμαντικά το VL<5 (ςτο 65% των αςκενϊν ςε διάςτθμα περίπου 12 μθνϊν) αλλά περαιτζρω ελάττωςθ του VL < 2 και VL< 5 ιταν εφικτι ςε μικρότερο ποςοςτό (περίπου ςε 29% και 21% των αςκενϊν, αντίςτοιχα). Συγκεκριμζνα από τισ ςυγκρίςεισ των τιμϊν του ςχιματοσ 6.1 προκφπτει ότι μετά το πζρασ τθσ 1 θσ κεραπείασ, το 65% των αςκενϊν είχε VL<5, το 35% των αςκενϊν είχε 2<VL<5, το 8% είχε 5<VL<2, και το 21,6% VL<5. 65

79 κατά ομάδεσ 1 8 [α] VL 5 ΟΜΑΔΑ1 (ΠΡΑΙΝΟ) 78,5 [β] 1 8 VL 5 ΟΜΑΔΑ1 (ΠΡΑΙΝΟ) 78,5 6 6 % ποςοςτό 4 2 2,53 2,53 1,26 1,3 1,3 2,5 1,3 1,26 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1, ,5 5,1 6,3 7,6 8,9 11,4 12,7 13,9 15,2 16,5 17,8 19, 2,3 21,6 χρόνοσ (μήνεσ) χρόνοσ (μήνεσ) 1 8 VL 2 ΟΜΑΔΑ1 (ΠΡΑΙΝΟ) 7,9 1 8 VL 2 ΟΜΑΔΑ1 (ΠΡΑΙΝΟ) 7,9 % ποςοςτό ,5 1,3 1,3 1,3 2,5 3,8 1,3 1,3 2,5 3,8 1,3 1,3 2,5 1,3 1, ,5 3,8 5,1 6,3 8,9 12,7 13,9 15,2 17,7 21,5 22,8 24,1 26,6 27,9 29,2 χρόνοσ (μήνεσ) χρόνοσ (μήνεσ) 1 8 % ποςοςτό VL 5 ΟΜΑΔΑ1 (ΠΡΑΙΝΟ) 11,8 1,6 4,7 2,4 4,7 7,1 2,4 2,4 1,2 4,7 2,4 2,4 1,2 1,2 1,2 2,4 1,2 1,2 1,2 34, VL 5 ΟΜΑΔΑ1 (ΠΡΑΙΝΟ) 11,8 22,4 27,1 29,4 34,1 41,2 43,5 45,9 47,1 51,8 54,1 56,5 57,7 58,8 6, 62,4 63,5 64,7 65,9 34,1 χρόνοσ (μήνεσ) χρόνοσ (μήνεσ) Σχήμα 6.1: % Ποςοςτό των αςθενών τησ πράςινησ ομάδασ (φάρμακα NRTIs) που πζτυχαν VL 5, VL 2 και VL 5, ανά τρείσ μήνεσ: (α) μεμονωμζνα (β) αθροιςτικά. 66

80 κατά ομάδεσ Σε αντίκεςθ με τουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι τθσ πράςινθσ ομάδασ (φάρμακα NRTIs), οι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλζ ομάδασ (ςυνδυαςμόσ φαρμάκων NRTIs-ΡIs) πζτυχαν VL<5 ςε πολφ μεγαλφτερο ποςοςτό: 81,8% μζχρι και τουσ 12 πρϊτουσ μινεσ όπωσ φαίνεται ςτο ςχιμα 6.2. Σθμαντικι αφξθςθ υπιρξε κυρίωσ τα τζςςερα πρϊτα τρίμθνα: το 26,2% πζτυχε ςτουσ 12 μινεσ, ποςοςτό που διπλαςιάςτθκε μζχρι και τουσ 3 μινεσ (5,7%). Ωςτόςο, το 18,2% δεν πζτυχε κακόλου. Παρόμοια ποςοςτά επιτυχθμζνθσ κεραπείασ παρουςιάηονται και για το VL<2 με το 52,4% των αςκενϊν να πετυχαίνει τουσ πρϊτουσ 3 μινεσ και το 16,2% να μθν πετυχαίνει. Συγκρίνοντασ τα ποςοςτά για VL< 2 και VL< 5 τα οποία είναι ςχεδόν παρεμφερι, ςυμπεραίνουμε ότι ουςιαςτικά οι αςκενείσ που πζτυχαν VL<2, είχαν πετφχει ταυτόχρονα και VL<5 και μόλισ ζνα ποςοςτό ~2% είχε 5<VL<2. Μικρό είναι επίςθσ το ποςοςτό που δεν πετυχαίνει VL<5 (9,2%) (9.8% των αςκενϊν το πετυχαίνει) και το 5,7% το πετυχαίνει μόλισ τουσ 9 πρϊτουσ μινεσ, με ςθμαντικι αφξθςθ του ποςοςτοφ τουσ 6 πρϊτουσ μινεσ. Στα επόμενα τρίμθνα ςταδιακά μειϊνεται το πλικοσ των αςκενϊν που το πετυχαίνουν μοιράηοντασ ζτςι τα ποςοςτά μζχρι τον 9 μινα. Συγκρίνοντασ τισ τιμζσ του VL 5 και VL 2, ςυμπεραίνουμε ότι το ποςοςτό με 2 VL 5, ιταν μόλισ 7% (ςχεδόν όςοι πζτυχαν κάτω από 5, πζτυχαν και κάτω από 2 και 5). 67

81 χρόνοσ (μήνεσ) VL 2 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) VL 5 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) VL 5 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 6,2 13,8 17,8 26,2 3,2 35,6 39,1 43,1 46,7 5,7 55,1 58,7 6, 62,2 64, 66,2 67,6 7,2 71,6 73,3 75,1 76,9 78,2 79,1 8, 8,4 8,9 81,3 81,8 18,2 6 χρόνοσ (μήνεσ) χρόνοσ (μήνεσ) 2 9,2 8 VL 5 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) VL 2 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 6,6 14, 17,5 25,8 3,1 35,4 38,9 44,1 49,8 52,4 55,9 6,3 61,1 64,2 65,5 68,1 69,4 72,1 73,4 75,5 76,9 78,6 79,5 8,3 8,8 81,7 82,5 83, 83,4 83,8 16,2 18,2 1 1 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) VL 5 43, 5,7 55,1 58, 61,4 63,8 67,1 69,6 71,5 73,4 74,9 75,8 77,3 78,3 79,7 8,7 82,6 83,1 84,5 86, 86,5 87, 87,9 88,4 89,4 89,9 9,8 4 6,2 7,6 4, 8,4 4, 5,3 3,6 4, 3,6 4, 4,4 3,6 1,3 2,2 1,8 2,2 1,3 2,7 1,3 1,8 1,8 1,8 1,3,9,9,4,4,4,4 % ποςοςτό [α] 24,2 6 6,6 7,4 3,5 8,3 4,4 5,2 3,5 5,2 5,7 2,6 3,5 4,4,9 3,1 1,3 2,6 1,3 2,6 1,3 2,2 1,3 1,7,9,9,4,9,9,4,4,4 16,2 2 24,2 18,8 % ποςοςτό 2 7,7 4,3 2,9 3,4 2,4 3,4 2,4 1,9 1,9 1,4 1, 1,4 1, 1,4 1, 1,9,5 1,4 1,4,5,5 1,,5 1,,5 1, 9,2 % ποςοςτό κατά ομάδεσ [β] χρόνοσ (μήνεσ) χρόνοσ (μήνεσ) χρόνοσ (μήνεσ) χήμα 6.2: % Ποςοςτό των αςθενών τησ πράςινο-μπλε ομάδασ (φάρμακα NRTIs-ΡIs) που πζτυχαν VL 5, VL 2 και VL 5 ανά τρείσ μήνεσ: (α) μεμονωμζνα (β) αθροιςτικά. 68

82 κατά ομάδεσ Τα αποτελζςματα για τουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι τθσ κίτρινο-πράςινο ομάδασ (φάρμακα NNRTIs-NRTIs) (ςχιμα 6.3) ιταν ακόμα καλφτερα ςε ςχζςθ με τα αντίςτοιχα τθσ πράςινο-μπλε ομάδασ: τα τρία πρϊτα τρίμθνα υπιρξε ςθμαντικι αφξθςθ, με το 51% να πετυχαίνει VL 5 και VL 2 μόλισ τουσ 9 πρϊτουσ μινεσ, ενϊ ζνα μικρό ποςοςτό (18,4% και ςτισ δφο μετριςεισ) δεν το πζτυχε κακόλου. Ζτςι το υπόλοιπο 3% κατάφερε να το πετφχει τα επόμενα 11 τρίμθνα μζχρι τον 6 μινα. Παράλλθλα για το VL 5 το 55% το πζτυχε πιο γριγορα (μζχρι τον 6 μινα), ενϊ το υπόλοιπο 22,5% μοιράςτθκε ςτα επόμενα 6 τρίμθνα μζχρι τον 6 μινα. Το ποςοςτό που δεν πζτυχε ιταν μικρό (22,5% ), τθσ ίδιασ τάξθσ ςε ςχζςθ με το ποςοςτό που δεν πζτυχε για VL 5 και VL 2. Παρατθρείται ότι το VL 5 το πζτυχαν ςε λιγότερα τρίμθνα (8) από ότι το 5 και το 2 (14) ενϊ και ςτισ τρείσ μετριςεισ υπιρξαν μεγάλα ποςοςτά που το πζτυχαν μζχρι τα τρία πρϊτα τρίμθνα. 69

83 κατά ομάδεσ [α] [β] 1 8 % ποςοςτό ,3 VL 5 ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 24,5 12,2 2, 4,1 2, 2, 6,1 2, 4,1 2, 2, 2, 2, 18, VL 5 ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 14,3 38,8 51, 53,1 57,1 59,2 61,2 67,3 69,4 73,5 75,5 77,5 79,6 81,6 18,4 χρόνοσ (μήνεσ) χρόνοσ (μήνεσ) 1 8 % ποςοςτό ,3 VL 2 ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 24,5 1,2 2, 4,1 2, 2, 6,1 2, 4,1 2, 2, 2, 2, 18,4 1 VL 2 ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ,3 4,8 51, 55,1 59,2 61,2 63,3 69,4 71,4 75,5 77,5 79,6 81,6 83,7 18,4 χρόνοσ (μήνεσ) χρόνοσ (μήνεσ) 1 8 VL 5 OMAΔA 3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 1 VL 5 ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 8 65, 67,5 7, 72,5 75, 77,5 % ποςοςτό , 3, 1, 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 22, , 55, 22,5 χρόνοσ (μήνεσ) χρόνοσ (μήνεσ) χήμα 6.3: % Ποςοςτό των αςθενών τησ κίτρινο-πράςινο (φάρμακα NNRTIs-NRTIs) ομάδασ που πζτυχαν VL 5, VL 2 και VL 5 ανά τρείσ μήνεσ: (α) μεμονωμζνα (β) αθροιςτικά. 7

84 κατά ομάδεσ Οι αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι τθσ κίτρινο-πράςινο-μπλζ ομάδασ (φάρμακα NNRTIs-NRTIs-PIs) (ςχιμα 6.4) δεν πζτυχαν VL 5 αλλά οφτε και VL 2 και VL 5. Φαίνεται λοιπόν, ότι θ πιο αποτυχθμζνθ κεραπευτικι αγωγι ιταν ο ςυνδυαςμόσ φαρμάκων αυτϊν των ομάδων, παρ όλα αυτά κάτι τζτοιο δεν κα μποροφςε να αποτελζςει αςφαλζσ ςυμπζραςμα, κακ ότι ο αρικμόσ των αςκενϊν ιταν μόλισ τρεισ (ανεπαρκισ αρικμόσ δείγματοσ) % ποςοςτό VL 5 ΟΜΑΔΑ4 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) VL 2 ΟΜΑΔΑ 4 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ χρόνοσ (μήνεσ) 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ χρόνοσ (μήνεσ) 1 1 % ποςοςτό VL 5 ΟΜΑΔΑ4 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 χρόνοσ (μήνεσ) χήμα 6.4: % Ποςοςτό των αςθενών τησ κίτρινο-πράςινο-μπλζ (φάρμακα NNRTIs-NRTIs- PIs) ομάδασ που πζτυχαν VL 5, VL 2 και VL 5 ανά τρείσ μήνεσ (n=3). 71

85 κατά ομάδεσ Τα αποτελζςματα από τθν ςφγκριςθ των παραπάνω 4 ομάδων (ςχιματα 6.1, 6.2, 6.3, 6.4) παρουςιάηονται ςυνοπτικά ςτον παρακάτω πίνακα 6.1. Καταρχιν φαίνεται ότι ςε όλεσ τισ ομάδεσ τα αποτελζςματα για το ιικό φορτίο VL 5 και VL 2 είναι ςχεδόν πανομοιότυπα, όςον αφορά τόςο τον χρόνο που πετυχαίνει το 5% των αςκενϊν, όςο και το ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχε. Συγκεκριμζνα, για τισ δεδομζνεσ τιμζσ (VL 5 και VL 2) οι αςκενείσ τθσ πράςινησ ομάδασ (φαρμακευτική αγωγή NRTIs, νουκλεοςιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα) δεν πζτυχαν ςε μεγάλο ποςοςτό (~7%), υποδθλϊνοντασ ότι θ φαρμακευτικι αυτι αγωγι μεμονωμζνθ ιταν θ λιγότερο επαρκισ. Αντικζτωσ, οι ςυνδυαςτικζσ φαρμακευτικζσ αγωγζσ που περιλάμβαναν τουσ ςυνδυαςμοφσ πράςινο-μπλε (NRTIs-PIs, νουκλεοςιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα/αναςτολείσ των πρωτεαςών) και κίτρινο-πράςινο (NΝRTIs-ΝRTIs, μη νουκλεοςιδικά ανάλογα/νουκλεοςιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα) φαίνεται να είναι πιο αποτελεςματικζσ. Και οι 2 ομάδεσ περιλάμβαναν το ίδιο ποςοςτό αςκενϊν το οποίο δεν πζτυχε μθ ανιχνεφςιμο ιικό φορτίο VL (~18%). Αν ςυγκρικεί όμωσ ςε αυτζσ τισ 2 ομάδεσ ο χρόνοσ που πετυχαίνει το 5% των αςκενϊν (μόλισ 9 μινεσ για τθν κίτρινο-πράςινο ομάδα και 3 μινεσ για τθν πράςινο-μπλε), ςυμπεραίνουμε ότι θ φαρμακευτικι αγωγι τθσ κίτρινοπράςινο ομάδασ ιταν πολφ πιο αποτελεςματικι αφοφ επιτυγχάνεται μθ ανιχνεφςιμθ τιμι VL ςχεδόν ςτο 1/3 του χρόνου. Για τουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν τριπλι ςυνδυαςτικι αντιρετροϊκι αγωγι (HAART) τθσ κίτρινο-πράςινο-μπλζ ομάδασ δεν μποροφν να εξαχκοφν αςφαλι ςυμπεράςματα, κακ ότι το δείγμα (3 αςκενείσ) ιταν ανεπαρκζσ. Τα αποτελζςματα για το ιικό φορτίο VL 5 ζρχονται ςε ςυμφωνία με τα παραπάνω αποτελζςματα του VL 5 και VL 2 όςον αφορά τθν ομάδα πράςινο-μπλε και τθν κίτρινοπράςινο, με τθν δεφτερθ να είναι πιο αποτελεςματικι. Μια ςθμαντικι διαφορά εντοπίηεται ςτθν πράςινθ ομάδα όπου ελαττϊκθκε ςθμαντικά το ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν VL 5 (δθλαδι αυξικθκε το ποςοςτό των αςκενϊν που το πζτυχαν), ςε μεγάλο όμωσ χρονικό διάςτθμα (36 μινεσ). Φαίνεται, δθλαδι, ότι για να δράςει θ φαρμακευτικι αγωγι που περιλαμβάνει αποκλειςτικά νουκλεοςιδικά ανάλογα NRTIs, απαιτείται 72

86 κατά ομάδεσ μεγαλφτερο χρονικό διάςτθμα, ςτο οποίο μπορεί θ τιμι του VL να ελαττωκεί κάτω από 5, αλλά είναι λιγότερο πικανό να πζςει κάτω από 2. Πίνακασ 6.1: Χρόνοσ (μήνεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των αςθενών τιμή VL 5, VL 2 και VL 5 και % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ ομάδεσ. VL 5 t (μήνεσ) που πετυχαίνει το 5-55% των αςθενών % ποςοςτό αςθενών που δεν πζτυχαν ΟΜΑΔΑ1 (ΠΡΑΙΝΟ) (NRTIs)(n=79) 78,5% OMAΔΑ2 (ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) (NRTIs-PIs) (n=229) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) (NNRTIs-NRTIs) (n=49) ΟΜΑΔΑ4 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) (NNRTIs-NRTIs-PIs)(n=3) VL ,2% 9 18,4% 1% ΟΜΑΔΑ1 (ΠΡΑΙΝΟ) (NRTIs)(n=79) 7,9% OMAΔΑ2 (ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) (NRTIs-PIs) (n=229) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ)(NNRTIs-NRTIs) (n=49) ΟΜΑΔΑ4 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) (NNRTIs-NRTIs-PIs)(n=3) VL ,2% 9 18,4% 1% ΟΜΑΔΑ1 (ΠΡΑΙΝΟ) (NRTIs)(n=85) 36 34,1% OMAΔΑ2 (ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) (NRTIs-PIs) (n=27) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ)(NNRTIs-NRTIs) (n=4) ΟΜΑΔΑ4 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) (NNRTIs-NRTIs-PIs)(n=3) 9 9,2% 6 22,5% 1% 73

87 κατά ομάδεσ 6.3. υμπεράςματα Η μελζτθ των αςκενϊν κατθγοριοποιθμζνοι ανάλογα με τθν φαρμακευτικι αγωγι που ακολοφκθςαν ςε 4 ομάδεσ ζδειξε ότι θ λιψθ αποκλειςτικά νουκλεοςιδικϊν αναλόγων NRTIs, ενδζχεται να είναι λιγότερο αποτελεςματικι ςε ςχζςθ με ςυνδυαςτικι αγωγι με αναςτολείσ πρωτεαςϊν PIs, ι με μθ νουκλεοςιδικά ανάλογα NNRTIs. Παρ όλα αυτά για πιο αςφαλι ςυμπεράςματα, μελετϊνται ςτο επόμενο κεφάλαιο οι επιμζρουσ υποομάδεσ των αςκενϊν (με βάςθ τα επιμζρουσ φάρμακα) ωσ προσ τα ποςοςτά επίτευξθσ μθ ανιχνεφςιμου VL. 74

88 κατά υποομάδεσ 75

89 κατά υποομάδεσ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7 o Προςδιοριςμόσ μθ ανιχνεφςιμου VL των αςκενών κατά υποομάδεσ φαρμάκων (naïve & experienced) 7.1. Ειςαγωγή τουσ παραπάνω αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθ φαρμακευτικι αγωγι των ομάδων πράςινο-μπλζ και πράςινο-κίτρινο μελετικθκε το ποςοςτό που πετυχαίνουν μη ανιχνεφςιμο VL δθλαδι VL<5, αλλά και VL<2 και VL<5, ανά τρείσ μινεσ, με βάςθ τα επιμζρουσ φάρμακα (υποομάδεσ) κάκε ομάδασ φαρμάκων (βλ. πίνακα 5.5). Ο υπολογιςμόσ ζγινε κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ που ζλαβαν κεωρϊντασ ωσ χρονικι ςτιγμι μθδζν τθ ςτιγμι που ξεκίνθςαν τθ κεραπεία. Όπωσ αναφζρκθκε υπάρχουν οχτϊ πράςινομπλζ υποομάδεσ (1, 2, 3, 4, 5, 8, 1-2, 1-3) και δφο πράςινο-κίτρινο υποομάδεσ (1, 3). Δθλαδι είναι ςτακερι θ φαρμακευτικι αγωγι τθσ πράςινθσ ομάδασ. Οι αςκενείσ των υποομάδων χωρίςτθκαν ςε naïve (μθ πεπειραμζνοι) και experienced (πεπειραμζνοι) (βλ. 5.5) και μελετικθκαν ξεχωριςτά. 75

90 κατά υποομάδεσ 7.2. Αποτελζςματα για τουσ μη πεπειραμζνουσ (naive) αςθενείσ τα ςχιματα που ακολουκοφν παρουςιάηονται διαγραμματικά τα αποτελζςματα του % ποςοςτοφ των naive αςκενϊν που πζτυχαν VL 5, VL 2 και VL 5. Από τα διαγράμματα φαίνεται ότι υπάρχει ςυμφωνία με τα αποτελζςματα του προθγοφμενου κεφαλαίου(ομάδεσ πράςινο-μπλζ και κίτρινο-πράςινο) όπου το ποςοςτό των αςκενϊν όλων των υποομάδων πράςινο-μπλζ και κίτρινο-πράςινο που δεν πζτυχαν μθ ανιχνεφςιμο VL είναι μικρό, δθλαδι υπάρχει μεγάλο ποςοςτό αυτϊν που πετυχαίνουν. Για να γίνουν οι επιμζρουσ ςυγκρίςεισ των υποομάδων μεταξφ τουσ ακολουκεί παρουςίαςθ των δεδομζνων ςε πίνακεσ. 76

91 κατά υποομάδεσ % ποςοςτό [α] VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1 4,7 7, 7, 7, 2,3 2,3 7, 4,7 4,7 7, 7, 2,3 2,3 2,3 4,7 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 16,3 [β] ,7 11,6 18,6 25,6 27,9 3,2 37,2 41,9 46,5 53,5 6,5 62,8 65,1 67,4 72,1 74,4 76,7 79,1 81,4 83,7 16, ΔΕΝ % ποςοςτό , 4, 4, 4, 4, 4, 4, 4, VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 2 4, 4, 4, 4, 4, 4, , 16, 2, 24, 28, 32, 36, 4, 44, 48, 52, 56, 6, 4, VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 3 6,8 6,8 2,3 4,5 4,5 9,1 4,5 4,5 4,5 4,5 2,3 4,5 4,5 4,5 2,3 2,3 2,3 2,3 22, ΔΕΝ ,8 13,6 15,9 2,5 25, 34,1 38,6 43,2 47,7 52,3 54,5 59,1 63,6 68,2 7,5 72,7 75, 77,3 22, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,5-3 13, , , , , , , , , , VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 4 2, , , , , ,9 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,5 23,7 28,9 47,4 55,3 57,9 6,5 65,8 68,4 71,1 76,3 78,9 81,6 86,8 89,5 92,1 7, ΔΕΝ ,8 5,3 1,5 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 5,3 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 5 5,3 1,5 5,3 5,3 1, ,8 21,1 31,6 36,8 42,1 47,4 52,6 57,9 63,2 68,4 78,9 84,2 89,5 1,5 ΜΗΝΕ ΜΗΝΕ Σχήμα 7.1: % Ποςοςτό των μη πεπειραμζνων αςκενών των πράςινο-μπλε 1, 2, 3, 4, 5 υποομάδων που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ: (α) μεμονωμζνα (β) ακροιςτικά. 77

92 κατά υποομάδεσ [α] [β] ,3 7,1 7,1 7,1 7,1 7,1 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 8 7,1 21,4 7,1 14, ,3 21,4 28,6 35,7 42,9 5, 57,1 78,6 85,7 14, VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,7 16,7 33,3 16,7 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1,3 16,7, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,7 33,3 66,7 83,3 1,, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,5 27,3 22,7 9,1 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ 1 9,1 27, ,5 31,8 54,5 63,6 72,7 27, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,2 14,8 3,7 3,7 7,4 3,7 3,7 3,7 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ 3 7,4 3,7 3,7 3,7 3,7 14, ,2 37, 4,7 44,4 51,9 55,6 59,3 63, 7,4 74,1 77,8 81,5 85,2 14,8 ΜΗΝΕ ΜΗΝΕ Σχήμα 7.2: % Ποςοςτό των μη πεπειραμζνων αςκενών των πράςινο-μπλε 8, 1-2, 1-3, πράςινοκίτρινο 1, 3 υποομάδων που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ: (α) μεμονωμζνα (β) ακροιςτικά. 78

93 κατά υποομάδεσ [α] VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1 5,1 1,3 7,7 7,7 2,6 7,7 5,1 7,7 7,7 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 17,9 [β] ,1 15,4 23,1 3,8 33,3 41, 46,2 53,8 61,5 64,1 66,7 69,2 71,8 74,4 76,9 79,5 82,1 17, VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 2 3,2 6,5 6,5 3,2 3,2 3,2 9,7 3,2 3,2 3,2 9,7 6,5 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 16, ,2 9,7 16,1 19,4 22,6 25,8 35,5 38,7 41,9 45,2 54,8 61,3 64,5 67,7 71, 74,2 77,4 8,6 83,9 16, VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 3 13, 8,7 6,5 4,3 4,3 1,9 4,3 6,5 6,5 2,2 2,2 4,3 2,2 4,3 2,2 2,2 15, , 21,7 28,3 32,6 37, 47,8 52,2 58,7 65,2 67,4 69,6 73,9 76,1 8,4 82,6 84,8 15, ,1 14,3 2,9 2, 5,7 2,9 5,7 2,9 2,9 5,7 VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 4 2,9 2,9 2,9 2,9 8, ,1 31,4 34,3 54,3 6, 62,9 68,6 71,4 74,3 8, 82,9 85,7 88,6 91,4 8, VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 5 23,5 5,9 11,8 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 11,8 5,9 5, ,5 29,4 41,2 47,1 52,9 58,8 64,7 7,6 76,5 88,2 94,1 5,9 ΜΗΝΕ ΜΗΝΕ Σχήμα 7.3: % Ποςοςτό των μη πεπειραμζνων αςκενών των πράςινο-μπλε 1, 2, 3, 4, 5 υποομάδων που πζτυχαν VL 2 ανά τρείσ μινεσ: (α) μεμονωμζνα (β) ακροιςτικά. 79

94 κατά υποομάδεσ [α] VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 8 7,1 14,3 7,1 7,1 7,1 7,1 7,1 21,4 7,1 14, [β] 7,1 21,4 28,6 35,7 42,9 5, 57,1 78,6 85, , VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,5 42,1 1,5 VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ 1 5,3 31, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,5 52,6 63,2 68,4 31, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 23,8 VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ 3 4,8 9,5 4,8 4,8 4,8 14, ,3 57,1 61,9 71,4 76,2 81, 85,7 14,3 ΜΗΝΕ ΜΗΝΕ Σχήμα 7.4: % Ποςοςτό των μη πεπειραμζνων αςκενών των πράςινο-μπλε 8, 1-2, 1-3, πράςινο-κίτρινο 1, 3 υποομάδων που πζτυχαν VL 2 ανά τρείσ μινεσ: (α) μεμονωμζνα (β) ακροιςτικά. 8

95 κατά υποομάδεσ [α] [β] ,3 31,3 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 15, ,3 62,5 65,6 68,8 71,9 75, 78,1 81,3 84,4 15, VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 2 12,8 12,8 7,7 5,1 2,6 7,7 7,7 2,6 7,7 5,1 2,6 2,6 5,1 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 5, ,8 25,6 33,3 38,5 41, 48,7 56,4 59, 66,7 71,8 74,4 76,9 82,1 84,6 87,2 89,7 92,3 94,9 5, ,6 34,2 5,3 5,3 5,3 2,6 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 3 2,6 2,6 2,6 7, ,6 65,8 71,1 76,3 81,6 84,2 86,8 89,5 92,1 7, ,1 21,4 7,1 3,6 3,6 7,1 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 4 7,1 3,6 3,6 1, ,1 53,6 6,7 64,3 67,9 75, 82,1 85,7 89,3 1, ,5 7,7 15,4 7,7 7,7 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 5 7,7 7,7 7, ,5 46,2 61,5 69,2 76,9 84,6 92,3 7,7 ΜΗΝΕ ΜΗΝΕ Σχήμα 7.5: % Ποςοςτό των μη πεπειραμζνων αςκενών των πράςινο-μπλε 1, 2, 3, 4, 5 υποομάδων που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ: (α) μεμονωμζνα (β) ακροιςτικά. 81

96 κατά υποομάδεσ [α] 21,4 7,1 7,1 7,1 7,1 7,1 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 8 21,4 7,1 14, [β] 21,4 28,6 35,7 42,9 5, 57,1 78,6 85,7 14, VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 33,3 33,3 33,3 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1,3, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 33,3 66,7 75 1, 25, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,8 36,8 1,5 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ 1 5,3 31, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,8 52,6 63,2 68,4 31, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,4 22,2 5,6 5,6 5,6 16, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΜΗΝΕ VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ,4 66,7 72,2 77,8 83,3 16, ΔΕΝ ΜΗΝΕ ΠΕΣΤΧΑΝ Σχήμα 7.6: % Ποςοςτό των μη πεπειραμζνων αςκενών των πράςινο-μπλε 8, 1-2, 1-3, πράςινοκίτρινο 1, 3 υποομάδων που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ: (α) μεμονωμζνα (β) ακροιςτικά. 82

97 κατά υποομάδεσ Σα παραπάνω αποτελζςματα που παρουςιάςτθκαν διαγραμματικά για τουσ μθ πεπειραμζνουσ αςκενείσ ςυνοψίηονται ςτουσ πίνακεσ 7.1, 7.2 και 7.3, όπου παρουςιάηεται το % ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν ςτθν φαρμακευτικι αγωγι, κακϊσ και ο χρόνοσ ςε μινεσ που πζτυχε το 5% των αςκενϊν, προκειμζνου να εκτιμθκεί θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ κάκε αςκενοφσ. Όςον αφορά τθν επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου ιικοφ φορτίου VL 5, καταρχιν φαίνεται ότι ςε ςυμφωνία με τα αποτελζςματα του προθγοφμενου κεφαλαίου πιο γριγορθ ανταπόκριςθ (μικρότεροσ χρόνοσ) επιτυγχάνεται για τθν πράςινο-κίτρινο1 και πράςινο-κίτρινο3 υποομάδα, δθλαδι εκεί που υπάρχει θ ςυνεργιςτικι δράςθ των φαρμάκων NRTIs με τα NNRTIs EFV και VIR, αντίςτοιχα. Πίνακασ 7.1: Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των μη πεπειραμζνων αςκενών τιμι VL 5 και % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ υποομάδεσ. VL 5 χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5-55% των αςκενών % ποςοςτό των αςκενών που δεν πζτυχαν ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 (RIT) (n=43 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 (INV) (n=25) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 (IND) (n=44 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 (NLF) (n=38 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 (SAQ) (n=19 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 (ABT) (n=14 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,2 (RIT-INV) (n=4 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 (RIT-IND) (n=6 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 (EFV) (n=22 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 (VIR) (n=27) 3 16,3% 63 4,% 3 22,7% 15 7,9% 24 1,5% 69 14,3% 12 25,% 18,% 9 27,3% 15 14,8% 83

98 κατά υποομάδεσ Καλι ανταπόκριςθ φαίνεται επίςθσ να ζχουν οι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλζ4 (ΝRTIsαναςτολζασ πρωτεάςθσ NLF) υποομάδασ κακϊσ και των πράςινο-μπλζ1,2 και πράςινομπλζ1,3. Για τισ τελευταίεσ όμωσ δφο υποομάδεσ δεν υπάρχει επαρκισ αρικμόσ δειγμάτων (4 και 3 αςκενείσ αντίςτοιχα), οπότε δεν μποροφν να εξαχκοφν αςφαλι ςυμπεράςματα για αυτζσ τισ δφο υποομάδεσ. Από τισ υπόλοιπεσ πράςινο-μπλζ υποομάδεσ αποτελεςματικι κεραπεία φαίνεται να είναι και αυτι που ακολοφκθςαν οι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλζ5 υποομάδασ (ΝRTIsαναςτολζασ πρωτεάςθσ SAQ) και ακολουκεί αυτι που ακολοφκθςαν οι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλζ1 υποομάδασ (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ RIT) και τθσ πράςινο-μπλζ3 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ IND). Αντικζτωσ, λιγότερο αποτελεςματικι φαίνεται να είναι θ κεραπεία που ακολοφκθςαν οι αςκενείσ τθσ πράςινο-μπλζ2 υποομάδασ (ΝRTIsαναςτολζασ πρωτεάςθσ INV) και τθσ πράςινο-μπλζ8 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ ABT). Σα παραπάνω μποροφμε να τα ςυνοψίςουμε κατά ςειρά αποτελεςματικότθτασ τθσ κεραπείασ για τουσ αςκενείσ ωσ εξισ: Π-Κίτρινο1 (EFV) > Π-Κίτρινο3 (VIR) > Π-Μπλζ4 (NLF) > Π-Μπλζ5 (SAQ) > Π-Μπλζ1 (RIT) Π-Μπλζ3 (IND) > Π-Μπλζ2 (INV) Π-Μπλζ8 (ABT) Όςον αφορά τθν επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου ιικοφ φορτίου VL 2, τα αποτελζςματα ςυνοψίηονται ςτον παρακάτω πίνακα 7.2. Σα αποτελζςματα είναι παρόμοια με τα προθγοφμενα αποτελζςματα για μθ ανιχνεφςιμου ιικοφ φορτίου VL 5, με τθν ςειρά αποτελεςματικότθτασ τθσ κεραπείασ για τουσ αςκενείσ να διαμορφϊνεται ωσ εξισ: Π-Κίτρινο1 (EFV) Π-Κίτρινο3 (VIR) > Π-Μπλζ4 (NLF) > Π-Μπλζ5 (SAQ) >Π-Μπλζ3 (IND)> Π-Μπλζ1 (RIT) > Π-Μπλζ2 (INV) > Π-Μπλζ8 (ABT) 84

99 κατά υποομάδεσ Πίνακασ 7.2: Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των μη πεπειραμζνων αςκενών τιμι VL 2 και % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ υποομάδεσ. VL 2 χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5-55% των αςκενών % ποςοςτό των αςκενών που δεν πζτυχαν ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 (RIT) (n=39 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 (INV) (n=31 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 (IND) (n=46 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 (NLF) (n=35 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 (SAQ) (n=17 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 (ABT) (n=14 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,2 (RIT-INV) (n=4 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 (RIT-IND) (n=4 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 (EFV) (n=19 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 (VIR) (n=21 ) 3 17,9% 42 16,1% 21 15,2% 12 8,6% 18 5,9% 69 14,3% 9 25% 6 % 6 31,6% 6 (57,1%) 14,3% Ομοίωσ, όςον αφορά τθν επίτευξθ ιικοφ φορτίου VL 5 (βλ. πίνακα 7.3), λαμβάνοντασ υπόψθ τθν χρονικι ςτιγμι που πετυχαίνει το 5% των αςκενϊν και το ποςοςτό αποτυχίασ κάκε υποομάδασ προκφπτει θ ακόλουκθ ςειρά αποτελεςματικότθτασ τθσ κεραπείασ για τουσ αςκενείσ: Π-Κίτρινο1 (EFV) Π-Κίτρινο3 (VIR) Π-Μπλζ4 (NLF) Π-Μπλζ3 (IND) Π-Μπλζ1 (RIT)> Π- Μπλζ5 (SAQ) > Π-Μπλζ2 (INV) >> Π-Μπλζ8 (ABT) 85

100 κατά υποομάδεσ Πίνακασ 7.3: Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των μη πεπειραμζνων αςκενών τιμι VL 5 και % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ υποομάδεσ. VL 5 χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5-55% των αςκενών % ποςοςτό των αςκενών που δεν πζτυχαν ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 (RIT) (n=32 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 (INV) (n=39 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 (IND) (n=38 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 (NLF) (n=28 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 (SAQ) (n=13 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 (ABT) (n=14 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,2 (RIT-INV) (n=4 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 (RIT-IND) (n=3 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 (EFV) (n=19 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 (VIR) (n=18 ) 6 (62,5%) 15,6% 24 (56,4%) 5,1% 6 (65,8%) 7,9% 6 1,7% 12 (61,5%) 7,7% 69 14,3% 9 25% 6 (66,7%) % 6 31,6% 6 (66,7%) 16,7% υνοψίηοντασ τα παραπάνω αποτελζςματα για τουσ μθ πεπειραμζνουσ (naïve) αςκενείσ μποροφμε να ποφμε ότι θ φαρμακευτικι αγωγι τθσ πράςινο-κίτρινο υποομάδασ (ςυνδυαςμόσ NRTIs με τα NNRTIs EFV και VIR) είναι θ πιο επιτυχισ και επιτυγχάνεται με αυτι καλι ταχφτθτα ανταπόκριςθσ μθ ανιχνεφςιμου VL, ςε ςυμφωνία με τα αποτελζςματα του προθγοφμενου κεφαλαίου. Ομοίωσ και ο ςυνδυαςμόσ φαρμακευτικισ αγωγισ πράςινο-μπλζ4 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ NLF), ακολουκοφμενοσ από τον ςυνδυαςμό πράςινο-μπλζ5 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ SAQ). Αντικζτωσ θ λιγότερο επιτυχθμζνθ φαρμακευτικι αγωγι φαίνεται να είναι οι ςυνδυαςμοί πράςινο-μπλζ8 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ ΑΒΤ) και πράςινο-μπλζ2 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ INV). 86

101 κατά υποομάδεσ 7.3. Αποτελζςματα για τουσ πεπειραμζνουσ (experienced) αςθενείσ Σα αποτελζςματα από τθν επεξεργαςία των δεδομζνων για τουσ πεπειραμζνουσ αςκενείσ παρουςιάηονται διαγραμματικά ςτα ςχιματα που ακολουκοφν, όπου φαίνεται το % ποςοςτό των αςκενϊν που πζτυχαν VL 5, VL 2 και VL 5. Καταρχιν παρατθροφμε ότι ςτουσ experienced αςκενείσ δεν ανικει κάποιοσ αςκενισ τθσ πράςινο-κίτρινο ομάδασ, ςε αντίκεςθ με τουσ naïve. Διευκρινίηεται επίςθσ ότι ςτισ υπομάδεσ πράςινο-μπλε8 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ ΑΒΤ), πράςινο-μπλε1,2 (ΝRTIsαναςτολείσ πρωτεάςθσ RIT- ΙΝV) και πράςινο-μπλε1,3 (ΝRTIs-αναςτολείσ πρωτεάςθσ RIT- ΙΝD) ο αρικμόσ των αςκενϊν ιταν ανεπαρκισ (2, 1, 2 αςκενείσ αντίςτοιχα), για να εξαχκοφν αςφαλι ςυμπεράςματα. ε αντίκεςθ με τα προθγοφμενα αποτελζςματα που αναφζρκθκαν ςτθν προθγοφμενθ 7.2 για όλεσ τισ υποομάδεσ των naïve αςκενϊν, κακϊσ και ςτο προθγοφμενο κεφάλαιο για τθν ομάδα πράςινο-μπλε εδϊ το ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν είναι ςθμαντικά μεγαλφτερο: π.χ για VL 5 και για VL 2 κυμαίνεται από ~11 ζωσ 87%, ενϊ το αντίςτοιχο ςτουσ naïve κυμαίνεται από ~5,9 ζωσ 4%. 87

102 [α] [β] [α] [β] VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 161,9 4,8 4,8 9,5 4,8 4,8 4,8 4, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,8 9,5 19, 23,8 28,6 33,3 38,1 61, ,7 16,7 16,7 16,7 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 5 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,7 κατά υποομάδεσ 33,3 5, 66,7 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,5 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 2 6,3 6, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,5 6,3 12, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 3 35,7 7,1 7,1 7,1 7,1 7,1 14,3 14, ,1 14,3 21,4 28,6 35,7 5, 64,3 35, , 5, VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1,2, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ , 5,, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,1 11,1 11,1 11,1 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 55, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΜΗΝΕ ,1 22,2 33,3 44,4 55, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΜΗΝΕ VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΜΗΝΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΜΗΝΕ Σχήμα 7.7: % Ποςοςτό των πεπειραμζνων αςκενών των πράςινο-μπλε 1, 2, 3, 4, 5, 8, 1-2, 1-3 υποομάδων που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ: (α) μεμονωμζνα (β) ακροιςτικά.

103 [α] VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1 56,5 8,7 4,3 4,3 8,7 4,3 8,7 4, [β] 56,5 39,1 43,5 26,1 3,4 8,7 13, 17,4 [α] ,7 16,7 VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 5 33,3 33, [β] 16,7 κατά υποομάδεσ 33,3 66,7 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 2 87,5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 2 6,3 6, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,5 6,3 12, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 33,3 33,3 VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 8, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 66,7 1,, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,7 6,7 VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 3 13,3 13,3 13,3 13,3 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,7 13,3 26,7 4, 53,3 66,7 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1,2 5, 5,, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ , 5,, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 4 11,1 22,2 11,1 11,1 11, ΜΗΝΕ 33, ,1 33,3 44,4 55,6 66,7 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΜΗΝΕ ,3 33,3 33,3 ΜΗΝΕ VL 2 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 66,7 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΜΗΝΕ Σχήμα 7.8: % Ποςοςτό των πεπειραμζνων αςκενών των πράςινο-μπλε 1, 2, 3, 4, 5, 8, 1-2, 1-3 υποομάδων που πζτυχαν VL 2 ανά τρείσ μινεσ: (α) μεμονωμζνα (β) ακροιςτικά.

104 [α] [β] [α] [β] κατά υποομάδεσ ,3 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1 18,8 6,3 68, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 25, 31,3 68, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 5 33,3 33,3 16,7 16, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,7 33,3 66,7 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,8 21,1 1,5 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 2 36,8 5,3 5,3 5, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,4 52,6 57,9 63,2 36,8 36,8 15, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 33,3 33,3 VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 8, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 66,7 1,, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 3 7,7 15,4 15,4 7,7 15,4 7,7 7,7 23, ,7 38,5 46,2 61,5 69,2 76,9 23,1 23, VL 5 1 1, 5, ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 5, 1, , 4, 2, ΔΕΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 4 11,1 11,1 22,2 11,1 11,1 11,1 11,1 11, ,8 88,9 66,7 55,6 44,4 11,1 22,2 11, VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1,3 5, 5, , 1, ΜΗΝΕ ΜΗΝΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΜΗΝΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΜΗΝΕ Σχήμα 7.9: % Ποςοςτό των πεπειραμζνων αςκενών των πράςινο-μπλε 1, 2, 3, 4, 5, 8, 1-2, 1-3 υποομάδων που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ: (α) μεμονωμζνα (β) ακροιςτικά.

105 κατά υποομάδεσ Σα παραπάνω αποτελζςματα που παρουςιάςτθκαν διαγραμματικά για τουσ πεπειραμζνουσ αςκενείσ ςυνοψίηονται ςτουσ πίνακεσ 7.4, 7.5 και 7.6, όπου παρουςιάηεται το % ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν ςτθν φαρμακευτικι αγωγι, κακϊσ και ο χρόνοσ ςε μινεσ που πζτυχε το 5% των αςκενϊν, προκειμζνου να εκτιμθκεί θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ κάκε αςκενοφσ. υγκριτικά παρουςιάηονται και τα αποτελζςματα για τουσ naïve αςκενείσ. Όςον αφορά τθν επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου ιικοφ φορτίου VL 5 (πίνακασ 7.4), καταρχιν φαίνεται ότι ςε αντίκεςθ με τα αποτελζςματα του προθγοφμενου κεφαλαίου υπάρχει μεγάλο ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχε. Με εξαίρεςθ, λόγω ανεπαρκϊν δεδομζνων, των αςκενϊν των υποομάδων πράςινο-μπλε8, πράςινο-μπλε1,2 και πράςινο-μπλε1,3, ςτισ υπόλοιπεσ υποομάδεσ φαίνονται κάποια κετικά αποτελζςματα για τουσ αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε4 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ NLF), πράςινο-μπλε3 (NRTIsαναςτολζασ πρωτεάςθσ IND) και πράςινο-μπλε5 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ SAQ). Αν μάλιςτα λθφκεί υπόψθ και θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ των αςκενϊν προκφπτει θ ακόλουκθ ςειρά αποτελεςματικότθτασ τθσ κεραπείασ των αςκενϊν: Π-Μπλζ4 (NLF) Π-Μπλζ3 (IND)> Π-Μπλζ5 (SAQ)> Π-Μπλζ1 (RIT)> Π-Μπλζ2 (INV) υγκριτικά με τουσ naïve αςκενείσ, φαίνεται ότι ςτουσ experienced που ακολοφκθςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι των υποομάδων πράςινο-μπλε1 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ RIT) και πράςινο-μπλε2 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ INV) δεν κατάφερε να επιτευχκεί ποςοςτό επιτυχίασ 5%, ενϊ οι naïve αυτϊν (αλλά και όλων) των υποομάδων χαρακτθρίηονται από μεγαλφτερα ποςοςτά επιτυχίασ μθ ανιχνεφςιμου VL 5 και μεγαλφτερη ταχφτητα ανταπόκριςησ ςτθν εκάςτοτε κεραπεία, με μόνθ εξαίρεςθ ίςωσ τθν πράςινο-μπλε3 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ IND) υποομάδα. 91

106 κατά υποομάδεσ Πίνακασ 7.4: Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των πεπειραμζνων αςκενών τιμι VL 5 και % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ υποομάδεσ. Συγκριτικά παρουςιάηονται και τα προθγοφμενα αποτελζςματα για τουσ naïve αςκενείσ. VL 5 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 (RIT) (n=21 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 (INV) (n=16 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 (IND) (n=14 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 (NLF) (n=9 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 (SAQ) (n=6 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 (ABT) (n=4 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,2 (RIT-INV) (n=2 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 (RIT-IND) (n=4 ) χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5-55% των αςκενών % ποςοςτό των αςκενών που δεν πζτυχαν NAIVE χρόνοσ (μινεσ) 5-55% NAIVE % ποςοςτό Δ.Π. 61,9% 3 16,3% 87,5% 63 4,% 27 35,7% 3 22,7% 21 (44,4%) 55,6% 15 7,9% 36 33,3% 24 1,5% 57,% 69 14,3% 48,% 12 25,% 6 25,% 18,% Όςον αφορά τθν επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου ιικοφ φορτίου VL 2, τα αποτελζςματα ςυνοψίηονται ςτον παρακάτω πίνακα 7.5. Σα αποτελζςματα είναι ςχεδόν πανομοιότυπα με τα προθγοφμενα αποτελζςματα κακ ότι υπάρχει μεγάλο ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πετυχαίνουν VL 2. Καλφτερα αποτελζςματα παρουςιάηουν οι αςκενείσ που ακολουκοφςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι των υποομάδων πράςινο-μπλε4 (NRTIsαναςτολζασ πρωτεάςθσ NLF), πράςινο-μπλε3 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ IND) και πράςινο-μπλε5 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ SAQ) με τθν ακόλουκθ ςειρά αποτελεςματικότθτασ τθσ κεραπείασ: Π-Μπλζ4 (NLF) Π-Μπλζ3 (IND)> Π-Μπλζ5 (SAQ)> Π-Μπλζ1 (RIT)> Π-Μπλζ2 (INV) υγκριτικά με τουσ naïve αςκενείσ, οι experienced φαίνεται να πετυχαίνουν χαμθλό VL πιο αργά και με μεγαλφτερα ποςοςτό αποτυχίασ (~ 33% ζναντι 15% των naïve για τισ υποομάδεσ πράςινο-μπλε4, πράςινο-μπλε3, πράςινο-μπλε5). 92

107 κατά υποομάδεσ Πίνακασ 7.5: Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των πεπειραμζνων αςκενών τιμι VL 2 και % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ υποομάδεσ. Συγκριτικά παρουςιάηονται και τα προθγοφμενα αποτελζςματα για τουσ naïve αςκενείσ. VL 2 χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5-55% των αςκενών % ποςοςτό των αςκενών που δεν πζτυχαν NAIVE χρόνοσ (μινεσ) 5-55% NAIVE % ποςοςτό Δ.Π. ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 (RIT) (n=23 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 (INV) (n=16 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 (IND) (n=15 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 (NLF) (n=9 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 (SAQ) (n=6 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 (ABT) (n=3 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,2 (RIT-INV) (n=2 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 (RIT-IND) (n=3 ) 56,5% 3 17,9% 87,5% 42 16,1% 24 33,3% 21 15,2% 21 (55,6%) 33,3% 12 8,6% 36 (66,7%) 33,3% 18 5,9% 66 (66,7%),% 69 14,3% 48,% 9 25,% 6 (66,7%) 33,3% 6,% Παρόμοια είναι τα αποτελζςματα που αφοροφν τθν επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου ιικοφ φορτίου VL 5, όπωσ ςυνοψίηονται ςτον παρακάτω πίνακα 7.6. Και πάλι θ πιο αποτελεςματικι κεραπεία φαίνεται να είναι τθσ υποομάδασ πράςινο-μπλε4 (NRTIsαναςτολζασ πρωτεάςθσ NLF) και ακολουκοφν οι υπόλοιπεσ υποομάδεσ, με μικρότερα ποςοςτά των αςκενϊν που δεν πζτυχαν ςε ςχζςθ με τα αποτελζςματα για VL 5 και για VL 2: Π-Μπλζ4 (NLF) > Π-Μπλζ3 (IND)> Π-Μπλζ2 (INV) Π-Μπλζ5 (SAQ) Αντίκετα οι naïve αςκενείσ φαίνεται να πετυχαίνουν ςε κάκε υποομάδα πιο γριγορα και ςε μεγαλφτερα ποςοςτό VL 5. 93

108 κατά υποομάδεσ Πίνακασ 7.6: Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των πεπειραμζνων αςκενών τιμι VL 5 και % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ υποομάδεσ. Συγκριτικά παρουςιάηονται και τα προθγοφμενα αποτελζςματα για τουσ naïve αςκενείσ. VL 5 χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5-55% των αςκενών % ποςοςτό των αςκενών που δεν πζτυχαν NAIVE χρόνοσ (μινεσ) 5-55% NAIVE % ποςοςτό Δ.Π. ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 (RIT) (n=16 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 (INV) (n=19 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 (IND) (n=13 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 (NLF) (n=9 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 (SAQ) (n=6 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 (ABT) (n=3 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,2 (RIT-INV) (n=2 ) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 (RIT-IND) (n=2 ) 68,8% 6 (62,5%) 15,6% 21 36,8% 24 (56,4%) 5,1% 18 (61,5%) 23,1% 6 (65,8%) 7,9% 12 (55,6%) 11,1% 6 1,7% 36 (66,7%) 33,3% 12 (61,5%) 7,7% 66 (66,7%),% 69 14,3% 24,% 9 25,% 27 5,% 6 (66,7%),% υνοψίηοντασ τα παραπάνω αποτελζςματα των experienced (πεπειραμζνων) αςκενϊν μποροφμε να ποφμε ότι πιο αποτελεςματικι είναι θ κεραπευτικι αγωγι πράςινο-μπλε4 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ NLF) κακϊσ και θ πράςινο-μπλε3 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ IND), και λιγότερο θ πράςινο-μπλε5 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ SAQ). Η λιγότερο επιτυχθμζνθ φαρμακευτικι αγωγι φαίνεται να είναι θ πράςινο-μπλε1 (NRTIsαναςτολζασ πρωτεάςθσ RIT), ενώ για τισ πράςινο-μπλε8 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ ΑΒΤ), πράςινο-μπλε1,2 (ΝRTIs-αναςτολείσ πρωτεάςθσ RIT- ΙΝV) και πράςινο-μπλε1,3 (ΝRTIs-αναςτολείσ πρωτεάςθσ RIT- ΙΝD) δεν μποροφν να εξαχκοφν αςφαλι ςυμπεράςματα. Για τθν ίδια ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι, οι naïve αςκενείσ πετυχαίνουν πιο γριγορα και ζχουν πολφ μικρότερα ποςοςτά αςκενϊν που δεν πετυχαίνουν απ ότι οι experienced αςκενείσ. 94

109 κατά υποομάδεσ 7.4. υμπεράςματα Από τθν μελζτθ των αςκενϊν που είχαν κατθγοριοποιθκεί με βάςθ τισ υποομάδεσ τθσ φαρμακευτικισ αγωγισ που ακολοφκθςαν, και διαχωριςμζνοι ςε naïve (μθ πεπειραμζνοι) και experienced (πεπειραμζνοι) προζκυψαν τα ακόλουκα ςυμπεράςματα: Οι naïve αςκενείσ φτάνουν ταχφτερα ςε μθ ανιχνεφςιμα ι ςε χαμθλά επίπεδα ιικοφ φορτίου VL ςε ςχζςθ με τουσ experienced, ανεξαρτιτωσ του αναςτολζα πρωτεάςθσ (μπλζ ομάδα) που ςυνδυαηόταν με τθν φαρμακευτικι αγωγι NRTIs (πράςινθ ομάδα) και ζχουν μικρότερα ποςοςτά αποτυχίασ. Οι experienced αςκενείσ ζχουν μεγαλφτερα ποςοςτά αποτυχίασ με πιο επιτυχθμζνο φαρμακευτικό ςυνδυαςμό τθν αγωγι πράςινο-μπλε4 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ NLF), τθν πράςινο-μπλε3 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ IND), ακολουκοφμενθ από τθν πράςινο-μπλε5 (NRTIs- αναςτολζασ πρωτεάςθσ SAQ). τουσ naïve αςκενείσ παρατθροφνται διαφορζσ ςτθν ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ςτθν εκάςτοτε κεραπευτικι αγωγι ανάλογα με τον λθφκζντα αναςτολζα πρωτεάςθσ (PIs, μπλζ ομάδα). Οι αςκενείσ αυτισ τθσ κατθγορίασ ζχουν καλφτερθ ανταπόκριςθ ςτθν κεραπεία τθσ πράςινο-κίτρινο υποομάδασ (ςυνδυαςμόσ NRTIs με τα NNRTIs EFV και VIR). Όςον αφορά τον ςυνδυαςμό φαρμακευτικισ αγωγισ τθσ πράςινο ομάδασ με αναςτολζα πρωτεάςθσ, πιο αποτελεςματικόσ ςυνδυαςμόσ είναι ο πράςινο-μπλζ4 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ NLF), ακολουκοφμενοσ από τον ςυνδυαςμό πράςινο-μπλζ5 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ SAQ). Αντικζτωσ, οι ςυνδυαςμοί πράςινο-μπλζ8 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ ΑΒΤ) και πράςινομπλζ2 (ΝRTIs-αναςτολζασ πρωτεάςθσ INV) φαίνεται να αποτελοφν τουσ λιγότερο επιτυχθμζνουσ. 95

110 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8 o Προςδιοριςμόσ μθ ανιχνεφςιμου VL των αςκενϊν κατά ομάδεσ & υποομάδεσ φαρμάκων (naïve & experienced) ανάλογα με τισ κλίμακεσ τιμών των VL ζναρξθσ & CD4 ζναρξθσ 8.1. Ειςαγωγή Για τουσ αςκενείσ που κατά τθ διάρκεια τθσ πρϊτθσ κεραπείασ που ζλαβαν, πζτυχαν VL μικρότερο του 5, βρζκθκε: Η τιμι του VL ζναρξησ κάκε αςκενοφσ ανάλογα με τθν ομάδα και τθν υποομάδα φαρμάκου ςτθν οποία ανικουν. Το CD4 ζναρξησ κάκε αςκενοφσ ανάλογα με τθν ομάδα και τθν υποομάδα φαρμάκου ςτθν οποία ανικουν. Ο αρικμόσ των CD4 Σ-λεμφοκυττάρων (κφτταρα/mm 3 ) εκφράηει των αρικμό των κυττάρων τα οποία βοθκοφν τον αςκενι να καταπολεμιςει τθν λοίμωξθ. Τα VL ζναρξησ και CD4 ζναρξησ των αςκενϊν (ομάδων και υποομάδων) που προζκυψαν κατθγοριοποιικθκαν ςε κλίμακεσ, όπωσ περιγράφθκε ςτον πίνακα 6.7. Με βάςθ τισ αυτζσ τισ κλίμακεσ τιμϊν των VL ζναρξησ και CD4 ζναρξησ των αςκενϊν υπολογίςτθκαν: Ι. τα % ποςοςτά των αςθενών που πζτυχαν VL< 5 ανά τρείσ μήνεσ, κατά ομάδα και κατά υποομάδα φαρμάκου ςτθν οποία ανικουν. ΙΙ. παρουςιάςτθκε διαγραμματικά για κάκε αςκενι θ τιμι του VL ζναρξησ και θ τιμι του CD4 ζναρξησ τθν εκάςτοτε χρονικι ςτιγμι που παρατθρικθκε μθ ανιχνεφςιμο VL< 5. 96

111 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ IΙΙ. παρουςιάςτθκε διαγραμματικά για κάκε αςκενι θ τιμι του CD4 τθν εκάςτοτε χρονικι ςτιγμι που παρατθρικθκε μθ ανιχνεφςιμο VL< 5, με βάςθ τισ κλίμακεσ του VL ζναρξησ. Τα παραπάνω αποτελζςματα αφοροφν τουσ αςκενείσ όπωσ κατθγοριοποιικθκαν ανάλογα με τθν ομάδα και τθν υποομάδα φαρμάκου (naive και experienced) ςτθν οποία ανικουν Προςδιοριςμόσ του % ποςοςτοφ των αςθενών των ομάδων που πζτυχαν VL 5, με βάςη τισ κλίμακεσ των VL ζναρξησ και CD4 ζναρξησ Στα ςχιματα που ακολουκοφν παρουςιάηονται διαγραμματικά τα αποτελζςματα του % ποςοςτοφ των αςκενϊν που πζτυχαν VL 5, κατθγοριοποιθμζνουσ κατά ομάδεσ φαρμάκων, με βάςθ τισ αρχικζσ τιμζσ των VL ζναρξθσ και CD4 ζναρξθσ. Όπωσ ζχει ιδθ αναφερκεί, όλοι οι αςκενείσ όπωσ κατθγοριοποιικθκαν ςε ομάδεσ είναι μθ-πεπειραμζνοι (naive). Για να γίνουν οι επιμζρουσ ςυγκρίςεισ των ομάδων μεταξφ τουσ ακολουκεί και ςυγκριτικι παρουςίαςθ των δεδομζνων ςε πίνακεσ, όπου παρουςιάηεται το % ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν ςτθν φαρμακευτικι αγωγι, κακϊσ και ο χρόνοσ ςε μινεσ που πζτυχε το 5% των αςκενϊν, προκειμζνου να εκτιμθκεί θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ κάκε αςκενοφσ. 97

112 [α] [β] κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ VL 5 (VLεν -1) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 11,1 11,1 77, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 1-1) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 61, VL 5 (VLεν -1) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 11,1 22,2 77, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,7 VL 5 (VLεν 1-1) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 15,4 23,1 3,8 38,5 61,5 1 1 VL 5 (VLεν 1-5) 8 ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) VL 5(VLεν 5-1) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 1 1 VL 5 (VLεν 1-5) 8 ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) VL 5(VLεν 5-1) 8 ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 8VL 5 (VLεν 1-5) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 6 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 1 8VL 5 ( VLεν 1-5) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΧΡΟΝΟ ( ΜΗΝΕ) χήμα 8.1: % Ποςοςτά των αςκενϊν τθσ πράςινησ ομάδασ (1) που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

113 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5 (CD4εν -5) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν 5-1) ΟΜΑΔΑ 1( ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν -5) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ 1ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν 5-1) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν 1-2) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 2,9 2,9 2,9 2,9 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (CD4εν 3-55) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 2,9 2,9 2,9 2,9 2,9 74, VL 5 (CD4εν 2-3) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 6,7 6,7 6,7 8, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν 55-75) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,9 1 VL 5 (CD4 εν1-2) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 5,7 8,6 11,4 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (CD4εν 3-55) ΟΜΑΔΑ 1( ΠΡΑΙΝΟ) 14,3 17,1 2, 22,9 25,7 74, VL 5 (CD4εν 2-3) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) 6,7 13,3 2, 8, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν 55-75) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν >75) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ ( ΜΗΝΕ) VL 5 (CD4εν >75) ΟΜΑΔΑ 1 (ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ ( ΜΗΝΕ) χήμα 8.2: % Ποςοςτά των αςκενϊν τθσ πράςινησ ομάδασ (1) που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο ςυμβολίηεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

114 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ , 19, 76,2 71,4 61,9 57,1 52,4 38,1 28,6 23, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ %ΠΟ Ο ΣΟ %ΠΟ Ο ΣΟ VL 5 (VLεν >1) OMAΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) , 1 VL 5 (VLεν 5-1) 4,7 7, 16,3 25,6 3,2 32,6 37,2 41,9 46,5 51,2 53,5 58,1 6,5 62,8 69,8 72,1 27,9 1 VL 5 (VLεν 1-5) 8 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) %ΠΟ Ο ΣΟ 19, 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 14,3 4,8 9,5 VL 5 (VLεν 5-1) OMAΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 3,2 16,1 25,8 32,3 38,7 45,2 48,4 51,6 61,3 64,5 67,7 71, 74,2 77,4 8,6 19,4 1 VL 5 (VLεν 1-5) OMAΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 3,2 12,9 9,7 6,5 6,5 6,5 3,2 3,2 9,7 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 3,2 19,4 %ΠΟ Ο ΣΟ VL 5 (VLεν 5-1) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ,7 1 VL 5 (VLεν 1-5) 8 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) %ΠΟ Ο ΣΟ 4,8 2 4,7 2,3 9,3 9,3 4,7 2,3 4,7 4,7 4,7 4,7 2,3 4,7 2,3 2,3 7, 2,3 4 VL 5 (VLεν 5-1) OMAΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 4,8 27, ,5 VL 5 (1-5) OMAΔΑ 2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 9,5 %ΠΟ Ο ΣΟ ,2 24,3 27, 35,1 36,5 43,2 45,9 5, 52,7 56,8 62,2 66,2 68,9 7,3 73, 74,3 77, 79,7 81,1 83,8 85,1 86,5 87,8 12,2 87,5 83,3 79,2 7,8 58,3 54,2 5, 41,7 29,2 16,7 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 8 12,5 2 1VL 5 (VLεν 1-1) 9, ,5 4 VL 5 (VLεν -1) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ,5 4,2 8,3 4,2 12,5 8,3 4,2 4,2 8,3 4,2 8,3 4,2 4,2 12, ,2 12,2 2,7 8,1 1,4 6,8 2,7 4,1 2,7 4,1 5,4 4,1 2,7 1,4 2,7 1,4 2,7 2,7 1,4 2,7 1,4 1,4 1,4 12,2 %ΠΟ Ο ΣΟ 6 4 VL 5 (VLεν 1-1) OMAΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 8 %ΠΟ Ο ΣΟ VL 5 (VLεν -1) OMAΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ,7 [β] 1 25, [α] ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν >1) 1 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ ) χήμα 8.3: % Ποςοςτά των αςκενϊν τθσ πράςινησ- μπλζ ομάδασ (2) που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

115 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [β] , ,7 12,5 8,3 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 8,3 4,2 4,2 4,2 16, ,5 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 1-2) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 8 %ΠΟ Ο ΣΟ VL 5 (CD4εν 2-3) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (CD4εν 1-2) 8 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) %ΠΟ Ο ΣΟ ,5 1 VL 5(CD4εν 2-3) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ,5 62,5 16,7 29,2 37,5 41,7 45,8 5, 54,2 58,3 62,5 7,8 75, 79,2 83,3 16,7 12, VL 5(CD4εν 5-1) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) VL 5 (CD4εν -5) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 8 %ΠΟ Ο ΣΟ 8 6,7 3,3 6,7 3,3 6,7 3,3 3,3 1, 3,3 6,7 3,3 3,3 6,7 3,3 3,3 3,3 23,3 8 VL 5 (CD4εν 5-1) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 7,7 1,3 1,3 5,1 2,6 5,1 5,1 7,7 2,6 1,3 5,1 7,7 2,6 2,6 2,6 2,6 2,6 7,7 %ΠΟ Ο ΣΟ 1 VL 5(CD4εν -5) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 62, [α] 1 ΔΕΝ 2 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ ) VL 5 (CD4εν >75) 1 ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) %ΠΟ Ο ΣΟ, 6,7 6,7 6,7 6,7 6,7 13,3 6,7 2, VL 5 (CD4εν > 75) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) VL 5 (CD4εν 55-75) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) %ΠΟ Ο ΣΟ ,9 4,2 1,4 6,9 1,4 9,7 1,4 4,2 2,8 9,7 5,6 1,4 2,8 2,8 1,4 4,2 1,4 1,4 1,4 2,8 4,2 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 15,3 1VL 5(CD4εν 3-55) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 8 VL 5 (CD4εν 55-75) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 8 13,3 %ΠΟ Ο ΣΟ VL 5 (CD4εν 3-55) ΟΜΑΔΑ2 (ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 13,3 %ΠΟ Ο ΣΟ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ ) χήμα 8.4: % Ποςοςτά των αςκενϊν τθσ πράςινησ- μπλζ ομάδασ (2) που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

116 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] , 25, VL 5 (VLεν -1) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 5, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (VLεν 1-1) 8 OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ,3 13,3 13,3 6,7 6,7 6,7 6,7 6,7 6,7 2, 1 VL 5 (VLεν -1) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 8 6 5, 5, 4 25, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (VLεν 1-1) 8 OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ,8 37,5 VL 5(VLεν 1-5) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 12,5 12,5 6,3 12, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,1 VL 5(VLεν 5-1) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 14,3 14,3 14, ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ 1 VL 5 (VLεν 1-5) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 8 68,8 56, ,8 2 81,3 87,5 12,5 1 VL 5 (VLεν 5-1) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 8 71,4 6 57, ,7 14, ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5 (VLεν 1-5) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5 (VLεν 5-1) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ 1 VL 5(VLεν 1-5) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ 1 VL 5 (VLεν 5-1) 8 OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5 (VLεν >1) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 6-9 ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 1 VL 5 (VLεν >1) OMAΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.5: % Ποςοςτά των αςκενϊν τθσ κίτρινησ-πράςινησ ομάδασ (3) που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

117 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(CD4εν 5-1) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 33,3 33,3 33,3, ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5 (CD4 εν1-2) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ 1 VL 5 (CD4εν 5-1) 1, ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 8 66, ,3, ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ 1 VL 5 (CD4εν 1-2) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5 (CD4εν 2-3) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 11,1 11,1 11,1 11,1 11,1 11,1 33,3 1 VL 5 (CD4εν 3-55) 8 ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ,6 14,3 4,8 4,8 9,5 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 14, VL 5 (CD4εν 2-3) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 11, , , , , , ,3 ΔΕΝ ΠΕΤΥΧ VL 5 (CD4εν 3-55) ΟΜΑΔΑ3 1 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ,3-3 42, , , , , , , , , ,3 ΔΕΝ VL 5 (CD4εν 55-75) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) 33,3 33,3 16,7 16, ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 1 VL 5 (CD4εν 55-75) ΟΜΑΔΑ3 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ) ,7 33,3 83, ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 16,7 χήμα 8.6: % Ποςοςτά των αςκενϊν τθσ κίτρινησ-πράςινησ ομάδασ(3) που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

118 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] 1 VL 5 (VLεν 5-1) ΟΜΑΔΑ4 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν 5-1) ΟΜΑΔΑ4 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5 (CD4εν 1-2) ΟΜΑΔΑ4 (ΚΙΣΡΙΝΟ-ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ) 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.7: % Ποςοςτά των αςκενϊν τθσ κίτρινησ-πράςινησ-μπλζ ομάδασ (4) που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν τουvl ζναρξησ και του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

119 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Τα παραπάνω αποτελζςματα που παρουςιάςτθκαν διαγραμματικά για τουσ αςκενείσ ςυνοψίηονται και ςτουσ πίνακεσ 8.1 και 8.2, όπου παρουςιάηεται το % ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν ςτθν φαρμακευτικι αγωγι, κακϊσ και ο χρόνοσ ςε μινεσ που πζτυχε το 5% των αςκενϊν, με βάςθ τισ τιμζσ του ιικοφ φορτίου VL και του αρικμοφ των λεμφοκυττάρων CD4 που είχαν οι αςκενείσ κατά τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ τουσ. Όςον αφορά τουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι NRTIs (ομάδα πράςινο), (βλ. ςχιμα 8.1, πίνακα 8.1) καταρχιν φαίνεται ότι όςοι είχαν μεγάλο VLζναρξθσ > 1., δεν κατάφεραν ςε ποςοςτό 1% να πετφχουν μθ ανιχνεφςιμο VL 5. Το ίδιο αποτζλεςμα παρατθρικθκε για τουσ αςκενείσ τθσ ίδιασ ομάδασ όταν είχαν αρχικι τιμι αρικμοφ Τ λεμφοκυττάρων μικρι, CD4 ζναρξθσ < 2, δθλϊνοντασ ότι μικρι αρχικι τιμι αυτοφ του δείκτθ δεν βοθκά τον αςκενι να καταπολεμιςει τθν λοίμωξθ (βλ. ςχιμα 8.2, πίνακα 8.2). Ακόμα και όταν θ τιμι του CD4ζναρξθσ κυμαινόταν από 2 55 θ κεραπεία τθσ ςυγκεκριμζνθσ ομάδασ φαρμάκων ιταν αναποτελεςματικι ςε ποςοςτό 7-8% των αςκενϊν. Όταν το CD4ζναρξθσ των αςκενϊν κυμαινόταν ςε υψθλά επίπεδα > 55, κατάφερναν να ελαττϊςουν το ιικό τουσ φορτίο ςε επίπεδα <5, περίπου οι μιςοί. Όςον αφορά τουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι τθσ πράςινο-μπλζ ομάδασ, δθλαδι εκεί που υπάρχει θ ςυνεργιςτικι δράςθ των φαρμάκων NRTIs με κάποιον αναςτολζα πρωτεάςθσ PIs, εδϊ το ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πετυχαίνει μθ ανιχνεφςιμο ιικό φορτίο είναι μικρό (~12-25%), με εξαίρεςθ τθν περίπτωςθ όπου θ τιμι του VLζναρξθσ> 1.. (βλ. ςχιμα 8.3, πίνακα 8.1), όπου λόγω μικροφ αρικμοφ δεδομζνων (n=2) δεν μποροφν να προκφψουν αςφαλι ςυμπεράςματα. Για τθν ίδια ομάδα το μεγαλφτερο ποςοςτό επιτυχίασ παρατθρείται όταν θ τιμι του VLζναρξθσ, όπωσ αναμζνεται, είναι μικρι (- 1.). Σε ςυμφωνία με τα αποτελζςματα τθσ πράςινθσ ομάδασ, ομοίωσ και ςε αυτι τθν ομάδα όταν θ αρχικι τιμι του CD4 ιταν <5 (βλ. ςχιμα 8.4, πίνακα 8.2) είναι μεγάλο ποςοςτό των αςκενϊν που αποτυγχάνουν ςε αυτι τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι. Αντικζτωσ, όταν θ αρχικι τιμι του CD4 ιταν >5 τουλάχιςτον το 5% των αςκενϊν πετυχαίνουν μθ ανιχνεφςιμο ιικό φορτίο. 15

120 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Πίνακασ 8.1: Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των αςκενϊν τιμι VL 5 και % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ ομάδεσ, με βάςθ τθν τιμι του VLζναρξησ κάκε αςκενοφσ. ΧΡΟΝΟ ΠΟΤ ΠΕΣΤΧΑΙΝΕΙ VL 5 ΣΟ 5-55% (ΜΗΝΕ) ΚΛΙΜΑΚΕ ΣΟΤ VL ΕΝΑΡΞΗ ΟΜΑΔΕ >1.. ομάδα1 (πράςινο) - - (n=9) (n=13) (n=3) (n=3) (n=1) - - ομαδα2 (πράςινο-μπλε) ομάδα3 (κίτρινο-πράςινο) ομάδα4 (κίτρινο-πράςινομπλε) (n=24) (n=74) (n=43) (n=21) (n=31) (n=4) (n=2) (56,3%) (57,1%) (1%) (n=4) (n=15) (n=16) (n=7) (n=2) (n=4) (n=1) (n=3) - - ΠΟΤ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΙΝΕΙ VL 5 ΚΛΙΜΑΚΕ ΣΟΤ VL ΕΝΑΡΞΗ ΟΜΑΔΕ >1.. ομάδα1 (πράςινο) 77,8% 61,5% 1% 1% 1% - - (n=9) (n=13) (n=3) (n=3) (n=1) - - ομαδα2 (πράςινο-μπλε) 12,5% 12,2% 27,9% 19% 19,4% 25% % (n=24) (n=74) (n=43) (n=21) (n=31) (n=4) (n=2) ομάδα3 (κίτρινο-πράςινο) 5% 2% 12,5% 14,3% 5% 25% % (n=4) (n=15) (n=16) (n=7) (n=2) (n=4) (n=1) ομάδα4 (κίτρινο-πράςινομπλε) % (n=3) - - *όπου υπάρχει κενό ςημαίνει ότι υπάρχει μεγάλο ποςοςτό > 5% των αςθενών που δεν πζτυχαν ** με παφλα υποδεικνφεται ότι δεν υπάρχει κανζνασ αςθενείσ που να ζχει την δεδομζνη τιμή VLζναρξησ 16

121 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Πίνακασ 8.2: Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των αςκενϊν τιμι VL 5 και % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ ομάδεσ, κατθγοριοποιθμζνοι με βάςθ τθν τιμι του CD4 ζναρξησ κάκε αςκενοφσ. ΧΡΟΝΟ ΠΟΤ ΠΕΣΤΧΑΙΝΕΙ VL 5 ΣΟ 5-55% (ΜΗΝΕ) ΚΛΙΜΑΚΕ ΣΟΤ CD4 ΕΝΑΡΞΗ ΟΜΑΔΕ >75 ομάδα1 (πράςινο) 12 (n=1) (n=2) (n=7) (n=15) (n=35) (n=2) (n=5) ομαδα2 (πράςινο-μπλε) ομάδα3 (κίτρινο-πράςινο) ομάδα4 (κίτρινο-πράςινομπλε) (6%) (n=8) (n=3) (n=24) (n=39) (n=72) (n=2) (n=15) (66,7%) (6%) (55,6%) (66,7%) - (n=3) (n=1) (n=9) (n=21) (n=6) (n=2) (n=1) ΠΟΤ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΙΝΕΙ VL 5 ΚΛΙΜΑΚΕ ΣΟΤ CD4 ΕΝΑΡΞΗ ΟΜΑΔΕ >75 ομάδα1 (πράςινο) 1% 1% 1% 8% 74,3% 5% 6% (n=1) (n=2) (n=7) (n=15) (n=35) (n=2) (n=5) ομαδα2 (πράςινο-μπλε) 62,5% 23,3% 16,7% 7,7% 15,3% 2% % (n=8) (n=3) (n=24) (n=39) (n=72) (n=2) (n=15) ομάδα3 (κίτρινο-πράςινο) - % 3% 33,3% 14,3% 16,7% - - (n=3) (n=1) (n=9) (n=21) (n=6) - ομάδα4 (κίτρινο-πράςινομπλε) - 1% 1% (n=2) (n=1) *όπου υπάρχει κενό ςημαίνει ότι υπάρχει μεγάλο ποςοςτό > 5% των αςθενών που δεν πζτυχαν ** με παφλα υποδεικνφεται ότι δεν υπάρχει κανζνασ αςθενείσ που να ζχει την δεδομζνη τιμή CD4ζναρξησ 17

122 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Οι αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι τθσ πράςινο-κίτρινο ομάδασ, δθλαδι εκεί που υπάρχει θ ςυνεργιςτικι δράςθ των φαρμάκων NRTIs με κάποιον μθ νουκλεοςιδικό αναςτολζα τθσ ανάςτροφθσ μεταγραφάςθσ NNRTIs, ςε ςυμφωνία με τα αποτελζςματα των προθγοφμενων κεφαλαίων, εδϊ υπάρχει μεγαλφτερθ ταχφτθτα απόκριςθσ των αςκενϊν ςτθν φαρμακευτικι αγωγι. Δυςτυχϊσ, τα αποτελζςματα αυτισ τθσ ομάδασ (βλ. ςχιμα 8.5, πίνακα 8.1) όταν το VLζναρξθσ κυμαινόταν από , δεν μποροφν να κεωρθκοφν αξιόπιςτα και να εξαχκοφν αςφαλι ςυμπεράςματα, κακ ότι είναι πολφ μικρόσ ο αρικμόσ των αςκενϊν (n 4). Όςον αφορά τθν αξιολόγθςθ τθσ αποτελεςματικότθτασ αυτισ τθσ φαρμακευτικισ αγωγισ με βάςθ το CD4ζναρξθσ (βλ. ςχιμα 8.6, πίνακα 8.2), ςε ςυμφωνία με τα αποτελζςματα των δυο προθγοφμενων ομάδων, μεγαλφτερο ποςοςτό επιτυχίασ παρατθρείται όταν το CD4ζναρξθσ είναι > 3, όπου ελαττϊνεται το ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πετυχαίνουν (~15%). Ειδικά για τουσ αςκενείσ που το CD4 τουσ κατά τθν ζναρξθ τθσ αγωγισ ιταν > 55 ζωσ 75, καταφζρνουν να ελαττϊςουν το ιικό τουσ φορτίο ςε διάςτθμα ενόσ ζτουσ. Σε ςυμφωνία με τα αποτελζςματα των δφο προθγοφμενων κεφαλαίων, θ πιο αποτυχθμζνθ φαρμακευτικι αγωγι για τουσ αςκενείσ αποτελεί θ ςυνδυαςτικι τθσ πράςινο-κίτρινο-μπλζ ομάδασ, δθλαδι εκεί που υπάρχει θ ςυνεργιςτικι δράςθ των φαρμάκων NRTIs με κάποιον μθ νουκλεοςιδικό αναςτολζα τθσ ανάςτροφθσ μεταγραφάςθσ NNRTIs και αναςτολζα πρωτεάςθσ PIs. Από το ςχιμα 8.7 και τουσ πίνακεσ 8.1 και 8.2, είναι εμφανζσ ότι όλοι οι αςκενείσ (αν και πρόκειται για πολφ μικρό αρικμό τουσ, n=3) που ακολοφκθςαν αυτι τθ φαρμακευτικι αγωγι, απζτυχαν. Μια πικανι ερμθνεία μπορεί να είναι ότι είχαν μεγάλο VL (5. 1.) και μικρό CD4 (<2) κατά τθν ζναρξθ τθσ αγωγισ τουσ. Συνοπτικά, κα μποροφςαμε να ποφμε ότι υψθλι τιμι του CD4 κατά τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ βοθκά τθν επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου ιικοφ φορτίου για τουσ αςκενείσ των ομάδων πράςινο (φάρμακα NRTIs) και πράςινο-μπλε (φάρμακα NRTIs & PIs), ςε ςχζςθ με όταν θ αρχικι τιμι του CD4 είναι μικρι. Επειδι τα παραπάνω αποτελζςματα είναι γενικά για κάκε ομάδα, κα προχωριςουμε ςτθ πιο αναλυτικι μελζτθ των αςκενϊν με βάςθ τθν υποομάδα τθσ φαρμακευτικισ αγωγισ ςτθν οποία ανικουν. 18

123 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ 8.3. Προςδιοριςμόσ του % ποςοςτοφ των μη-πεπειραμζνων (naive) αςθενών των υποομάδων, που πζτυχαν VL 5, με βάςη τισ κλίμακεσ των VL ζναρξησ και CD4 ζναρξησ Στα ςχιματα που ακολουκοφν παρουςιάηονται διαγραμματικά τα αποτελζςματα του % ποςοςτοφ των μθ-πεπειραμζνων (naive) αςκενϊν που πζτυχαν VL 5, κατθγοριοποιθμζνων κατά υποομάδεσ φαρμάκων, με βάςθ τισ αρχικζσ τιμζσ των VL ζναρξθσ και CD4 ζναρξθσ. Για να γίνουν οι επιμζρουσ ςυγκρίςεισ των ομάδων μεταξφ τουσ ακολουκεί και ςυγκριτικι παρουςίαςθ των δεδομζνων ςε πίνακεσ, όπου παρουςιάηεται το % ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν ςτθν φαρμακευτικι αγωγι, κακϊσ και ο χρόνοσ ςε μινεσ που πζτυχε το 5% των αςκενϊν, προκειμζνου να εκτιμθκεί θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ κάκε αςκενοφσ. 19

124 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ 1 8 [α] VL 5 (VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 1 8 VL 5 (VLεν1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 [β] VL 15 (VLεν-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 8 66,7 1VL 5 (VLεν1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ , ,7 16,7 16,7 16,7 33, ,5 12,5 12,5 12, ,5 12, ,7 33,3 5, 33, , ,5 5 12, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 1 12,5 12,5 12,5 12, ,5 12, VL 5 (VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1VL 5 (VLεν 1-5) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ , ,5 87,5 12,5 1 VL 5 (VLεν5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,7 7,7 VL 5 (VLεν1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 VL 15 (VLεν1-5) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,7 15,4 23,1 3,8 38,5 46,2 53,8 61,5 69,2 76,9 84,6 92,3 7,7 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.8: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ1 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν τουvl ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

125 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] 1 8 VL 5 (CD4εν 5-1) ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,3 7,1 7,1 7,1 7,1 21,4 7,1 7,1 7,1 7,1 7,1 %ΠΟ Ο ΣΟ %ΠΟ Ο ΣΟ VL 5 (CD4εν 55-75) ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 1 1 VL 5 (CD4εν >75) ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 4 16,7 16,7 16,7 16,7 16,7 1VL 5 (CD4εν 3-55) 8 ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,7, ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ157,1 2 85,7 1, 71,4 42,9 28,6 4 7,1 VL 5 (CD4εν 3-55) ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 8 1, ,3 14,3 14,3 14,3 14,3 14,3 14,3 6 85,7, ,3, 1VL 5 (CD4εν 55-75) 8 14,3 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 1 VL 5 (CD4εν 2-3) ,6 4 25, 12,5 21, VL 5 (CD4εν 1-2) 75 8 ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 %ΠΟ Ο ΣΟ VL 5 (CD4εν 2-3) ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 1 %ΠΟ Ο ΣΟ %ΠΟ Ο ΣΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (CD4 1-2) ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 4 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 71,4 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 4 57,1 2 6 ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 5, (CD4εν 5-1) VL 6 ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 8VL 5 (CD4εν -5) 28,6 VL 5(CD4εν -5) ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,3 8 1 %ΠΟ Ο ΣΟ 1 ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ166,7 2 1, 5, ,3 33,3 16, VL 5(CD4εν >75) %ΠΟ Ο ΣΟ %ΠΟ Ο ΣΟ 1 6 ΠΡΑ ΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ ) χήμα 8.9: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ1 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.,

126 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5 (VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 16,7 16,7 16,7 16,7 16,7 16,7, VL 5 (VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 16,7 16,7 16,7 5, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν -1) 83 1 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5 (VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,2 VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 11,1 11,1 11,1 44, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,2 VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 33,3 44,4 55,6 44, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.1: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 2 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

127 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] 1 VL 5 (CD4εν -5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5 (CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 [β] VL 5 (CD4εν -5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5 (CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 37, VL 5 (CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (CD4εν 1-2) 8 6 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 62,5 5, 4 37,5 37,5 25, 2 12, VL 5 (CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5( CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 12,5 12,5 12,5 12,5 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5 (CD4εν >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) , VL 5 (CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 75, 62,5 5, 37,5 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 25, VL 5 (CD4εν >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.11: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 2 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

128 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5 (VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ , 16,7 16,7 2 8,3 8,3 8,3 8,3 8, VL 5 (VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (VLεν 1-1) 91,7 83,3 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 75, 8 6 5, 58,3 4 33,3 2 8,3 8, VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5 (VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 11,1 22,2 33,3 44,4 55,6 66,7 33, VL 5 (VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 1VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.12: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 3 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

129 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(CD4 εν-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4 εν5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 16,7 16,7 16,7 16,7 16,7 16, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4 εν -5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5(CD4εν 5-1) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 6 5, 33,3 4 16,7 2 66,7 83,3 16, VL 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(CD4 εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 14,3 14,3 14,3 14,3 14,3 14,3 14,3, 1 1 VL 5(CD4 εν 1-2) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(CD4εν 2-3) 85,7 1, 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 71,4 57,1 6 42,9 4 28,6 2 14,3, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 8,3 8,3 VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 16,7 16,7 8,3 8,3 25, ,5 12,5 VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,5 12, VL 5 (CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ 3 58,3 41,7 16,7 25, 8,3 66,7 75, 25, 1VL 5(CD4εν 55-75) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,5 2 62, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ ( ΜΗΝΕ) VL 5(CD4 >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.13: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 3 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

130 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(VLεν 1-1) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,4 17,4 4,3 21,7 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 4,3 [β] VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 1 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 1 8 VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 1 8 VL 5(VLεν 1-5) 85,7 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 71,4 1 VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,3 14,3 14,3 28,6 14,3 14, ,3 28,6 42,9 14, ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.14: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 4 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

131 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] ,5 VL 5 (CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,5 12,5 12,5 12,5 12, VL 5 (CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5 (CD4 εν 5-1) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 62, , , ,5 12,5 1 VL 5 (CD4εν 1-2) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 66,7 33,3, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,1-3 VL 5 ( CD4 εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 7, , , , , , , , , , ,1 ΔΕΝ 1 1 VL 5 (CD4εν 2-3) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 7,1-3 14, , , , , , , , , , ,1 ΔΕΝ VL 5 (CD4εν >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 18,2 18,2 18,2 9,1 18,2 9,1 9,1, 1VL 5 (CD4 εν>75) 9,9 1, 81,8 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 54,5 63,6 6 36,4 4 18,2 2, ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.15: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 4 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

132 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 16,7 16,7 16,7 16,7 16,7 16, VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 18,2 18,2 9,1 9,1 9,1 9,1 9,1 9,1 9,1, [β] VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 66,7 5, 33,3 16,7 83,3 16,7 1 VL 5(VLεν 1-1) 9,91, ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 81,8 8 63,6 6 54,5 45,5 4 36,4 27,3 2 18,2, VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.16: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 5 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

133 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 12,5 12,5 12,5 12,5 12, ,5 1 1 VL 5(CD4εν 1-2) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ 1 VL 5(CD4εν 2-3) 87,5 1 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 62, , , VL 5(CD4 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ 1VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ 1 1 VL 5(CD4εν 55-75) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ,3 33,3 33,3 VL 5(CD4εν >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5, ΔΕΝ ΧΡΟΝΟ(ΜΗΝΕ) ΠΕΤΥΧΑΝ 1 VL 5(CD4εν >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 8 66, ,3 1,, ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ(ΜΗΝΕ) χήμα 8.17: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 5 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

134 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 6-63 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 87-9 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 6-63 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5(VLεν 1-5) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 16,7 16,7 16,7 16,7 16,7 16,7 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5(VLεν >1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5(VLεν 1-5) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 66,7 6 5, 4 33,3 16,7 2 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 83,3 16, VL 5(VLεν >1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.18: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 8 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

135 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] 33,3 VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 66,7 1 VL 5 (CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,3 [β] ,3 VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 66,7 VL 5(CD4εν 1-2) 1 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,3 5, 66,7 83,3 1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 2 16,7 16,7 16,7 16,7, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 2, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 1 VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 1 VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 1 1 VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 VL 5(CD4εν 3-55) 1 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ8 1, , , , ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 2, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 2, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.19: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 8 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

136 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] 1 8 VL 5(1VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1, VL 5(VLεν1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,2 1 8 VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1, VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,2 1 VL 5(CD4εν 3-55) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.2: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 1,2 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ και τουvl ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

137 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] 1 8 VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 1 8 VL 5(5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 VL 15(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 8 66,7 1, VL 15(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 8 66,7 1, ,3 33,3 33, ,3 33,3 33, , ,3 2, 2, 2, 2, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 33,3 33,3 33,3, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 15(CD4εν 5-1) 1 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 15(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 8 66, ,3 1,, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1,3 6-9 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ(ΜΗΝΕ) 1 1 VL 5(CD4εν >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ(ΜΗΝΕ) χήμα 8.21: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλζ 1,3 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ και τουvl ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

138 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ 1 8 [α] 1 VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 1 8 VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 [β] 1 VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,1 33,3 VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 22,2 11,1 11,1 11, , VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 16,7 16,7 16,7 VL 1 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 8 66,7 6 44, ,1 77,8 88,9 11,1 1 VL 5(VLεν 5-1) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 66,7 6 5, ,3 16, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5(VLεν 1-5) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 1 VL 5(VLεν 5-1) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν >1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 6-9 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) 8 VL 5(VLεν >1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.22: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-κίτρινησ 1 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

139 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 6-9 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,3 VL 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 22,2 22,2 22, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 6-9 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4 εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 77,8 33,3 55,6 22, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ,5 37,5 VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 12,5 12, VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ1 12,5 5 62, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.23: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-κίτρινησ 1 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

140 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 33,3 33,3 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,4 15,4 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 7,7 15, VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ 1 VL 5(VLεν -1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ,3 66,7 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ,4 3,8 38,5 46,2 53,8 61,5 69,2 76,9 84,6 15, ,6 28,6 VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 14,3 14,3 14, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3-3 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) 1 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 8 71,4 57, ,6 85,7 14, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 5-1) 1 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 33,3 33,3 33,3, VL 5(VLεν 5-1) 1 ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 1, 8 66, ,3, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΝΟ( ΜΗΝΕ) ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.24: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-κίτρινησ 3 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

141 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(CD4 εν5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4 ν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 1 VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 1 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ,7 VL 5(CD4 εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 16,7 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 8,3 1 VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 1 5(CD4 εν3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ ,7 33,3 41,7 5, 58,3 66,7 75, 83,3 91,7 8,3 1 8 VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 1 8 VL 5(CD4 εν55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΚΙΣΡΙΝΟ3 66,7 83, ,3 33,3 16,7 16, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ,3 16, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.25: % Ποςοςτά των μη-πεπειραμζνων αςκενϊν τθσ πράςινησ-κίτρινησ 3 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

142 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Τα παραπάνω αποτελζςματα που παρουςιάςτθκαν διαγραμματικά για τουσ μη πεπειραμζνουσ (naïve) αςκενείσ των υποομάδων ςυνοψίηονται και ςτουσ πίνακεσ 8.3 και 8.4, όπου παρουςιάηεται το % ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν ςτθν φαρμακευτικι αγωγι, κακϊσ και ο χρόνοσ ςε μινεσ που πζτυχε το 5% των αςκενϊν, με βάςθ τισ τιμζσ του ιικοφ φορτίου VL και του αρικμοφ των λεμφοκυττάρων CD4 που είχαν οι αςκενείσ κατά τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ τουσ. Όςον αφορά τουσ μη πεπειραμζνουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-RIT (υποομάδα πράςινο-μπλε1), (βλ. ςχιματα , πίνακεσ ) καταρχιν φαίνεται ότι οι περιςςότεροι είχαν CD4ζναρξθσ > 1 ζωσ 75, και κατάφεραν ςε ποςοςτό 1% ι τουλάχιςτον 85% (CD4ζναρξθσ 3-55) να πετφχουν μθ ανιχνεφςιμο VL 5. Αντικζτωσ, όςοι είχαν χαμθλό CD4ζναρξθσ -1, δεν πετυχαίνουν, όπωσ αναμζνεται, μθ ανιχνεφςιμο VL 5, ςε ποςοςτό 1%, αν και n=2. Όςον αφορά τουσ μη πεπειραμζνουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-INV (υποομάδα πράςινο-μπλε2), (βλ. ςχιματα , πίνακεσ ), με βάςθ τα αποτελζςματα του προθγοφμενου κεφαλαίου είχαν τα μεγαλφτερα ποςοςτό αποτυχίασ ςτθν επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου VL. Με βάςθ τα αποτελζςματα αυτοφ του κεφαλαίου οι περιςςότεροι αςκενείσ αυτισ τθσ υποομάδασ είχαν το πλεονζκτθμα ότι είχαν ςχετικά χαμθλό VLζναρξθσ (<5.) και ςχετικά υψθλό CD4 ζναρξθσ (>1). Ζτςι, όπωσ αναμζνεται (βλ. ςχιμα 8.1, πίνακα 8.3): Όςοι είχαν VLζναρξθσ < 1 (n=6) πζτυχαν όλοι μθ ανιχνεφςιμο VL Όςοι είχαν VLζναρξθσ 1 5. (n=15) πζτυχαν οι μιςοί μθ ανιχνεφςιμο VL Ομοίωσ όςοι είχαν VLζναρξθσ > 5. είχαν ποςοςτό επιτυχίασ 5%, αλλά n=2 Ζνασ είχε VL>1. και απζτυχε Όςον αφορά τα CD4ζναρξθσ (βλ. ςχιμα 8.11, πίνακα 8.4): Όςοι είχαν χαμθλό CD4ζναρξθσ < 1 (n=2) αποτυγχάνουν όλοι Όςοι είχαν χαμθλό CD4ζναρξθσ > 1 ζωσ και 3 (n=13) πετυχαίνουν μθ ανιχνεφςιμο VL περίπου το 4% των αςκενϊν 128

143 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Ζνασ μόνο είχε υψθλό CD4ζναρξθσ > 75 και όπωσ αναμζνεται πετυχαίνει μθ ανιχνεφςιμο VL Μάλιςτα όπωσ φαίνεται ςτον πίνακα 8.3α, ο χρόνοσ που πετυχαίνει το 5% των αςκενϊν μθ ανιχνεφςιμο VL, όπωσ αναμζνεται, είναι μικρότεροσ κακϊσ το CD4ζναρξθσ είναι μεγαλφτερο, δθλαδι οι αςκενείσ που ζχουν μεγαλφτερο αρικμό Τ-λεμφοκυττάρων (CD4) κατά τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ τουσ ζχουν και μεγαλφτερθ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία. Όςον αφορά τουσ μη πεπειραμζνουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-IND (υποομάδα πράςινο-μπλε3), (βλ. ςχιματα , πίνακεσ ), οι περιςςότεροι αςκενείσ (n=21) αυτισ τθσ υποομάδασ είχαν το πλεονζκτθμα ότι είχαν ςχετικά χαμθλό VLζναρξθσ ( ). Ειδικότερα (βλ. ςχιμα 8.12, πίνακα 8.3): Όςοι είχαν VLζναρξθσ < 1. πζτυχαν μθ ανιχνεφςιμο VL, ςε ποςοςτό που κυμαινόταν από 67 ζωσ 92% Όςοι είχαν υψθλό VLζναρξθσ > 1. είχαν και υψθλό ποςοςτό αποτυχίασ 75% Μάλιςτα θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ςτθν κεραπεία (βλ. πίνακα 8.3α) είναι μεγαλφτερθ όταν, όπωσ αναμζνεται, το VLζναρξθσ είναι μικρό: για παράδειγμα, όταν το VLζναρξθσ είναι - 1. ο χρόνοσ που πετυχαίνει το 5% των αςκενϊν μθ ανιχνεφςιμο VL είναι 3 μινεσ, ενϊ όταν το VLζναρξθσ είναι ο αντίςτοιχοσ χρόνοσ εξαπλαςιάηεται ςε 18 μινεσ. Όςον αφορά τθν αξιολόγθςθ αυτισ τθσ υποομάδασ με βάςθ το CD4ζναρξθσ δεν μποροφν να εξαχκοφν ςαφι ςυμπεράςματα (βλ. ςχιμα 8.13, πίνακα 8.4). 129

144 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Πίνακασ 8.3: α) Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των μθ-πεπειραμζνων (naïve) αςκενϊν τιμι VL 5 και β) % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ υποομάδεσ, με βάςθ τθν τιμι του VLζναρξησ κάκε αςκενοφσ. [α] ΤΠΟΟΜΑΔΕ ΧΡΟΝΟ ΠΟΤ ΠΕΣΤΧΑΙΝΕΙ VL 5 ΣΟ 5-55% (ΜΗΝΕ) ΚΛΙΜΑΚΕ ΣΟΤ VL ΕΝΑΡΞΗ >1.. πράςινο-μπλε (n=6) (n=8) (n=8) (n=4) (n=13) - - πράςινο-μπλε (55,6%) (n=6) (n=6) (n=9) (n=2) (n=1) - - πράςινο-μπλε (55,6%) (n=4) (n=12) (n=9) (n=4) (n=4) - - πράςινο-μπλε (6,9%) (71,4%) (n=4) (n=23) (n=7) (n=4) πράςινο-μπλε (n=6) (n=11) - (n=1) πράςινο-μπλε (1%) (1%) (1%) (n=1) (n=1) (n=2) (n=1) (n=6) - (n=2) πράςινο-μπλε1, (1%) - (n=2) (n=1) πράςινο-μπλε1, (66,7%) (66,7%) (n=3) (n=3) - πράςινο-κίτρινο1 9 9 (66,7%) (1%) (n=1) (n=2) (n=9) (n=6) (n=2) (n=1) (n=1) πράςινο-κίτρινο (66,7%) (57,1%) (1%) (66,7%) (n=3) (n=13) (n=7) (n=1) - (n=3) - *όπου υπάρχει κενό ςημαίνει ότι υπάρχει μεγάλο ποςοςτό > 5% των αςθενών που δεν πζτυχαν ** με παφλα υποδεικνφεται ότι δεν υπάρχει κανζνασ αςθενείσ που να ζχει την δεδομζνη τιμή VLζναρξησ 13

145 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [β] ΠΟΤ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΙΝΕΙ VL 5 ΚΛΙΜΑΚΕ ΣΟΤ VL ΕΝΑΡΞΗ ΤΠΟΟΜΑΔΕ πράςινο-μπλε >1.. 33,3% 12,5% 12,5% 25% 7,7% - - πράςινο-μπλε2 πράςινο-μπλε3 πράςινο-μπλε4 πράςινο-μπλε5 πράςινο-μπλε8 πράςινο-μπλε1,2 πράςινο-μπλε1,3 πράςινο-κίτρινο1 (n=6) (n=8) (n=8) (n=4) (n=13) - - % 5% 44,4% 5% 1% - - (n=6) (n=6) (n=9) (n=2) (n=1) % 8,3% 33,3% 25% 75% - - (n=4) (n=12) (n=9) (n=4) (n=4) - - % 4,3% 14,3% 25% (n=4) (n=23) (n=7) (n=4) ,7% % - % (n=6) (n=11) - (n=1) % % 5% % 16,7% - % (n=1) (n=1) (n=2) (n=1) (n=6) - (n=2) - 5% % (n=2) (n=1) % % (n=3) (n=3) - 1% 5% 11,1% 16,7% 5% 1% % (n=1) (n=2) (n=9) (n=6) (n=2) (n=1) (n=1) πράςινο-κίτρινο3 33,3% 15,4% 14,3% % - % - (n=3) (n=13) (n=7) (n=1) - (n=3) - *όπου υπάρχει κενό ςημαίνει ότι υπάρχει μεγάλο ποςοςτό > 5% των αςθενών που δεν πζτυχαν ** με παφλα υποδεικνφεται ότι δεν υπάρχει κανζνασ αςθενείσ που να ζχει την δεδομζνη τιμή VLζναρξησ 131

146 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Πίνακασ 8.4: α) Χρόνοσ (μινεσ) που πετυχαίνει το 5% ποςοςτό των μθ-πεπειραμζνων (naïve) αςκενϊν τιμι VL 5 και β) % ποςοςτό που δεν πετυχαίνει, ςε όλεσ τισ υποομάδεσ, με βάςθ τθν τιμι του CD4ζναρξησ κάκε αςκενοφσ. [α] ΧΡΟΝΟ ΠΟΤ ΠΕΣΤΧΑΙΝΕΙ VL 5 ΣΟ 5-55% (ΜΗΝΕ) ΚΛΙΜΑΚΕ ΣΟΤ CD4 ΕΝΑΡΞΗ ΤΠΟΟΜΑΔΕ >75 πράςινο-μπλε (57,1%) (n=2) (n=2) (n=8) (n=7) (n=14) (n=6) (n=1) πράςινο-μπλε (6%) (1%) (n=1) (n=1) (n=8) (n=5) (n=8) - (n=1) πράςινο-μπλε (57,1%) 3 (58,3%) (1%) (n=4) (n=6) (n=1) (n=7) (n=12) (n=8) (n=1) πράςινο-μπλε (1%) - (n=8) (n=2) (n=3) (n=14) - (n=11) πράςινο-μπλε (1%) (66,7%) - - (n=1) (n=8) (n=4) (n=2) (n=3) πράςινο-μπλε (1%) (66,7%) - (n=3) (n=6) (n=1) (n=3) - - πράςινο-μπλε1, (n=1) (n=2) - - πράςινο-μπλε1, (66,7%) (1%) - (n=2) - - (n=3) - (n=1) πράςινο-κίτρινο (1%) (55,6%) - (n=1) (n=9) (n=4) (n=8) - - πράςινο-κίτρινο (6%) (66,7%) - (n=2) (n=2) (n=5) (n=12) (n=6) - *όπου υπάρχει κενό ςημαίνει ότι υπάρχει μεγάλο ποςοςτό > 5% των αςθενών που δεν πζτυχαν ** με παφλα υποδεικνφεται ότι δεν υπάρχει κανζνασ αςθενείσ που να ζχει την δεδομζνη τιμή CD4ζναρξησ 132

147 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [β] ΠΟΤ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΙΝΕΙ VL 5 ΚΛΙΜΑΚΕ ΣΟΤ CD4 ΕΝΑΡΞΗ ΤΠΟΟΜΑΔΕ >75 πράςινο-μπλε1 πράςινο-μπλε2 πράςινο-μπλε3 πράςινο-μπλε4 πράςινο-μπλε5 πράςινο-μπλε8 πράςινο-μπλε1,2 πράςινο-μπλε1,3 πράςινο-κίτρινο1 1% 1% % % 14,3% % 1% (n=2) (n=2) (n=8) (n=7) (n=14) (n=6) (n=1) 1% 1% 37,5% 4% 25% - % (n=1) (n=1) (n=8) (n=5) (n=8) - (n=1) 25% 16,7% 1% % 25% 25% % (n=4) (n=6) (n=1) (n=7) (n=12) (n=8) (n=1) - 12,5% 5% % 7,1% - % - (n=8) (n=2) (n=3) (n=14) - (n=11) - - % % 25% % % - - (n=1) (n=8) (n=4) (n=2) (n=3) - 66,7% % % % (n=3) (n=6) (n=1) (n=3) % % (n=1) (n=2) % - - % - % - (n=2) - - (n=3) - (n=1) - % 22,2% 5% 25% (n=1) (n=9) (n=4) (n=8) - - πράςινο-κίτρινο3 - % 5% 2% 8,3% 16,7% - - (n=2) (n=2) (n=5) (n=12) (n=6) - *όπου υπάρχει κενό ςημαίνει ότι υπάρχει μεγάλο ποςοςτό > 5% των αςθενών που δεν πζτυχαν ** με παφλα υποδεικνφεται ότι δεν υπάρχει κανζνασ αςθενείσ που να ζχει την δεδομζνη τιμή CD4ζναρξησ 133

148 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Με βάςθ τα αποτελζςματα του προθγοφμενου κεφαλαίου οι μη πεπειραμζνοι αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-NLF (υποομάδα πράςινομπλε4), (βλ. ςχιματα , πίνακεσ ), είχαν τα μεγαλφτερα ποςοςτά επιτυχίασ ςτθν επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου VL. Μετά από περαιτζρω επεξεργαςία των δεδομζνων με βάςθ τα VLζναρξθσ και CD4ζναρξθσ των προκφπτει ότι οι περιςςότεροι αςκενείσ (n=3) αυτισ τθσ υποομάδασ είχαν ςχετικά χαμθλό VLζναρξθσ ( ) και υψθλό CD4ζναρξθσ (3-75 και>75). Ειδικότερα (βλ. ςχιμα 8.14, πίνακα 8.3): Όςοι είχαν χαμθλό VLζναρξθσ - 1. πζτυχαν μθ ανιχνεφςιμο VL, ςε ποςοςτό 95% Όςοι είχαν VLζναρξθσ > 1. ζωσ και 1. πζτυχαν μθ ανιχνεφςιμο VL ςε επίςθσ πολφ υψθλό ποςοςτό 75-85%, αλλά με μικρότερθ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ςτθν κεραπεία (βλ. πίνακα 8.3α) Όςον αφορά τα CD4ζναρξθσ (βλ. ςχιμα 8.15, πίνακα 8.4): Με εξαίρεςθ όςουσ είχαν χαμθλό CD4ζναρξθσ 1-2 (n=2) όςοι είχαν CD4ζναρξθσ > 2 πζτυχαν ςε ποςοςτό τουλάχιςτον 93%, και με πολφ καλι ταχφτθτα ανταπόκριςθσ (βλ. πίνακα 8.4α) Ομοίωσ με τουσ αςκενείσ τθσ υποομάδασ πράςινο-μπλε4, με βάςθ τα αποτελζςματα του προθγοφμενου κεφαλαίου οι μη πεπειραμζνοι αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-SAQ (υποομάδα πράςινο-μπλε5), (βλ. ςχιματα , πίνακεσ ), είχαν επίςθσ πολφ καλά ποςοςτά επιτυχίασ ςτθν επίτευξθ μθ ανιχνεφςιμου VL. Ζτςι το 85% των αςκενϊν (n=17) που πζτυχε μθ ανιχνεφςιμο VL, είχε VLζναρξθσ <1. (χαμθλό) (βλ. πίνακα 8.3), και μάλιςτα όταν το VLζναρξθσ < 1. ο χρόνοσ που επιτυγχάνει το 5% των αςκενϊν είναι ο μιςόσ (15 μινεσ) ςε ςχζςθ με όταν το VLζναρξθσ είναι (36 μινεσ) (βλ. πίνακα 8.3α). Όςον αφορά τα CD4ζναρξθσ (βλ. ςχιμα 8.17, πίνακα 8.4) όλοι οι αςκενείσ είχαν CD4ζναρξθσ >1 και οι περιςςότεροι είχαν CD4ζναρξθσ

149 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Οι μη πεπειραμζνοι αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-ΑΒΣ (υποομάδα πράςινο-μπλε8), (βλ. ςχιματα , πίνακεσ ), κατάφεραν να πετφχουν ςε μεγάλο ποςοςτό μθ ανιχνεφςιμο VL, ςε όλεσ τισ κλίμακεσ του VLζναρξθσ (ακόμα και ςτισ υψθλζσ), αλλά χαρακτθρίηονται από μεγάλο χρόνο ανταπόκριςθσ (τουλάχιςτον 27 μινεσ για ποςοςτό επιτυχίασ 5%). Μετά από περαιτζρω επεξεργαςία των δεδομζνων με βάςθ τα VLζναρξθσ και CD4ζναρξθσ των προκφπτει ότι οι περιςςότεροι αςκενείσ (n=6) αυτισ τθσ υποομάδασ (αν και) είχαν υψθλό VLζναρξθσ ) αλλά μεγάλο ποςοςτό επιτυχίασ (84% των αςκενϊν) και CD4ζναρξθσ: για τουσ περιςςότερουσ (n=1) 1-55 (βλ. ςχιμα 8.19, πίνακα 8.4). Με βάςθ τα παραπάνω κα μποροφςαμε να ποφμε ότι θ ςυγκεκριμζνθ φαρμακευτικι αγωγι φάνθκε να ζχει κάποια αποτελεςματικότθτα αν και οι αςκενείσ που τθν ακολοφκθςαν χαρακτθρίηονται από υψθλζσ τιμζσ VLζναρξθσ, και όχι ιδιαίτερεσ υψθλζσ τιμζσ του CD4ζναρξθσ. Για τουσ μη πεπειραμζνοι αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-RIT & INV (υποομάδα πράςινο-μπλε1,2), (βλ. ςχιμα 8.2, πίνακεσ ), λόγω ανεπαρκοφσ αρικμοφ δεδομζνων δεν μπορεί να προκφψουν αςφαλι ςυμπεράςματα. Οι μη πεπειραμζνοι αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-RIT & IND (υποομάδα πράςινο-μπλε1,3), (βλ. ςχιμα 8.21, πίνακεσ ), είχαν όλοι υψθλό VLζναρξθσ > 1. και πετυχαίνουν όλοι ςτθν φαρμακευτικι αγωγι, ζχοντασ διαφορετικά CD4ζναρξθσ. Όςον αφορά τουσ μη πεπειραμζνουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-EFV (υποομάδα πράςινο-κίτρινο1), (βλ. ςχιματα , πίνακεσ ), οι περιςςότεροι οι περιςςότεροι (n=15) είχαν ςχετικά χαμθλό VLζναρξθσ και κατάφεραν να πετφχουν ςε μεγάλο ποςοςτό (~85%) μθ ανιχνεφςιμο VL, και μάλιςτα ςε πολφ καλό χρόνο ανταπόκριςθσ (το 5% των αςκενϊν ςε 6-9 μινεσ) (βλ. ςχιμα 8.22, πίνακα 8.3). 135

150 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Αξιοςθμείωτο είναι ότι ο αρικμόσ των CD4 Τ-λεμφοκυττάρων ζναρξθσ των αςκενϊν αυτισ τθσ υποομάδασ (βλ. ςχιμα 8.23, πίνακα 8.4) είχε μεγάλο εφροσ και κυμαινόταν από 1-55 με τουσ περιςςότερουσ να χαρακτθρίηονται από CD4ζναρξθσ 1-2 (ςχετικά χαμθλό), αλλά και 3-55 (ςχετικά υψθλό), αλλά με ποςοςτά επιτυχίασ 5-75%. Τζλοσ, όςον αφορά τουσ μη πεπειραμζνουσ αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθν ςυνδυαςτικι φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-VIR (υποομάδα πράςινο-κίτρινο3), (βλ. ςχιματα , πίνακεσ ), οι περιςςότεροι (n=2) είχαν ςχετικά χαμθλό VLζναρξθσ και κατάφεραν να πετφχουν ςε μεγάλο ποςοςτό (~85%) μθ ανιχνεφςιμο VL, αλλά ςε μεγαλφτερο χρόνο απ ότι οι αςκενείσ τθσ υποομάδασ πράςινο-κίτρινο1 (βλ. ςχιμα 8.24, πίνακα 8.3). Όςον αφορά τον αρικμό των CD4 Τ-λεμφοκυττάρων ζναρξθσ των αςκενϊν αυτισ τθσ υποομάδασ (βλ. ςχιμα 8.25, πίνακα 8.4) οι περιςςότεροι (n=12) ζχουν CD4ζναρξθσ 3-55 (ςχετικά υψθλό), ςτο οποίο πικανόν αποδίδεται και το υψθλό ποςοςτό επιτυχίασ 9%. φγκριςη μεταξφ των μη πεπειραμζνων αςθενών των υποομάδων, με βάςη το VLζναρξησ: Όταν το VLζναρξησ των αςκενϊν ιταν πολφ υψθλό: 1. ζωσ και 5. (βλ. πίνακα 8.3): Εδϊ ανικουν οι αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε1 (n=13), πράςινο-μπλε3 (n=4), πράςινο-μπλε8 (n=6), πράςινο-μπλε1,3 (n=3) και πράςινο-κίτρινο1 (n=2). Μεταξφ αυτϊν των υποομάδων περιςςότερο επιτυχθμζνοι ιταν οι αςκενείσ των υποομάδων: πράςινο-μπλε1 (NRTIs-RIT) > πράςινο-μπλε8 (NRTIs-ABT) όπου υπάρχει ποςοςτό επιτυχίασ τουλάχιςτον 85% και το 5% των αςκενϊν πετυχαίνει μθ ανιχνεφςιμο VL ςε περίπου 3 μινεσ. Σε πολφ λιγότερο χρόνο (το 5% ςε 9 μινεσ) πετυχαίνουν οι αςκενείσ τθσ πράςινο-κίτρινο1 (NRTIs- EFV) υποομάδασ, αλλά ο αρικμόσ των δεδομζνων ςε αυτι τθν υποομάδα είναι μικρόσ (n=2), και πετυχαίνουν οι μιςοί (δθλαδι ο ζνασ). 136

151 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Άρα για τουσ αςκενείσ που είχαν πολφ υψθλά VLζναρξθσ πιο αποτελεςματικι φαρμακευτικι αγωγι φαίνεται να είναι οι ςυνδυαςτικζσ NRTIs-RIT (πράςινο-μπλε1) και NRTIs-ABT (πράςινο-μπλε8). Όταν το VLζναρξησ των αςκενϊν ιταν υψθλό: 5. ζωσ και 1. (βλ. πίνακα 8.3): Εδϊ ανικουν οι αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε1 (n=4), πράςινο-μπλε2 (n=2), πράςινο-μπλε3 (n=4), πράςινο-μπλε4 (n=4), ), πράςινο-μπλε5 (n=1), πράςινο-μπλε8 (n=1), και πράςινο-κίτρινο1 (n=6), πράςινο-κίτρινο3 (n=1). Εάν απορρίψουμε τουσ αςκενείσ των 4 υποομάδων όπου n=1-2, μεταξφ των υπολοίπων περιςςότερο επιτυχθμζνοι ιταν οι αςκενείσ των υποομάδων: πράςινο-κίτρινο1 (NRTIs-EFV) > πράςινο-μπλε1 (NRTIs-RIT) πράςινο-μπλε4 (NRTIs-NLF) πράςινο-μπλε3 (NRTIs-IND) όπου υπάρχει ποςοςτό επιτυχίασ τουλάχιςτον 75%, με καλφτερθ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία των αςκενϊν τθσ πράςινο-κίτρινο1 (NRTIs- EFV) υποομάδασ, όπου το 5% των αςκενϊν πετυχαίνει μθ ανιχνεφςιμο VL ςε μόλισ 6 μινεσ. Εάν λθφκεί υπόψθ και θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ μεταξφ των υπόλοιπων υποομάδων πιο αποτελεςματικι είναι θ κεραπεία: NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4) > NRTIs-IND (πράςινο-μπλε3) > NRTIs-RIT (πράςινο-μπλε1) Όταν το VLζναρξησ των αςκενϊν ιταν πολφ χαμθλό (ευνοικό): ζωσ και 1. (βλ. πίνακα 8.3): Εδϊ ανικουν οι αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε1 (n=6), πράςινο-μπλε2 (n=6), πράςινο-μπλε3 (n=4), πράςινο-μπλε4 (n=4), πράςινο-μπλε5 (n=6), πράςινο-μπλε8 (n=1), και πράςινο-κίτρινο1 (n=1), πράςινο-κίτρινο3 (n=3). Εάν απορρίψουμε τουσ αςκενείσ των 2 υποομάδων όπου n=1, με βάςθ το %ποςοςτό επιτυχίασ, θ ςειρά επιτυχίασ των αςκενϊν είναι: πράςινο-μπλε4 (NRTIs-NLF) πράςινο-μπλε2 (NRTIs-INV)> πράςινο-μπλε5 (NRTIs-SAQ)> πράςινο-μπλε3 (NRTIs-IND)> πράςινο-μπλε1 (NRTIs-RIT) πράςινο-κίτρινο3 (NRTIs-VIR) 137

152 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ όπου υπάρχει ποςοςτό επιτυχίασ τουλάχιςτον 66% που φτάνει ζωσ και το 1% (ςτθν υποομάδα πράςινο-μπλε4). Καλφτερθ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία ζχουν οι αςκενείσ τθσ υποομάδασ πράςινο-μπλζ3 (NRTIs- IND) υποομάδασ, όπου το 5% των αςκενϊν πετυχαίνει μθ ανιχνεφςιμο VL ςε μόλισ 3 μινεσ. Εάν λθφκεί υπόψθ και θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ, μεταξφ των υπόλοιπων υποομάδων πιο αποτελεςματικι είναι θ κεραπεία: NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4) > NRTIs-INV (πράςινο-μπλε2), και NRTIs-VIR (πράςινο-κίτρινο3) > NRTIs-RIT (πράςινο-μπλε1) Όταν το VLζναρξησ των αςκενϊν ιταν ςχετικά χαμθλό (ςχετικά ευνοικό): 1. ζωσ και 1. (βλ. πίνακα 8.3), όπου ανικουν και οι περιςςότεροι αςκενείσ: Εδϊ ανικουν οι αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε1 (n=8), πράςινο-μπλε2 (n=6), πράςινο-μπλε3 (n=12), πράςινο-μπλε4 (n=23), πράςινο-μπλε5 (n=11), πράςινο-μπλε8 (n=1), και πράςινο-κίτρινο1 (n=2), πράςινο-κίτρινο3 (n=13). Εάν απορρίψουμε τουσ αςκενείσ των 2 υποομάδων όπου n=1, με βάςθ το %ποςοςτό επιτυχίασ, θ ςειρά επιτυχίασ των αςκενϊν είναι: πράςινο-μπλε4 (NRTIs-NLF) πράςινο-μπλε3 (NRTIs-IND) πράςινο-μπλε5 (NRTIs-SAQ) > πράςινο-μπλε1 (NRTIs-RIT) πράςινο-κίτρινο3 (NRTIs-VIR)> πράςινο-μπλε2 (NRTIs-INV) όπου υπάρχει ποςοςτό επιτυχίασ τουλάχιςτον 5% που φτάνει ζωσ και το 1% (ςτθν υποομάδα πράςινο-μπλε5). Καλφτερθ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία ζχουν οι αςκενείσ τθσ υποομάδασ πράςινο-μπλζ4 (NRTIs- NLF) υποομάδασ, όπου το 6% των αςκενϊν πετυχαίνει μθ ανιχνεφςιμο VL ςε 12 μινεσ. Εάν λθφκεί υπόψθ και θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ μεταξφ των υπόλοιπων υποομάδων πιο αποτελεςματικι είναι θ κεραπεία: NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4) > NRTIs-IND (πράςινο-μπλε3)>nrtis- SAQ (πράςινο-μπλε5), και NRTIs-RIT (πράςινο-μπλε1)> NRTIs-VIR (πράςινο-κίτρινο3) Συνοψίηοντασ τα αποτελζςματα με βάςθ το VLζναρξησ των αςκενϊν κα μποροφςαμε να ποφμε ότι ςτισ περιπτϊςεισ όπου αυτό είναι πολφ υψθλό > 1., μθ ευνοϊκι ςυνκικθ, πιο αποτελεςματικι είναι θ ςυνδυαςτικι κεραπεία NRTIs-RIT (πράςινο-μπλε1) και NRTIs- 138

153 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ ABT (πράςινο-μπλε8). Σε αυτι όμωσ τθν κλίμακα δεν υπάρχουν κακόλου αςκενείσ που να ακολοφκθςαν τθν φαρμακευτικι αγωγι τθσ υποομάδασ NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4) και NRTIs- SAQ (πράςινο-μπλε5). Όταν το VLζναρξησ των αςκενϊν είναι ςχετικά υψθλό πιο αποτελεςματικι είναι θ ςυνδυαςτικι κεραπεία NRTIs-EFV(NNRTIs) (πράςινο-κίτρινο1) και ακολουκοφν οι ςυνδυαςμοί φαρμάκων NRTIs-PIs: NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4), NRTIs-IND (πράςινομπλε3) και NRTIs-RIT (πράςινο-μπλε1). Όταν το VLζναρξησ των αςκενϊν είναι πολφ χαμθλό - 1., που αποτελεί και ευνοϊκή ςυνθήκη, πιο αποτελεςματικι είναι θ ςυνδυαςτικι κεραπεία NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4) και θ NRTIs-INV (πράςινο-μπλε2) και λιγότερο οι NRTIs-VIR (πράςινο-κίτρινο3) και NRTIs- RIT (πράςινο-μπλε1). Όταν το VLζναρξησ των αςκενϊν είναι ςχετικά χαμθλό , που αποτελεί μεν αλλά λιγότερο ευνοϊκή ςυνθήκη, πιο αποτελεςματικόσ είναι ο ςυνδυαςμόσ φαρμάκων NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4), NRTIs-IND (πράςινο-μπλε3) και NRTIs- SAQ (πράςινο-μπλε5). φγκριςη μεταξφ των μη πεπειραμζνων αςθενών των υποομάδων, με βάςη το CD4ζναρξησ: Όταν το CD4ζναρξησ των αςκενϊν ιταν πολφ χαμθλό: 5 ζωσ και 1 (βλ. πίνακα 8.4) Εδϊ ανικουν οι αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε1 (n=2), πράςινο-μπλε2 (n=1), πράςινο-μπλε3 (n=6), πράςινο-μπλε4 (n=8), πράςινο-μπλε8 (n=3), και πράςινο-κίτρινο1 (n=1), πράςινο-κίτρινο3 (n=2). Εάν απορρίψουμε τουσ αςκενείσ των 4 υποομάδων όπου n=1-2, με βάςθ το %ποςοςτό επιτυχίασ, θ ςειρά επιτυχίασ των αςκενϊν είναι: πράςινο-μπλε4 (NRTIs-NLF) πράςινο-μπλε3 (NRTIs-IND)> πράςινο-μπλε8 (NRTIs-ABT)> πράςινο-μπλε1 (NRTIs-RIT) πράςινο-μπλε2 (NRTIs-INV) Η πιο αποτυχθμζνθ φαρμακευτικι αγωγι φαίνεται να είναι των υποομάδων πράςινομπλε1 και πράςινο-μπλε2 όπου υπάρχει 1% αποτυχία των αςκενϊν. Στισ υπόλοιπεσ 139

154 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ υπάρχει ποςοςτό επιτυχίασ τουλάχιςτον του 33% των αςκενϊν που φτάνει ζωσ και το 92% (ςτθν υποομάδα πράςινο-μπλε4). Εάν λθφκεί υπόψθ και θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ μεταξφ των υπόλοιπων υποομάδων πιο αποτελεςματικι είναι θ κεραπεία: NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4) > NRTIs-IND (πράςινο-μπλε3) Όταν το CD4ζναρξησ των αςκενϊν ιταν ςχετικά χαμθλό: 1 ζωσ και 2 (βλ. πίνακα 8.4) Εδϊ ανικουν οι αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε1 (n=8), πράςινο-μπλε2 (n=8), πράςινο-μπλε3 (n=1), πράςινο-μπλε4 (n=2), πράςινο-μπλε5 (n=1) πράςινο-μπλε8 (n=6), και πράςινο-κίτρινο1 (n=9), πράςινο-κίτρινο3 (n=2). Εάν απορρίψουμε τουσ αςκενείσ των 4 υποομάδων όπου n=1-2, με βάςθ το %ποςοςτό επιτυχίασ, θ ςειρά επιτυχίασ των αςκενϊν είναι: πράςινο-μπλε8 (NRTIs-ABT) πράςινο-μπλε1 (NRTIs-RIT)> πράςινο-κίτρινο1 (NRTIs-EFV) > πράςινο-μπλε2 (NRTIs-INV) με ποςοςτό επιτυχίασ των αςκενϊν για τισ δυο πρϊτεσ υποομάδεσ 1%. Εάν λθφκεί υπόψθ και θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ θ υποομάδα πράςινο-κίτρινο1 (NRTIs-EFV) ςυναγωνίηεται ωσ προσ τθν αποτελεςματικότθτα τθν πράςινο-μπλε8 (NRTIs-ABT) πράςινο-μπλε1 (NRTIs-RIT). Όταν το CD4ζναρξησ των αςκενϊν ιταν πολφ υψθλό: > 75 (βλ. πίνακα 8.4) Εδϊ ανικουν οι αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε1 (n=1), πράςινο-μπλε2 (n=1), πράςινο-μπλε3 (n=1), πράςινο-μπλε4 (n=11) και πράςινο-μπλε5 (n=3). Εάν απορρίψουμε τουσ αςκενείσ των 3 υποομάδων όπου n=1, 1% ποςοςτό επιτυχίασ παρατθροφμε ότι είχαν οι αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθ φαρμακευτικι αγωγι NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4). Είναι πικανόν θ αποτελεςματικότθτα του ςυγκεκριμζνου φαρμακευτικοφ ςυνδυαςμοφ να οφείλεται ςτο ότι οι περιςςότεροι αςκενείσ που τον ακολοφκθςαν είχαν, ευνοϊκά, υψθλό αρικμό CD4T-λεμφοκυττάρων κατά τθν ζναρξθ τθσ κεραπείασ τουσ. Μάλιςτα από τον πίνακα 8.4 φαίνεται ότι οι αςκενείσ τθσ ίδιασ υποομάδασ που είχαν χαμθλότερο 14

155 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ CD4ζναρξθσ 5-1 πετυχαίνουν μθ ανιχνεφςιμο VL πιο αργά (ζχουν μικρότερθ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ). Όταν το CD4ζναρξησ των αςκενϊν ιταν ςχετικά υψθλό: 3 ζωσ και 55 (βλ. πίνακα 8.4), όπου αντιςτοιχεί και ςτθν πλειοψθφία των αςκενϊν: Εδϊ ανικουν οι αςκενείσ των υποομάδων πράςινο-μπλε1 (n=14), πράςινο-μπλε2 (n=8), πράςινο-μπλε3 (n=12), πράςινο-μπλε4 (n=14), πράςινο-μπλε5 (n=4) πράςινο-μπλε8 (n=3), πράςινο-μπλε1,2 (n=2), πράςινο-μπλε1,3 (n=3) και πράςινο-κίτρινο1 (n=8), πράςινοκίτρινο3 (n=12). Με βάςθ το % ποςοςτό επιτυχίασ, θ ςειρά επιτυχίασ των αςκενϊν είναι: πράςινο-μπλε8 (NRTIs-ABT) πράςινο-μπλε1,2 (NRTIs-RIT&INV) πράςινο-μπλε1,3 (NRTIs- RIT&IND) πράςινο-μπλε4 (NRTIs-NLF) πράςινο-κίτρινο3 (NRTIs-VIR)> πράςινο-μπλε1 (NRTIs-RIT)> πράςινο-μπλε2 (NRTIs-INV) πράςινο-μπλε3 (NRTIs-IND) πράςινο-μπλε5 (NRTIs-SAQ) πράςινο-κίτρινο1 (NRTIs-EFV) με ποςοςτό επιτυχίασ των αςκενϊν για τισ πζντε πρϊτεσ υποομάδεσ 92-1%. Εάν λθφκεί υπόψθ και θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ; πράςινο-μπλε1,2 >> πράςινο-μπλε1,3>> πράςινο-μπλε8 αλλά και οι τρεισ αυτζσ υποομάδεσ ζχουν πολφ μικρό αρικμό δεδομζνων (n=2-3). Όςον αφορά τισ υπόλοιπεσ: πράςινο-μπλε4 πράςινο-κίτρινο3, και πράςινο-κίτρινο1> πράςινο-μπλε2, πράςινο-μπλε3, πράςινο-μπλε5 Συνοψίηοντασ τα αποτελζςματα με βάςθ το CD4ζναρξησ των αςκενϊν κα μποροφςαμε να ποφμε ότι πολφ υψθλι τιμι > 75, ευνοϊκι ςυνκικθ, είχαν οι περιςςότεροι αςκενείσ που ακολοφκθςαν τθ ςυνδυαςτικι κεραπεία NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4) και πικανόν γι αυτό το λόγο, ςε ςυνδυαςμό με τισ χαμθλζσ τιμζσ του VLζναρξθσ που είχαν οι περιςςότεροι αςκενείσ τθσ ςυγκεκριμζνθσ υποομάδασ, θ κεραπεία αυτι αποτελεί από τισ πιο αποτελεςματικζσ. 141

156 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ Όταν το CD4ζναρξησ των αςκενϊν είναι ςχετικά υψθλό 3-55, που αποτελεί μεν αλλά λιγότερο ευνοϊκή ςυνθήκη, επίςθσ αποτελεςματικόσ είναι ο ςυνδυαςμόσ των φαρμάκων NRTIs-VIR (NNRTIs) (πράςινο-κίτρινο3) κακϊσ και οι NRTIs-ABT (πράςινο-μπλε8), NRTIs- RIT&ΙΝV (πράςινο-μπλε1,2) και NRTIs-RIT&IND (πράςινο-μπλε1,3). Σε μθ ευνοϊκζσ ςυνκικεσ, όταν το CD4ζναρξησ των αςκενϊν είναι χαμθλό, θ φαρμακευτικι αγωγι τθσ NRTIs-NLF (πράςινο-μπλε4) είναι επίςθσ θ πιο επιτυχθμζνθ. 142

157 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ 8.4. Προςδιοριςμόσ του % ποςοςτοφ των πεπειραμζνων (experienced) αςθενών των υποομάδων, που πζτυχαν VL 5, με βάςη τισ κλίμακεσ των VL ζναρξησ και CD4 ζναρξησ Στα ςχιματα που ακολουκοφν παρουςιάηονται διαγραμματικά τα αποτελζςματα του % ποςοςτοφ των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν που πζτυχαν VL 5, κατθγοριοποιθμζνων κατά υποομάδεσ φαρμάκων, με βάςθ τισ αρχικζσ τιμζσ των VL ζναρξθσ και CD4 ζναρξθσ. Για να γίνουν οι επιμζρουσ ςυγκρίςεισ των ομάδων μεταξφ τουσ ακολουκεί και ςυγκριτικι παρουςίαςθ των δεδομζνων ςε πίνακεσ, όπου παρουςιάηεται το % ποςοςτό των αςκενϊν που δεν πζτυχαν ςτθν φαρμακευτικι αγωγι, κακϊσ και ο χρόνοσ ςε μινεσ που πζτυχε το 5% των αςκενϊν, προκειμζνου να εκτιμθκεί θ ταχφτθτα ανταπόκριςθσ κάκε αςκενοφσ. 143

158 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5 (VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 16,7 16,7 66, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 16,7 33,3 66, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5 (VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 16,7 16,7 16,7 5, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5 (VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5 (VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 16,7 33,3 5, 5, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.26: % Ποςοςτά των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλε 1 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

159 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5( CD4εν -5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 33,3 66,7 6-9 ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5(CD4εν -5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4 εν5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 33,3 66,7 6-9 ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 11,1 11,1 11,1 11,1 11,1 44, ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 11,1 22,2 33,3 44,4 55,6 44, ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ VL 5(CD4 εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5(CD4εν >75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 1 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 ΔΕΝ ΠΕΤΥΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5(CD4 εν>75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ1 1 1 ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.27: % Ποςοςτά των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλε 1 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

160 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ( ΜΗΝΕ) VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.28: % Ποςοςτά των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλε2 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

161 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 16,7 16,7 66, VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,7 VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 66,7 33,3 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ2 4 2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 4 2 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 2.29: % Ποςοςτά των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλε2 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

162 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] 1 8 VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 1 8 VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 1 8 VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 66,7 1 8 VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,3 33,3 33, ,3 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 8 VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 1 8 VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.3: % Ποςοςτά των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλε3 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

163 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 1-2) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 33,3 33,3 33,3, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ , VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 66,7 33,3, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ3 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.31: % Ποςοςτά των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλε3 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

164 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ [β] VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 1-5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4 εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 33,3 66,7 6-9 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4 33,3 66, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5(CD4 εν>75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ4-3 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.32: % Ποςοςτά των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλε 4 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ και του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.

165 κλίμακεσ VL&CD4ζναρξθσ [α] [β] VL 5(VLεν 1-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 33,3 33,3 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(VLεν 5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 VL 5(VLεν 1-1) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ,3 66,7 33, ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ 1 1 VL 5(VLεν 5-1) 8 ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν -5) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ5 ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4 εν5-1) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 2-3) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ VL 5(CD4εν 3-55) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ VL 5(CD4εν 55-75) ΠΡΑΙΝΟ-ΜΠΛΕ ΔΕΝ ΠΕΣΤΧΑΝ ΧΡΟΝΟ (ΜΗΝΕ) χήμα 8.33: % Ποςοςτά των πεπειραμζνων (experienced) αςκενϊν τθσ πράςινησ-μπλε 5 υποομάδασ που πζτυχαν VL 5 ανά τρείσ μινεσ, α) μεμονωμζνα και β) ακροιςτικά, κατθγοριοποιθμζνα με βάςθ τισ κλίμακεσ τιμϊν του VL ζναρξησ και του CD4 ζναρξησ. Με κόκκινο υποδεικνφεται [β] ότι υπάρχει τουλάχιςτον ζνασ αςκενισ που εμφάνιςε λοίμωξθ ςτο ςυγκεκριμζνο τρίμθνο.