ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ: ΠΟΤΕ ΚΑΙ ΠΩΣ;

Transcript

1 ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ: ΠΟΤΕ ΚΑΙ ΠΩΣ; Β. Λαμπαδιάρη Επίκ. Καθηγήτρια Παθολογίας-Σακχαρώδη Διαβήτη Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Διαβητολογικό Κέντρο & Μονάδα Έρευνας του Πανεπιστημίου Αθηνών Πανεπιστημιακό Γ.Ν ΑΤΤΙΚΟΝ

2 Δήλωση σύγκρουσης συμφερόντων Η ομιλία αντανακλά τις απόψεις του ομιλητή Η Βάϊα Λαμπαδιάρη έχει λάβει τιμητικές αμοιβές (honoraria) για διαλέξεις σε συνέδρια, επιστημονικές ημερίδες/εκδηλώσεις και συμβουλευτική από τις εταιρίες: Novartis, Sanofi, NovoNordisk, MSD, Eli Lilly, Boehringer, Astra Zeneca, Vianex 2 Β. Λαμπαδιάρη, Διαβητολογικό Κέντρο ΒΠΠΚ' ΑΤΤΙΚΟΝ

3 Ασθενείς (%) Περίπου 50 70% των ασθενών με ΣΔΤ2 δεν έχουν επιτύχει HbA1c 7% μετά από ένα έτος ινσουλινοθεραπείας Τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, ανοιχτή μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της προσθήκης διφασικής, γευματικής ή βασικής ινσουλίνης στη θεραπεία με OAD σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο ΣΔΤ2 (HbA1c 7 10%) Ποσοστό ασθενών που έχουν επιτύχει τον στόχο της HbA1c μετά από 1 έτος ινσουλινοθεραπείας Διφασική ινσουλίνη (N=235) Γευματική ινσουλίνη (N=238) Holman RR, et al. N Engl J Med 2007;357: Βασική ινσουλίνη (N=234) 3

4 Εξέλιξη προς Eντατικοποιημένο Σχήμα Ινσουλινοθεραπείας σε διαβητικούς ασθενείς Tύπου 2 Basal Bolus Βασική Ινσουλίνη + 3 Ταχείας Δράσης (Γευματικές) Basal Plus Bασική Ινσουλίνη + (1 ή 2) Ταχείας Δράσης (Γευματικές) +/- Αντιδιαβητικά Δισκία Basal Concept Βασική Ινσουλίνη + (1, 2 ή 3) Δισκία [OADs] 4

5 Ερωτήματα Πλεονεκτήματα /Μειονεκτήματα Εντατικοποιημένης ινσουλίνοθεραπείας Πότε την επιλέγουμε? Ποιά είναι τα Εντατικοποιημένα σχήματα, βάσει ποιών κριτηρίων εξατομικεύουμε? Επιλογή μετά αποτυχίας της Βασικής+ΑΔ: σε Basal + GLP1 agonist? Μείγματα +ΑΔ? Basal plus +ΑΔ? Basal bolus+αδ? Συστάσεις EDE 2013:Ποιοι είναι οι παράγοντες που επηρεάζουν την επιλογή του θεραπευτικού Σχήματος με Ινσουλίνη? 5

6 Insulin level ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY Therapeutic options: Insulin Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine) Short (Regular) Intermediate (NPH) Long (Detemir) Long (Glargine,Degludec, U300) Hours Hours after injection 6

7 Περιστατικό 1 Γυναίκα 60ετών, με ΣΔΤ2 από 10ετίας, εμφανίζει από έτους απορρύθμιση (HbA1c 7,5, 7,9 και 8,3%). Ιστορικό ΣΝ. Από διετίας είναι σε αγωγή με Μετφορμίνη 850 mg x 3, Γλιμεπιρίδη 3 mg 1 x 2 και Ινσουλίνη Glargine 48 μον. το βράδυ. Προ 3μηνου διακοπή γλιμεπιρίδης και προσθήκη Glulisine προγευματικά ΒΜΙ=44.5 kg/m2 (+ 11 κιλά από 3μηνου), AΠ=125/80 mmhg, Chol = 180 mg%, TG=180 mg%, HDL = 45 mg%, LDL=99mg% Γλυκόζη νηστείας= mg, μεταγευματική= mg/dl 7

8 Insulin Effect Basal-Plus Insulin Therapy Endogenous insulin Bolus insulin Basal insulin B L D HS Adapted with permission from McCall A. In: Insulin Therapy. Leahy J, Cefalu W, eds. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193

9 Τεκμήρια στρατηγικής basal-plus για την εντατικοποίηση της ινσουλίνης στη διαχείριση του διαβήτη τύπου 2 Μελέτη OPAL (Orals Plus Apidra και Lantus ) 393 άτομα με διαβήτη τύπου 2, ανεπαρκώς ελεγχόμενο με βασική ινσουλίνη glargine και OADs, τυχαιοποιήθηκαν, προκειμένου να λαμβάνουν μία μόνο γευματική ένεση ινσουλίνης glulisine για 24 εβδομάδες, χορηγούμενη, είτε κατά το πρωινό, είτε κατά το κυρίως γεύμα του ασθενούς (ανάλογα με τις μεγαλύτερες διακυμάνσεις της PPG) Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στις μέσες τιμές HbA 1c,σε σχέση με τις αρχικές, ανεξάρτητα από το αν το γεύμα ήταν «πρωινό» ή «το κύριο», με μειωμένες και συγκρίσιμες εκδηλώσεις υπογλυκαιμίας μεταξύ των ομάδω HbA 1c στην αρχή ( ) και στο καταληκτικό σημείο ( ); p<0,0001 έναντι αρχικής Copyright 2008 John Wiley & Sons, Inc. Γενικά, η μελέτη OPAL απέδειξε ότι η προσθήκη μίας δόσης γευματικής ινσουλίνης στη βασική ινσουλίνη και στα OADs αποτελεί έναν απλό και αποτελεσματικό τρόπο εντατικοποίησης της ινσουλινοθεραπείας στον ΣΔ τύπου 2 Lankisch MR, και Συν. Diabetes Obes Metab 2008,10:

10 HbA1c (%) % ασθενών που πέτυχαν το στόχο HbA1c < 7,0% Η προσθήκη μιας εφάπαξ δόσης glulisine σε glargine επιτρέπει σε περισσότερους ασθενείς να επιτύχουν τους στόχους HbA1c 106 αντιμετωπιζόμενοι με ινσουλίνη ασθενείς με ΣΔΤ2 με HbA1c >7,0% τυχαιοποιήθηκαν σε ινσουλίνη glargine + OAD ή μετατάχθηκαν σε ινσουλίνη glargine + OAD συν μία δόση ινσουλίνης glulisine πριν από το κυρίως γεύμα p=0,049 Έναρξη μελέτης Καταληκτικό σημείο p=0,029 Glargine + OAD Glargine + glulisine + OAD Glargine + OAD Glargine + glulisine + OAD OAD = από του στόματος αντιυπεργλυκαιμικά φάρμακα Τα ποσοστά υπογλυκαιμίας και η μέση μεταβολή στο σωματικό βάρος ήταν συγκρίσιμα στις ομάδες θεραπείας. Owens DR, et al. Proof-of-Concept Study. Diabetes Obes Metab, 2011 Sept 2.doi: /j

11 Basal Plus Mealtime Insulin Χρησιμοποιούμε ταχέα ανάλογα, όχι κρυσταλλική ινσουλινη Εύκολο timing, λιγότερη μεταγευματική υπογλυκαιμία Μπορούν να ληφθούν μέχρι και 20 min από την έναρξη του γεύματος Ξεκινάμε με μία ένεση στο κύριο γεύμα: 4 units, και τιτλοποίηση, ή 0.1 U/kg Τιτλοποιούμε: o <160 mg/dl 2 ώρες μεταγευματικά, ή o <130 mg/dl πριν το επόμενο γεύμα ή προ του ύπνου Συνεχίζουμε τα εκκριταγωγά μέχρι την πλήρη εντατικοποίηση

12 Σταδιακή εντατικοποίηση με γευματική ινσουλίνη στο ΣΔτ2- STEPWISE προσέγγιση Προσθήκη 3 ης γευματικής Προσθήκη 1 ης γευματικής Προσθήκη 2 ης γευματικής είναι στο στόχο Εάν HbA1c >7% και η γλυκόζη πριν το επόμενο γεύμα είναι στο στόχο Προσθήκη 4U γευματικής ινσουλίνης στο μεγαλύτερο γεύμα Προσθήκη 4U γευματικής ινσουλίνης στο 2 ο μεγαλύτερο γεύμα Προσθήκη 4U γευματικής ινσουλίνης στο 3 ο γεύμα Αυτομέτρηση και τιτλοποίηση Αυτομέτρηση και τιτλοποίηση Αυτομέτρηση και τιτλοποίηση Προσαρμογή από Pfutzner et al. 2009

13 AT-LANTUS: μετάταξη από διφασική ινσουλίνη σε άπαξ ημερησίως ινσουλίνη Glargine, με ή χωρίς γευματική ινσουλίνη, βελτιώνει τη ρύθμιση της γλυκόζης αίματος Τυχαιοποιημένη μελέτη 24 εβδομάδων που συνέκρινε την έναρξη Ινσουλίνης Glargine και την τιτλοποίηση με χρήση αλγόριθμου υπό την καθοδήγηση του ιατρού ή του ασθενούς σε 4961 ασθενείς με ΣΔΤ2 *p<0,001, p=0,004 για τη μεταβολή από την έναρξη της μελέτης έως το καταληκτικό σημείο Davies M, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008;79(2):

14 GINGER: το σχήμα basal-bolus παρέχει ανώτερη γλυκαιμική ρύθμιση έναντι σχήματος με διφασική ινσουλίνη Τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 52 εβδομάδων που συνέκρινε την Ινσουλίνη Glargine-100 και τη glulisine (σχήμα basal bolus) με σχήμα ινσουλινοθεραπείας με διφασική ινσουλίνη (70% NPH/30% aspart ή 70% NPH/30% regular) σε 310 ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενο ΣΔΤ2 με διφασική ινσουλίνη Ο συνδυασμός Ινσουλίνης Glargine-100 και glulisine ήταν ανώτερος από τη διφασική ινσουλίνη, ανεξάρτητα από τον τύπο της διφασικής με συγκρίσιμα ποσοστά υπογλυκαιμίας Fritsche A, et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:

15 Μετάταξη από το σχήμα βασικής και δισκίων σε ΕΙ Διατηρείται η δόση της βασικής Τα ινσουλινοεκκριτικά δισκία σταδιακά διακόπτονται Η μετφορμίνη μπορεί να συγχορηγείται, συνδυάζεται με : Μικρότερη αύξηση βάρους Χρήση λιγότερων μονάδων ινσουλίνης. Προστίθενται γευματικές δόσεις

16 Insulin Effect Basal-Bolus or Physiologic Insulin Therapy Endogenous insulin Bolus insulin Basal insulin B L D HS Adapted with permission from McCall A. In: Insulin Therapy. Leahy J, Cefalu W, eds. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193

17 Πότε επιλέγουμε μίγματα στο ΣΔτ2 (1) Ο ασθενής έχει καθορισμένα ωράρια γευμάτων, σταθερές διατροφικές συνήθειες, χωρίς ιδιαίτερα μεταβαλλόμενες ποσότητες υδατανθράκων στα γεύματα Μη μεταβαλλόμενες δραστηριότητες από μέρα σε μέρα, με σταθερά ωράρια εξόδου, κίνησης ή απασχόλησης Λιγότερες ενέσεις και σε συγκεκριμένα ωράρια 17

18 Ιδιότητες των σύγχρονων μιγμάτων Φυσιολογικό προφίλ ινσουλίνης: βασική συνιστώσα γευματικές αιχμές Τα σύγχρονα μίγματα υποκαθιστούν και τη γευματική και τη βασική έκκριση ινσουλίνης ένεση σύγχρονου μίγματος ένεση σύγχρονου μίγματος

19 Επίδραση της «συγκεκριμένης ώρας της ένεσης» στη ζωή των ασθενών 22% των ασθενών είπαν ότι προγραμματίζουν τη ζωή τους γύρω από την ένεση Peyrot et al. Diabetes Care 2010;33:

20 Τα άτομα με διαβήτη ανησυχούν πολύ για τη σοβαρή υπογλυκαιμία Οι πάσχοντες από διαβήτη φοβούνται τη σοβαρή υπογλυκαιμία περισσότερο από όσο φοβούνται τις μακροπρόθεσμες επιπλοκές του διαβήτη

21 Η υπογλυκαιμία συνήθως είναι αδιάγνωστη Η συνεχής καταγραφή γλυκόζης (continuous glucose monitoring system, CGMS) έδειξε ότι η αδιάγνωστη / ασυμπτωματική υπογλυκαιμία είναι συχνή 63% με ΣΔτ1, 47% με ΣΔτ2 των ασθενών είχαν υπογλυκαιμικά επεισόδια (n=70) Chico A, et al. Diabetes Care 2003;26(4):

22 ADA-EASD position statement Άτομα με ΣΔτ2 αρρύθμιστα υπό βασική ινσουλίνη Εξετάστε το ενδεχόμενο προσθήκης αρχικά GLP-1 RA Προσθήκη γευματικής ινσουλίνης Προσθήκη μείγματος ινσουλίνης Inzucchi S, et al. Diabetes Care 2015;38:

23 23

24 24

25 MRB v

26 26

27 Το ενδογενές GLP-1 μειώνει δραστικά (και με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο) το ρυθμό της γαστρικής κένωσης Όγκος Γαστρικού υγρού ml Placebo Υποδόρια ένεση του GLP-1* Ρ <0, Γεύμα Λεπτά Ένεση Καθυστέρηση στη γαστρική κένωση * 1,5 nmol / kg σωματικού βάρους Nauck MA et al.,. Diabetologia. 1996, 39:

28 Οι διαφορές των Γευματικών και Μη Γευματικών Αγωνιστών Υποδοχέα GLP-1 εξαρτώνται από τη Φαρμακοκινητική τους ΔΡΑΣΕΙΣ Παράμετροι Δραστικές Ουσίες Αναλόγων GLP-1 Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: Βραχείας Δράσης ΓΕΥΜΑΤΙΚΟΙ Αγωνιστές Υποδοχέα GLP-1 Εξενατίδη IR Λιξισενατίδη Μακράς Δράσης (ΜΗ ΓΕΥΜΑΤΙΚΟΙ) Αγωνιστές Υποδοχέα GLP-1 Αλμπιγλουτίδη / Ντουλαγλουτίδη Εξενατίδη LAR Λιραγλουτίδη Χρόνος Ημίσειας Ζωής 2 5 ώρες 12 ώρες Μερικές Ημέρες Γλυκόζη Νηστείας FPG Ήπια Μείωση ΙΣΧΥΡΗ ΜΕΙΩΣΗ Μεταγευματική Υπεργλυκαιμία PPG ΙΣΧΥΡΗ ΜΕΙΩΣΗ Ήπια Μείωση Έκκριση Ινσουλίνης Νηστείας Ήπια Διέγερση Έκκρισης Ισχυρή Διέγερση Έκκρισης Μεταγευματική Έκκριση Ινσουλίνης Μείωση Ήπια Διέγερση Έκκρισης Έκκριση Γλυκαγόνης Μείωση Μείωση Ρυθμός Γαστρικής Κένωσης Επιβράδυνση Χωρίς Επίδραση Αρτηριακή Πίεση Μείωση Μείωση Καρδιακή Συχνότητα Χωρίς επίδραση ή μικρή μείωση (0 2 bpm) Μέτρια Άυξηση (κατά 2 5 bpm) Μείωση Σωματικού Βάρους 1 5 kgr 2 5 kgr Συχνότητα Ναυτίας 20 50%, εξασθενεί αργά (σε διάστημα εβδομάδων ή αρκετών μηνών) 20 40% εξασθενεί σύντομα (σε διάστημα ~4 8 εβδομάδων)

29 Η Λιξισενατίδη είναι ένας νέος αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, ένα πεπτίδιο που περιέχει 44 αμινοξέα Χημική Δομή Ακολουθία Αμινοξέων : Πολυπεπτιδικής Αλυσίδας Η-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser- Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu- Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu- Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala- Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys- NH2 Έχει περίπου 50% ομολογία με το GLP-1 Χημικός τύπος: C 215 H 347 Ν 61 O 65 S Σχετικό μοριακό βάρος: 4858,6 (μέσος όρος) 1,5 4,5 ώρες ημίσειας ζωής στο πλάσμα Werner U et al. Regulatory Ρeptides. 164, (2010)

30 Η Λιξισενατίδη έχει μεγάλο φαρμακολογικό χρόνο ημίσειας ζωής Λιξισενατίδη: 4-φορές υψηλότερος βαθμός συγγένειας με τον υποδοχέα του GLP-1 σε σύγκριση με το ενδογενές GLP-1, επιτρέποντας έτσι την άπαξ ημερησίως δοσολογία Σύγκριση της συγγένειας του Αγωνιστή του Υποδοχέα του GLP-1 Λιξισενατίδης με το ενδογενές GLP-1* Χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα από 1,5 έως 4,5 ώρες Η υψηλού βαθμού συγγένεια της Λιξισενατίδης με τον υποδοχέα του GLP-1 παίζει ρόλο για τον μεγάλο φαρμακολογικό χρόνο ημίσειας ζωής, ο οποίος επιτρέπει την άπαξ ημερησίως δοσολογία Ενδογενές GLP-1 ** Λιξισενατίδη IC 50 5,48 1,3 nm 1,43 0,2 nm 1. Werner U, et al. ReguI Pept. 2010, 164(2-3): Barnett AH, et al. Core Evid. 2011, 6: Christensen M, et al. ΙDrugs. 2009, 12(8): Sanοfi Internal Specific Non-clinical Pharmacology Report MVT Sanοfi Internal Specific Non-clinical Pharmacology Report MVT0011. * Μετατόπιση του 125 I-GLP-1 (7 36) αμιδίου από το ανθρώπινο GLP-1 R, το οποίο εκφράζεται σε κύτταρα CHO-K1 in vitro ** (7-36) αμίδιο Υψηλή δραστικότητα: Συγγένεια δέσμευσης ~4 φορές μεγαλύτερη από το ενδογενές GLP-1 30

31 t 1/2 (Χρόνος για τη Γαστρική Κένωση (mins) Η Λιξισενατίδη επιβραδύνει τη Γαστρική Κένωση (τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή μελέτη σε 43 ασθενείς) 1 η Ημέρα (Έναρξη) 28 η Ημέρα (Λιξισενατίδη) 28 η Ημέρα (placebo) P= Λιξισενατίδη 20 gr x 1Placebo Σημαντική Αύξηση του Χρόνου για την Κένωση του Στομάχου με τη Λιξισενατίδη = ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ του ΡΥΘΜΟΥ ΓΑΣΤΡΙΚΗΣ ΚΕΝΩΣΗΣ Lorenz M, et al. Regul Pept 2013; 185C:

32 Insulin (µu ml 1 ) Insulin secretion rate (pg kg 1 min 1 ) Φαρμακολογική επίδραση στη Λειτουργικότητα του β-κυττάρου : Η Λιξισενατίδη σε 22 ασθενείς με ΣΔ ΡΥΘΜΟΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Placebo / Λιξισενατίδη : χορήγηση σε 0 min IV glucose ΠΡΩΤΗ ΦΑΣΗ Έκκρισης Ινσουλίνης Placebo Λιξισενατίδη ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ Χρόνος (min) Placebo / Λιξισενατίδη : χορήγηση σε 0 min IV glucose Χρόνος (min) *Derived by an AUC-based method (both graphs) Barnett AH. Core Evid 2011;6:67-79; Christensen M, et al. Expert Opin Investig Drugs 2011;20:

33 Η μεταγευματική διακύμανση της γλυκόζης είναι χαμηλότερη με ένα Γευματικό Αγωνιστή του Υποδοχέα του GLP-1 συγκριτικά με έναν Μη Γευματικό Υποδοχέα του GLP-1 Μη Γευματικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1 Διακύμανση PPG Μέση μεταβολή από την προγευματική γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) Γευματικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1 (Ρ <0,0001) Αγωνιστής του υποδοχέα του GLP-1 Γεύμα Χρόνος μετά τη χορήγηση του φαρμάκου της μελέτης (Ώρες) Προσαρμοσμένο από: Kapitza C, et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2013

34 Η Λιξισενατίδη έχει πολλαπλές δράσεις ως προς τη μείωση της γλυκόζης Επίδραση της Λιξισενατίδης Προκλινικά μοντέλα 1 Κλινικές Μελέτες Ενεργοποιεί την έκκριση ινσουλίνης * 2 Καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης * 3 Αυξάνει τη βιοσύνθεση της ινσουλίνης Ενεργοποιεί τον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων Αποτρέπει τη λιποτοξική εξάντληση της ινσουλίνης στις νησίδες Διατηρεί την παραγωγή και την αποθήκευση ινσουλίνης, καθώς και τη λειτουργία των β-κυττάρων Καθυστερεί τη γαστρική κένωση 4 * Κατά γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο 1. Werner U, et al. ReguI Pept. 2010,164(2-3): Becker et al. Diabetes 2010, 59(Suppl 1) s Ratner R, et al. Diabet Med 2010, 27: Lorenz M, et al. Regul Pept 2013; 185C:

35 GETGΟAL: Διεθνές πρόγραμμα κλινικών μελετών της Λιξισενατίδης που περιλαμβάνει >5.000 ασθενείς Χώρες, 900 κέντρα, >3,000 ασθενείς σε λιξισενατίδη Europe Austria France Romania Belgium Germany Russia Bulgaria Greece Slovakia Croatia Hungary Spain Czech Republic Italy Sweden Denmark Netherlands Lithuania Estonia Norway UK Finland Poland Ukraine North America Canada Puerto Rico USA Latin America Argentina Brazil Chile Colombia Guatemala Mexico Peru Venezuela Africa South Africa Middle East Egypt Tunisia Israel Turkey Morocco Asia China India Japan Malaysia Philippines Republic of Korea Taiwan Thailand Australia Horowitz M, et al. Adv Ther. 2013;30:

36 Η Λιξισενατίδη στη θεραπεία του Διαβήτη Τύπου 2 Διατροφή και άσκηση GetGoal-Μono Μονοθεραπεία GetGoal-Mono Ιαπωνία Μονοθεραπεία 1 από του στόματος χορηγούμεν ο αντιδιαβητικ ό δισκίο GetGoal-Μ Προσθήκη στη MET GetGοal-F1 Προσθήκη στη MET GetGoal-Χ Προσθήκη στη MET 2 από του στόματος χορηγούμεν α αντιδιαβητικ ά δισκία GetGοal-S Προσθήκη στη SU ± MET GetGoal-Ρ Προσθήκη στην πιογλιταζόνη ± MET GetGoal-Μ-Ασία Προσθήκη στη MET± SU Βασική ινσουλίνη Από του στόματος χορηγούμενα αντιδιαβητικά δισκία GetGοal-L Προσθήκη στη βασική ινσουλίνη ± MET GetGoal-L-Ασία Προσθήκη στη βασική ινσουλίνη ± SU GetGoal-Duο1 Προσθήκη στη βασική ινσουλίνη ± MET GetGoal-Duo 2 Add-on to basal insulin vs RA insulin

37 Μεταβολή στην HbA1C από την αρχική τιμή (%) Συγκρίσιμες μειώσεις στην HbA1c BI = Βασική ινσουλίνη IG = Ινσουλίνη Glargine M = Μετφορμίνη P = Πιογλιταζόνη SU =Σουλφονυλουρία Λιξισενατίδη Εξενατίδη2 φορές την ημέρα Placebo GG Mono GG Mono Japan* GG -M GG -F1 GG -X GG -S GG -P GG -M Asia GG -L GG -L Asia GG Duo1 *** *** *** ** *** *** *** *** *** *** *** Διάρκεια Διαβήτη (έτη) Αρχική τιμή HbA1C (%) Αρχική τιμή μέσου σωματικού βάρους (Kg) Αρχική τιμή μέσου BMI (kg/m 2 ) 1.4/1.1/ / /6.2/ /5.8/ / / / /6.8 11/ / /8.7 8/8.1/ / /8.1/ /8.0/ / / / /8 8.4/ / / /86.5/ / /89/ /90.3/ / / / / / / / /31.6/ / /32.6/ /33.1/ / / / / / / /31.7 Βασική θεραπεία None None M M M SU ± M P ± M M ± SU BI ± M BI ± SU IG + M Διάρκεια μελέτης (Εβδομάδες) ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext ext * 24 Weeks Data longer term data was pooled** 2-step PM dosing) *** 2-step AM dosing Note: All Lixisenatide dosing is 1-step AM regimen, unless otherwise noted Source: GetGoaL Clinical Program,

38 Μεταβολή στο σωματικό βάρος από την αρχική τιμή (kg) Επίδραση στο σωματικό βάρος BI = Βασική ινσουλίνη IG = Ινσουλίνη Glargine M = Μετφορμίνη P = Πιογλιταζόνη SU =Σουλφονυλουρία Λιξισενατίδη Εξενατίδη2 φορές την ημέρα Placebo GG Mono GG Mono Japan* GG -M GG -F1 GG -X GG -S GG -P GG -M Asia GG -L GG -L Asia GG Duo1 *** *** *** ** *** *** *** *** *** *** *** Διάρκεια Διαβήτη (έτη) Αρχική τιμή HbA1C (%) Αρχική τιμή μέσου σωματικού βάρους (Kg) Αρχική τιμή μέσου BMI (kg/m 2 ) 1.4/1.1/ / /6.2/ /5.8/ / / / /6.8 11/ / /8.7 8/8.1/ / /8.1/ /8.0/ / / / /8 8.4/ / / /86.5/ / /89/ /90.3/ / / / / / / / /31.6/ / /32.6/ /33.1/ / / / / / / /31.7 Βασική θεραπεία None None M M M SU ± M P ± M M ± SU BI ± M BI ± SU IG + M Διάρκεια μελέτης (Εβδομάδες) ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext ext * 24 Weeks Data longer term data was pooled** 2-step PM dosing) *** 2-step AM dosing Note: All Lixisenatide dosing is 1-step AM regimen, unless otherwise noted Source: GetGoaL Clinical Program, 38

39 Συχνότητα εμφάνισης συμπτωματικής υπογλυκαιμίας (%) Συχνότητα υπογλυκαιμιών στο κλινικό πρόγραμμα GetGoaL BI = Βασική ινσουλίνη IG = Ινσουλίνη Glargine M = Μετφορμίνη P = Πιογλιταζόνη SU =Σουλφονυλουρία Λιξισενατίδη Εξενατίδη2 φορές την ημέρα Placebo GG Mono GG Mono Japan* GG -M GG -F1 GG -X GG -S GG -P GG -M Asia GG -L GG -L Asia GG Duo1 Διάρκεια Διαβήτη (έτη) Αρχική τιμή HbA1C (%) Αρχική τιμή μέσου σωματικού βάρους (Kg) Αρχική τιμή μέσου BMI (kg/m 2 ) *** *** *** ** *** *** *** *** *** *** *** 1.4/1.1/ / /6.2/ /5.8/ / / / /6.8 11/ / /8.7 8/8.1/ / /8.1/ /8.0/ / / / /8 8.4/ / / /86.5/ / /89/ /90.3/ / / / / / / / /31.6/ / /32.6/ /33.1/ / / / / / / /31.7 Βασική θεραπεία None None M M M SU ± M P ± M M ± SU BI ± M BI ± SU IG + M Διάρκεια μελέτης (Εβδομάδες) ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext 24 + ext ext * 24 Weeks Data longer term data was pooled** 2-step PM dosing) *** 2-step AM dosing Note: All Lixisenatide dosing is 1-step AM regimen, unless otherwise noted Source: GetGoaL Clinical Program, 39 39

40 Συχνότητα εμφάνισης ναυτίας (%) Η Λιξισενατίδη σχετίζεται με ήπια και παροδικά γαστρεντερικά συμβάματα στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες 20 Ομάδα θεραπείας Placebo Λιξισενατίδη > 2/3 των ασθενών ανέφεραν μόνο 1 συμβάν που σχετίζεται με το ΓΣ > 95% ήταν ήπιας ή μέτριας μορφής Τα σοβαρά συμβάματα που σχετίζονταν με το ΓΣ ήταν σπάνια (1,1% έναντι 0,8%) Το ποσοστό διακοπής της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν χαμηλό (5,1% έναντι 0,9%) Διάρκεια θεραπείας (εβδομάδες) Source: GetGoaL Clinical Program 40 40

41 Επίδραση στην A1C : Λιξισενατίδη προστιθέμενη σε βασική ινσουλίνη και μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία Μεταβολή της A1C από την έναρξη στις 24 εβδομάδες Μεταβολή της A1C (%) Βασική ινσουλίνη ± μετφορμίνη συν Λιξισενατίδη Εικονικό n=304 φάρμακο BL=8,4% GG-L 1 GG-L Ασία 2 GG-Duο1 3 n=158 BL=8,4% -0,38 Βασική ινσουλίνη ± σουλφονυλουρία συν Λιξισενατίδη Εικονικό n=131 φάρμακο BL=8,1% n=142 BL=8,0% +0,11 συν Λιξισενατίδη Εικονικό n=215 φάρμακο BL=7,6% n=221 BL=7,6% -0,40 Ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη ± TZD -0,74-0,77-0,71 BL = αρχική τιμή A1C P=0,0002 Ρ <0,0001 Ρ <0, Riddle M, et al. Περίληψη αναρτημένης ανακοίνωσης 983-P. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου Φιλαδέλφεια, PA. 2. Seino Y, et al. Diabetes Οbes Metab. 2012, 14(10): Rosenstock J, et al. Περίληψη 62-OR. ADA 72 ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου Φιλαδέλφεια, PA. Diabetes. 2012, 61(suppl 1):Α17.

42 Επίδραση στη μεταγευματική γλυκόζη: Λιξισενατίδη προστιθέμενη σε βασική ινσουλίνη Μεταβολή στα επίπεδα της μεταγευματικής γλυκόζης στο πλάσμα στις 2 ώρες Μέση διαφορά με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη στην εβδομάδα 24 (mmol/l) GG-L GG-L Ασία GG-Duο1 Baseline PPG (mmol/l) Μέση μεταβολή με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνω ν (mmol/l) Βασική θεραπεία Διάρκεια μελέτης (εβ) Βασική ινσουλίνη ± μετφορμίνη συν Λιξισενατίδη n=235-5,54 p<,0001 Εικονικό φάρμακο n=123 ~16.0-1,72 Basal insulin ± MET 24 Βασική ινσουλίνη ± σουλφονυλουρία συν Λιξισενατίδη n=131-7,96 p<, Εικονικό φάρμακο n=142-0,14 Basal insulin ± SU 24 0,5 0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-3,09 συν Λιξισενατίδη n=194 ~13.0 p<, Riddle M C et al.diabetes Care 2013; 36 (9): Seino Y et al. Diabetes Obes Metab.2012; 14(10): Riddle M C et al.diabetes Care 2013; 36 (9): Εικονικό φάρμακο n=204 Titrated glargine + MET ± TZD 24 0,08 Ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη ± TZD

43 GetGοal-L: Η Λιξισενατίδη οδήγησε σε σημαντική μείωση της δόσης της βασικής ινσουλίνης κατά την εβδομάδα 24 Μέση μεταβολή στη δόση της βασικής ινσουλίνης (U) με τη Λιξισενατίδη 0 Λιξισενατίδη (n=325) Εικονικό φάρμακο (n=165) , Μέση διαφορά με τη Λιξισενατίδη [95%ΔΕ] έναντι του εικονικού φαρμάκου= -3,69 U [-6,568, -0,815], p=0, ,62 p = 0,0120 Τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία (LOCF), διαθέσιμη θεραπευτική αξία Riddle MC et al., Diabetes Care Sep;36(9):

44 44 44

45 45

46 Lixi vs Lira as add on to glargine 46 46

47 Σχεδιασμός μελέτης 47 fasting SMPG 126mg/dL και 6.5% HbA1c 7.5% *διακοπή κατά την έναρξη της εισαγωγικής θεραπείας, ΑΒΡΜ: περιπατητική παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης, DPP-4: διπεπτυδιλική πεπτιδάση 4, GEBT: αξιολόγηση γαστρικής κένωσης με αναπνευστικές δοκιμασίες, HbA1c: γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, NPH: ουδέτερη πρωταμινική ινσουλίνη Hagedorn, R: τυχαιοποίηση, SMPG: αυτο-παρακολούθηση των επιπέδων της γλυκόζης στο πλάσμα, SU: σουλφονυλουρία Meier J et al. Diabetes Care [Epub ahead 47 of 47 print]

48 Μέσα επίπεδα (SEM) μεταγευματικής γλυκόζης κατά την εισαγωγή και την Εβδομάδα 8 (mitt) GLP-1 Γεύμα Στατιστική δοκιμή σύγκρισης των σκελών θεραπείας σε κάθε χρονικό σημείο κατά την Εβδομάδα 8 *p<0,05 για τη λιξισενατίδη σε δόση των 20 μg έναντι της λιραγλουτίδης σε δόση των 1,2 mg, p<0,05 για τη λιξισενατίδη σε δόση των 20 μg έναντι της λιραγλουτίδης σε δόση των 1,8 mg mitt: τροποποιημένος πληθυσμός με πρόθεση για θεραπεία, PPG: μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος, SEM: τυπικό σφάλμα του μέσου Meier J et al. Diabetes Care [Epub ahead of print] 48 48

49 Συμπεράσματα Μετά από δοκιμασία γεύματος, η Λιξισενατίδη κατέδειξε σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της PPG AUC 00:30 04:30 h έναντι της Λιραγλουτίδης 1.2 και 1.8 mg μετά από δοκιμασία τυπικού πρωινού Η διαφορά αυτή είναι πιθανό να οφείλεται στην σημαντικά μεγαλύτερη καθυστέρηση στη γαστρική κένωση με τη Λιξισενατίδη Η λιραγλουτίδη κατέδειξε συνεπείς μειώσεις της γλυκόζης σε όλη τη διάρκεια της ημέρας (24ωρο προφίλ) Η HbA 1c και το Σωματικό βάρος μειώθηκαν σημαντικά από το baseline σε όλες τις ομάδες Η θεραπεία με τη Λιραγλουτίδη είχε ως αποτέλεσμα μία σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση του μέσου 24ωρου καρδιακού ρυθμού σε σχέση με τη Λιξισενατίδη (~9 bpm έναντι 3 bpm) Ήπια συμπτωματική υπογλυκαιμία ήταν πιο συχνή με τη Λιξισενατίδη Γαστρεντερικές AE ήταν πιο συχνές με τη Λιραγλουτίδη Μία αύξηση των μέσων επιπέδων της λιπάσης παρατηρήθηκε σε όλες τις ομάδες θεραπείας την εβδομάδα 8, με μεγαλύτερες αυξήσεις με τη Λιραγλουτίδη Αμφότερες η λιξισενατίδη και η λιραγλουτίδη οδήγησαν σε βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με ΣΔ2 σε υπό βέλτιστη θεραπεία με ινσουλίνη glargine. Ωστόσο, οι μηχανισμοί δράσης και τα προφίλ ασφάλειας/ανοχής διέφεραν σημαντικά Meier J et al. Diabetes Care [Epub ahead of print] 49 49

50 Conclusions: τόσο ο συνδυασμός basal + LIXI και Basal + RAI βελτίωσαν το γλυκαιμικό έλεγχο σε αρρύθμιστους διαβητικούς υπό βασική ινσουλίνη. Basal + LIXI είναι αποτελεσματική επιλογή μετά τη βασική ινσουλίνη που βελτιώνει τη ρύθμιση χωρίς πρόσληψη βάρους και με λιγότερες υπογλυκαιμίες σε σχέση με τη γευματική ινσουλίνη. 50

51 Αποτελέσματα Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν HbA1c <7%, χωρίς προσθήκη βάρους και χωρίς καταγεγραμμένη συμπτωματική υπογλυκαιμία Raccah D, et al. J Diabetes Complications 2014; 28:

52 52 52

53 Αποτελέσματα (α) HbA 1c (β) Σωματικό βάρος Diabetes Care May 23. pii: dc [Epub ahead of print] All treatment arms ± Metformin. HbA 1c =glycated hemoglobin; LOCF=last observation carried forward; mitt=modified intent-to-treat population; QD=once daily; SE=standard error; TID=thrice daily

54 Συνδυαστικά αποτελέσματα Diabetes Care May 23. pii: dc [Epub ahead of print]

55 Δόση της ινσουλίνης glargine, glulisine και συνολική δόση ινσουλίνης Diabetes Care May 23. pii: dc [Epub ahead of print] 55 55

56 Get Goal Duo-2 Συμπεράσματα Μελέτης Η Λιξισενατίδη ως προσθήκη στη βασική ινσουλίνη είναι μια πολύτιμη εναλλακτική για την εντατικοποίηση της θεραπείας με Basal Plus ή Basal Bolus, με χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και χωρίς πρόσληψη σωματικού βάρους και μπορεί να αποτελέσει την προτειμόμενη θεραπευτική επιλογή Diabetes Care May 23. pii: dc

57 GetGoal-O: Σχεδιασμός ετών και άνω Μετφορμίνη, γλινίδη, σουλφονυλουρία, βασική ινσουλίνη 7,5% > HbA1c) 10% Λιξισενατίδη 20μg (n=170) Στρωματοποίηση ανάλογα με τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c), το ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και τη χρήση βασικής ινσουλίνης Τ 10 μg Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Εισαγωγική περίοδος θεραπείας: 4 εβδομάδες Ενημερότητα σχετικά με την Screening υπογλυκαιμία Εικονικό φάρμακο (n=170) διπλά-τυφλή περίοδος 24 εβδομάδων Έλεγχος συμμόρφωσης βασικής αντιδιαβητικής αγωγής Αυτο-χορήγηση και διαδικασίες μελέτες εκπαίδευση Ερωτηματολόγια MMSE Σύντομη εξέταση της νοητικής κατάστασης Ποιότητα ζωής Δοκιμασία γεύματος Φαρμακοκινητική Ερωτηματολόγια MMSE Σύντομη εξέταση της νοητικής κατάστασης Ποιότητα ζωής Δοκιμασία γεύματος 57 GFR: ρυθμός σπειραματικής διήθησης, MMSE: σύντομη εξέταση νοητικής κατάστασης, SU: σουλφονυλουρία, HbA1c: γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, R: τυχαιοποίηση, ΡΚ: φαρμακοκινητική ClinicalTrials.gov ID: NCT

58 Μέτρηση 7 σημείων Poster presented at Diabetes UK Professional Conference; 2 4 March 2016; Glasgow, UK

59 GetGoal-O: Συμπεράσματα Τα οφέλη από την αγωγή με λιξισενατίδη ήταν σταθερά, ανεξάρτητα από την ηλικία, τη νεφρική λειτουργία και την θεραπεία που λάμβαναν οι ασθενείς Η μέγιστη μεταβολή στη μέτρηση των 7 σημείων την 24 η εβδομάδα, παρατηρήθηκε μετά το πρωινό ενώ παρατηρήθηκε επίδραση ακόμα και στα επόμενα γεύματα Το σωματικό βάρος μειώθηκε με τη λιξισενατίδη ( 1.47 kg), ενώ παρέμεινε σταθερό στο placebo ( 0.16 kg) δίχως επίδραση στη διατροφική κατάσταση στις δύο ομάδες Poster presented at Diabetes UK Professional Conference; 2 4 March 2016; Glasgow, UK 59

60 GetGoal-O: Συμπεράσματα Η ανοχή και η ασφάλεια δεν διέφεραν σε σχέση με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του Lyxumia. Κυρίως ΑΕ στο γαστρεντερικό ήταν πιο συχνές στο Lyxumia από το placebo Ελαφρώς συχνότερη συμπτωματική υπογλυκαιμία για το Lyxumia έναντι του placebo Αυτό προέρχεται κυρίως από την ομάδα των ασθενών που λάμβαναν σουλφονυλουρία (11.9% για Lixi+SU vs. 3.9% για Placebo+SU) Σε ασθενείς υπό αγωγή με βασική ινσουλίνη η επίπτωση υπογλυκαιμίας ήταν 5.6% με το Lyxumia και 12.7% με το placebo Τα στοιχεία που προέκυψαν από την μελέτη έχουν ήδη ενταχθεί στην ΠΧΠ του Lyxumia 60

61 61

62 62

63 63

64 64

65 65 Diabetes Care, September 20, 2016 in overweight patients with long-standing type 2 diabetes uncontrolled despite several years on basal insulin and up to two OADs, iglarlixi achieved superior improvements in glycemic control, with beneficial effects on body weight, no additional risk of hypoglycemia compared with iglar, and a low rate of gastrointestinal AEs compared with data from prior studies of lixisenatide.

66 66 Diabetes Care, September 20,

67 67 LixiLan (iglarlixi),is more effective in achieving meaningful improvements in glycemic control than iglar or Lixi alone, reaching a near-normal HbA1c level of 6.5%, which was attained with no weight gain and without increasing the risk of hypoglycemia, thus contrasting with the known outcomes in insulin-naïve patients with type 2 diabetes initiating basal insulin treatment. 67 Diabetes Care, August 15, 2016

68 68 Diabetes Care, August 15, 2016 Presentation title Date 68

69 Αξιολόγηση Λιξισενατίδης σε Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα 49 Χώρες 782 τοποθεσίες, 6068 ασθενείς ΗΠΑ Καναδάς Αργεντινή Χιλή Βραζιλία Μεξικό, Κολομβία Γουατεμάλα Περού 731 Ολλανδία / Βέλγιο Ηνωμένο Βασίλειο / Σουηδία Δανία Φινλανδία Νορβηγία Γερμανία Ελβετία Γαλλία / Ιταλία Ισπανία / Πορτογαλία 0 Βόρεια Αμερική Λατινική Αμερική Βόρεια & Νότια Bentley-Lewis R, et al. Am Heart J 2015;169:631 8.e7 Ευρώπη Εσθονία Λετονία Λιθουανία Ρωσία Λευκορωσία Ρουμανία Βουλγαρία Ουκρανία Πολωνία Σερβία Τουρκία Κεντρική & Ανατολική Ευρώπη 703 Αυστραλία Νότια Κορέα Κίνα Ταϊβάν Φιλιππίνες Ινδία Ιαπωνία Ασία Ειρηνικός 296 Αίγυπτος, Τυνησία, Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα / Ισραήλ Νότια Αφρική Μέση Ανατολή και Αφρική

70 Kaplan Meier Plot of the First Confirmed Primary End-Point Event. θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη 70

71 71

72 72

73 Συμπεράσματα: μη-καρδιαγγειακές επιδράσεις Λιξισενατίδη σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο: Μειώθηκε η επιδείνωση της λευκωματουρίας Μείωση HbA1c Μείωση σωματικού βάρους Δεν αύξησε τον κίνδυνο σοβαρής υπογλυκαιμίας Δεν αύξησε τον κίνδυνο παγκρεατίτιδας ή καρκίνου του παγκρέατος 73

74 Όφελος για τον ασθενή Βασική ινσουλίνη Συμπληρωματικός μηχανισμός δράσης Γευματικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1 FPG > PPG HbA 1C PPG > FPG Κίνδυνος υπογλυκαιμιών Υπογλυκαιμίες Χαμηλός κίνδυνος υπογλυκαιμιών Πρόσληψη βάρους Μικρότερη πρόσληψη βάρους Απώλεια βάρους Απλός στην έναρξη και απλός στη χρήση Δόση ινσουλίνης QoL 74

75 Εναλλακτικές επιλογές ως προσθήκη πάνω σε βασική ινσουλίνη Γευματική ινσουλίνη Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Αποτελεσματική στον έλεγχο της PPG Κίνδυνος για υπογλυκαιμία Πρόσληψη βάρους Ανάγκη για αυτομέτρηση της γλυκόζης Γευματικοί Αγωνιστές του Υποδοχέα του GLP-1 Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Χαμηλή συχνότητα υπογλυκαιμιών Ναυτία, Έμετος, Διάρροια Απώλεια βάρους Αποτελεσματικοί στον έλεγχο της PPG Hirsch IB et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2014; 16:

76 Συμπεράσματα Presentation title Date 76 Μετά τη βασική ινσουλίνη, η θέση που συντάχθηκε το 2012 ήταν η προσθήκη ενός έως τριών ενέσεων ταχείας δράσης ανάλογων ινσουλίνης πριν από τα γεύματα. Σε επιλεγμένους ασθενείς, θα μπορούσε επίσης να εξεταστεί να ήταν το προαναμειγμένο μείγμα ινσουλίνης σε σταθερές αναλογίες Κατά τη διάρκεια των τελευταίων 3 ετών, εν τούτοις, η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 με βασική ινσουλίνη έχει αποδειχθεί, με τις περισσότερες μελέτες να δείχνουν ίση ή ελαφρώς ανώτερη αποτελεσματικότητα από την προσθήκη του γευματικής ινσουλίνης, και με την απώλεια βάρους και μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Αυτή είναι ίσως πιο ελκυστική σε παχύσαρκα άτομα ή σε εκείνους που δεν μπορούν να έχουν την ικανότητα να χειριστεί την πολυπλοκότητα ενός σχήματος πολλών δόσεων ινσουλίνης... Diabetes Care 2015;38:

77 Περιστατικό 1 Προσθήκη lixisenatide σε 55 μονάδες Glargine Σταδιακή μείωση και διακοπή ταχείας ινσουλίνης Σε 1,5 έτος με σωστή διατροφή και περπάτημα Glargine 16 μονάδες, Lixisenatide, μετφορμίνη 2000mg HbA1c 6,7%, -35 kg. 77

78 Exendin-4 in the Gila Monster 78