gr

Transcript

1

2 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα νησίδια του παγκρέατος ανακαλύφθηκαν το 1869 από τον P. Langerhans

3 Ο ρόλος του παγκρέατος στη διατήρηση φυσιολογικών επιπέδων γλυκόζης στο πλάσµα ανακαλύφθηκε το 1889 µε τα πειράµατα παγκρεατεκτοµής των Joseph Von Mering και Oscar Von Minkowski

4 Το φυσιολογικό πάγκρεας περιέχει περίπου 1 εκ. νησίδια που αποτελούν περίπου το 2,5% της συνολικής µάζας του Τα νησίδια βρίσκονται διάσπαρτα σε όλο το πάγκρεας Πιο πυκνά στο σώµα και κυρίως στην ουρά του Κάθε νησίδιο περιέχει περίπου κύτταρα και έχει διάµετρο 0,2mm Σε µικρή µεγέθυνση τα νησίδια φαίνονται σαν χιονόµπαλλες

5 Τα κύτταρα των νησιδίων διακρίνονται ιστολογικά και ιστοχηµικά: Τα Α βρίσκονται στη περιφέρεια του νησιδίου Αποτελούν το 20% του κυτταρικού πληθυσµού των νησιδίων Παράγουν γλυκαγόνη Τα Β βρίσκονται στο κέντρο του νησιδίου Αποτελούν το 68% του κυτταρικού πληθυσµού των νησιδίων Παράγουν ινσουλίνη

6 Τα D βρίσκονται στη περιφέρεια του νησιδίου Αποτελούν το 10% του κυτταρικού πληθυσµού των νησιδίων Παράγουν σωµατοστατίνη Τα PP βρίσκονται σχεδόν αποκλειστικά στο οπίσθιο τµήµα της κεφαλής του παγκρέατος Αποτελούν το 2% του κυτταρικού πληθυσµού των νησιδίων Παράγουν παγκρεατικό πολυπεπτίδιο

7 Η ινσουλίνη ανακαλύφθηκε το 1922 στο Τορόντο του Καναδά από τους F. Banting και C. Best

8 Η ευρεία εφαρµογή της ινσουλινοθεραπείας άλλαξε την πρόγνωση των διαβητικών Ο διαβήτης τύπου 1 έπαψε να είναι βραχυχρόνια θανατηφόρα νόσος

9 Ο Teddy Ryder, ασθενής µε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 σε ηλικία 5 ετών πριν και ένα χρόνο µετά την ινσουλινοθεραπεία Πέθανε σε ηλικία 76 ετών το 1993, µετά από 71 χρόνια θεραπείας

10 Η εξωγενής χορήγηση ινσουλίνης αναµφίβολα έσωσε πολλά άτοµα Η απόλυτη ευγλυκαιµία δεν ήταν εφικτή Πολλές ερευνητικές προσπάθειες έγιναν για την αποµίµηση της δράσης της ινσουλίνης ανάλογα µε τις ανάγκες του οργανισµού Εντατικοποιηµένα σχήµατα Αντλίες ινσουλίνης

11 Η έµµονη υπεργλυκαιµία µέχρι ενός ορισµένου βαθµού ρυθµίσθηκε, δεν υποκατέστησε όµως την βιοαναδραστική δράση της ινσουλίνης Αυτό ήταν και το βασικό κίνητρο που έκανε τους ερευνητές να στραφούν αρκετά χρόνια πριν στα νησίδια του παγκρέατος για να πετύχουν την βιοαναδραστική δράση της ινσουλίνης Προ 30 ετών θεωρήθηκε ότι πετυχηµένη µεταµόσχευση θα ήταν ισοδύναµη µε τη θεραπεία του διαβήτη

12 ΕΠΙΛΟΓΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗΣ ΝΗΣΙ ΙΩΝ Η µεταµόσχευση παγκρέατος θεωρείται µεγάλη χειρουργική παρέµβαση που απαιτεί χρόνια ανοσοκαταστολή Σε 50% των πετυχηµένων µεταµοσχεύσεων παγκρέατος παραµένει µια διαταραχή της καµπύλης γλυκόζης

13

14 Η µεταµόσχευση νησιδίων θεωρείται απλούστερη παρέµβαση και έχει ορισµένα πλεονεκτήµατα: Μείωση χειρουργικής θνητότητας Έγχυση µοσχεύµατος δια της πυλαίας στο ήπαρ Αποφυγή επιπλοκών από την εξωκρινή µοίρα του παγκρέατος

15 υνατότητα τροποποίησης (invitro) των νησιδίων πριν την µεταµόσχευση Μείωση ανοσοκαταστολής Ο εγκλωβισµός των νησιδίων σε τεχνητές µεµβράνες για την αποµόνωση τους από τον µηχανισµό ανοσοποίησης Χρησιµοποίηση ξενοµεταµόσχευσης νησιδίων Ποιοτική επιλογή κρυοσυντηρηµένων νησιδίων και ποιοτικός έλεγχος προγράµµατος προτού γίνει η µεταµόσχευση

16 Με την µεταµόσχευση νησιδίων επιχειρείται η ανεξαρτητοποίηση των ασθενών από: Την εξωγενή λήψη ινσουλίνης Την βραχυπρόθεσµη και µακροπρόθεσµη ρύθµιση της υπεργλυκαιµίας και των λιπιδίων Την αποφυγή των δευτερογενών επιπλοκών Η µεταµόσχευση νησιδίων σαν θεραπευτική αγωγή των ασθενών µε διαβήτη τύπου 1 υπόσχεται πολλά, αλλά θα πρέπει να αντιµετωπίζεται ακόµα και σήµερα σαν µέθοδος έρευνας

17 Η αποµόνωση των νησιδίων έγινε το 1967 από τον Paul E. Lacy

18 ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΝΗΣΙ ΙΩΝ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Υπάρχει µεγάλη διακύµανση του αριθµού νησιδίων στο ανθρώπινο πάγκρεας Κατά µέσο όρο ένα πάγκρεας 70 gr περιέχει 304 χιλιάδες µέχρι 1,5 εκ IEQ Ο ακριβής αριθµός νησιδίων που είναι αναγκαίος για την ανεξαρτητοποίηση του ασθενούς από την εξωγενή χορήγηση ινσουλίνης δεν είναι γνωστός

19 Ο αριθµός των νησιδίων είναι ποσοτικά δυνατόν να εκτιµηθεί Το απαραίτητο ποσό νησιδίων για την αναστροφή του διαβήτη τύπου 1 είναι της τάξεως των 6000 IEQ/kg σωµατικού βάρους Σε ανθρώπινα πειράµατα, τα καλύτερα αποτελέσµατα υπήρξαν σε µεταµοσχεύσεις έως 1,3 εκ νησιδίων Η υψηλή αυτή περιεκτικότητα νησιδίων δηµιουργεί το πρόβληµα ότι είναι αναγκαία η πολλαπλή προέλευση νησιδίων (πάνω από 2 δότες) σε σύγκριση µε την µεταµόσχευση ολόκληρου παγκρέατος

20 ΑΠΟΜΟΝΩΣΗ ΚΑΙ ΚΑΘΑΡΙΣΜΟΣ ΝΗΣΙ ΙΩΝ Η αποµόνωση και ο διαχωρισµός των νησιδίων γίνεται µε την χρησιµοποίηση ενός ενζύµου της κολλαγενάσης Οι µηχανισµοί καθαρισµού των νησιδίων αποτελούν ένα εµπόδιο για µια σταθερή περισυλλογή νησιδίων Οι ι µέθοδοι µηχανικού διαχωρισµού (αναρροφήσεις, ανάδευση, διέλευση µέσω συσκευών διαβροχής του παγκρεατικού ιστού) αποτελούν παράγοντα τραυµατισµού των νησιδίων

21 Χρησιµοποιείται χρώση µε dithizone για τον καθορισµό του αριθµού και του όγκου των νησιδίων Η ποιότητα του ενζύµου της κολλαγενάσης έχει σηµασία Η εφαρµογή ενός συστήµατος διαχωρισµού µε φυγοκέντρηση κατά βάρος και η αποµάκρυνση κατά την κάθαρση άλλων ανατοµικών στοιχείων του παγκρέατος δηµιουργεί µια σηµαντική απώλεια της τάξης του 50%

22 Μερικοί θεωρούν απαραίτητη την κάθαρση των νησιδίων γιατί συµβάλλει στην µείωση της ανοσογόνου δραστηριότητας και την καλύτερη εµφύτευση του µοσχεύµατος Μια νέα µέθοδος αποµόνωσης νησιδίων από τον C.Ricordi επιτρέπει την επαρκεί λήψη νησιδίων από πτωµατικής προέλευσης πάγκρεας µε ελάχιστο τραυµατισµό νησιδίων Το ποσοστό των µοσχευµάτων έκτοτε αυξήθηκε σηµαντικά

23 ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΘΕΣΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ Πρέπει να είναι προσπελάσιµη και να παρέχει άφθονη αγγείωση Στην κλινική πράξη εφαρµόζεται η ενδοηπατικήε εγκατάσταση των νησιδίων Η επιτυχία της µεταµόσχευσης εξαρτάται από τον αριθµό των νησιδίων Η ενδοηπατική µεταµόσχευση ενδεχοµένως να µην είναι η κατάλληλη θέση

24 Πλεονεκτήµατα ενδοηπατικής µεταµόσχευσης Γίνεται µε τοπική αναισθησία Εύκολη εγχειρητική προσπέλαση ιαδερµικός διηπατικός καθετηριασµός πυλαίας Προνοµιακή ανοσολογική θέση µε µειωµένα προβλήµατα απόρριψης υνατότητα επανάληψης µεταµόσχευσης χωρίς επιβάρυνση ασθενούς

25 Ανασταλτικοί παράγοντες ενδοηπατικής µεταµόσχευσης Η γλυκόζη αίµατος στην πυλαία είναι 20-80% υψηλότερη από των περιφερικών φλεβών Χορήγηση φαρµάκων µε ηπατικό µεταβολισµό Κυκλοσπορίνη Η παρουσία των κυττάρων Kupffer τα οποία παράγουν τοξικούς παράγοντες Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου Κυτοκίνες

26 ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΝΗΣΙ ΙΩΝ Εξαρτάται από πολλούς παράγοντες που είναι δυνατόν να δράσουν προ ή κατά τη µεταµόσχευση Τραυµατικοί Ανοσοκατασταλτικά φάρµακα ράση κυτοκινών ράση εντερικών πεπτιδίων Η επαναγγείωση εµφανίζεται την 4 µέρα µετά την µεταµόσχευση Μπορεί να επηρεαστεί από την µικροαγγειοπάθεια και την υπεργλυκαιµία

27

28 Από το µόνο 6% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε µεταµόσχευση νησιδίων είχαν ευγλυκαιµία χωρίς την εξωγενή χορήγηση ινσουλίνης για 1 χρόνο

29 ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΟΥ EDMONTON Το 2000 ο James Shapiro και Jonathan Lakey δηµοσίευσαν µια εργασία επτά ασθενών που παρουσίασαν ευγλυκαιµία µετά από µεταµόσχευση νησιδίω ίων χρησιµοποιώντας ένα πρωτόκολλο µε µεγάλους αριθµούς νησιδίων (τουλάχιστον δύο δότες) και χωρίς χορήγηση στεροειδών

30 Σε 7 ασθενείς µε διαβήτη τύπου 1, µεταµόσχευση ~ νησιδίων και ανοσοκαταστολή µε: Sirolimus (Rapamune) Tacrolimus (Prograf) Daclizumab (Zenepax) Όλοι οι ασθενείς είχαν φυσιολογικά επίπεδα HbA1c χωρίς εξωγενή χορήγηση ινσουλίνης ένα χρόνο µετά

31 Το πρωτόκολλο έχει προσαρµοστεί από τα µεταµοσχευτικά κέντρα νησιδίων σε όλο τον κόσµο και έχει αυξήσει πολύ τα ποσοστά επιτυχίας Οι οδηγίες της ADA (American( Diabetes Association) του 2006 για τη µεταµόσχευση νησιδίων του παγκρέατος συστήνουν ότι αυτή πρέπει να εκτελείται µόνο µέσα στα πλαίσια µιας ελεγχόµενης ερευνητικής µελέτης

32 ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣ ΟΚΙΕΣ Νησίδια από ζωντανούς δότες Ξενοµεταµόσχευση Χοίρου Νέες τεχνικές ανοσοαποµόνωσης Μικροεγκλωβισµός ή ενθυλάκωση Υβριδικό τεχνητό πάγκρεας Υποκατάστατα β-κυττάρων Νέα γενετικά τροποποιηµένα β-κύτταρα Πρόδροµα β-κύτταρα