Ασθενείς με υπερλιπιδαιμία που δεν επιτυγχάνουν τους στόχους. Ελένη Μπιλιανού Καρδιολόγος Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου Τζάνειο Νοσοκομείο

Transcript

1 Ασθενείς με υπερλιπιδαιμία που δεν επιτυγχάνουν τους στόχους Ελένη Μπιλιανού Καρδιολόγος Υπεύθυνη Λιπιδαιμικού Ιατρείου Τζάνειο Νοσοκομείο

2 Γυναίκα 66 ετών Β=72kg Υ=160cm ΔΜΣ=28 Χ καπνίστρια (5ετία) 20/d ΑΥ υπό αγωγή Οικογενειακό ιστορικό ΣΝ και ΔΛ

3 Γυναίκα 66 ετών ΣΝ, Νόσος καρωτίδων 1980 ασταθής στηθάγχη (30 ετών) (Χ=650 ΤΓΛ=500) 2003 CABG 3 μοσχεύματα ενδαρτηρεκτομή αρ. καρωτίδα 2014 PCI δεξιά

4 Γυναίκα με ΣΝ Ξανθελάσματα+, ξανθώματα- ΗΚΓ Αρνητικά Τ V1-V3 KE=55%

5 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ 2016 Σάκχ 102 Χ 258 Ουρία 23 ΤΓΛ 237 Κρεατ 0.88 HDL 59 O/P 19/18 LDL 152 CK 79 ApoA 135 ApoB 152 Lp(a) 12

6 Θεραπεία Salospir Πρασουγρέλη Nebivolol Triatec 100mg/d 10mg/d 5mg/d 5mg/d Rosuvastatin Ezetimibe 40mg/d 10mg/d

7 2015. Έγκριση άδειας κυκλοφορίας από FDA & EMA PCSK9 inhibitor (Proprotein convertase subtilisin-like/kexin type 9 inh) SANOFI-REGENERON ALIROCUMAB AMGEN EVOLOCUMAB

8 PCSK9 inh Πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό Ab Συμμετέχει (επιταχύνοντας) στο συντονισμό αποδόμησης του LDLr

9

10 LDL Receptor Function and Life Cycle For illustration purposes only

11 The Role of PCSK9 in the Regulation of LDL Receptor Expression For illustration purposes only

12

13

14 Loss-of-Function Mutations in PCSK9 Are Associated With Decreased LDL-C and CHD Risk PCSK9 Variant Population LDL-C CHD Risk R46L ARIC, DHS 15%1 47%1 Y142X or C679X ARIC, DHS 28%-40%1,2 88%1 R46L CGPS 11%3 46%3 Heterozygous LOF mutations found in 1% to 3% of population1 Associated with Lower serum LDL-C1 Lower incidence of coronary heart disease1 PCSK9 null individual identified (compound heterozygote for two inactivating mutations) No detectable circulating PCSK9 with strikingly low LDL-C (14 mg/dl)4 Healthy and fertile college graduate in apparent good health4 LOF = loss of function, LDL-C= low-density lipoprotein cholesterol 1. Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354: Cohen J, et al. Nat Genet. 2005;37: Benn M, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55: Zhao et al. Am Journal of Hum Gen. 2006;79: For educational purposes only.

15 Results (cont d) Figure 1. Stability of PCSK9 concentrations over 1 year in the JUPITER placebo arm vs the rosuvastatin arm. PCSK9 concentrations in men and women at baseline and over 1 year. Vertical bars, minimum and maximum values; box, interquartile range (IQR); horizontal bar, median; NS, nonsignificant; t=0, baseline values; t=12, 1-year values. *P Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry

16 Summary This study is the largest to demonstrate that rosuvastatin at a 20 mg dosage increases plasma concentrations of PCSK9 by 28% and 34% in men and women, respectively Women have a higher baseline concentration than men and this difference is exaggerated further when 20 mg rosuvastatin is given Circulating PCSK9 as a biomarker is stable over time in apparently healthy individuals Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry

17 Discussion Statin effect on PCSK9 There is a need to understand the paradoxical relationship between statin-mediated PCSK9 increase and LDL-C. A ratio between PCSK9 active and inactive forms may be the key for understanding this relationship. A strategy based on the measurement of LDL-C response and PCSK9 concentrations may help identify those statin-resistant subjects with increased PCSK9 concentration whom may benefit from PCSK9 modulation. Copyright 2009 by the American Association for Clinical Chemistry

18 Impact of an PCSK9 mab on LDL Receptor Expression For illustration purposes only

19 Πώς χορηγείται Υποδόρια χορήγηση ανά 2 ή 4 εβδομάδες

20

21

22 Αναστολείς της PCSK9 Επιπρόσθετη της LDL-C 50% - 60%

23 LDL-C Mean ( SE) % Change from Baseline Change in Calculated LDL-C at 2 Weekly Intervals from Baseline to Week BASELINE WEEK 2 WEEK 4 WEEK 6 WEEK 8 WEEK 10 WEEK % - 5.1% % % % % Placebo SAR mg Q2W SAR mg Q2W SAR mg Q2W % % Mean percentage change in calculated LDL-C from baseline to weeks 2, 4, 6, 8, 10, and 12 in the modified intent-to-treat (mitt) population, by treatment group. Week 12 estimation using LOCF method.

24 Επισκόπηση των θεραπειών που στοχεύον την δράση της PCSK91-7 Εταιρεία Φάρμακο Παράγοντας Ένδειξη Φάση Inhibition of PCSK9 binding to LDL-R Sanofi/Regeneron Alirocumab Πλήρως ανθρώπινο mab Υπερχοληστερολαιμία Έγκριση ΕΜΑ Amgen Evolocumab Πλήρως ανθρώπινο mab Υπερχοληστερολαιμία Έγκριση EMA Pfizer/Rinat Neuroscience Bococizumab mab Υπερχοληστερολαιμία 3 Novartis LGT209 mab Υπερχοληστερολαιμία 2 Roche/ Genentech RG7652 mab Υπερχοληστερολαιμία 2 Eli-Lilly LY mab Υπερχοληστερολαιμία 2 PCSK9 protein binding fragment BMS/Adnexus BMS Adnexins Υπερχοληστερολαιμία 1 Inhibition of PCSK9 synthesis (gene silencing) Alnylam ALN-PCS02 sirna oligonucleotides Υπερχοληστερολαιμία 2 Idera TBD Antisense oligonucleotide Υπερχοληστερολαιμία Προκλινική Inhibition of PCSK9 autocatalytic processing Seometrix SX-PCK9 Small peptide mimetic Υπερχοληστερολαιμία Προκλινική Shifa Biomedical TBD Small molecule Μεταβολικές διαταραχές Προκλινική Cadila Healthcare TBD Small molecule Προκλινική 1. Rhainds D, et al. Clin Lipidol 2012;7: Lambert G, et al. J Lipid Res. 2012;53: Clinicaltrials.gov. RUTHERFORD-2, NCT Clinicaltrials.gov. SPIRE-HR, NCT Nature Rev iews: Drug Discov ery. Selected PCSK9-targeted agents in dev elopment. Av ailable at: 11/n5/fig_tab/nrd3699_T5.html. Accessed Feb Clinicaltrials.gov. LY , NCT Stein EA, Swergold GR. Curr Atheroscler Rep. 2013:15:310. mab = μονοκλωνικό αντίσωμα, sirna = σύντομης παρεμβολής RNA. mab = μονοκλωνικό αντίσωμα

25 ODYSSEY PROGRAM 14 μελέτες φάσης ΙΙΙ ασθενείς Τελικό σημείο μέση % LDL-C στην εβδ 24 έναντι εικονικού φαρμάκου Επίτευξη στόχου LDL-C < 70 mg/dl Σε εξέλιξη η μελέτη ODYSSEY OUTCOMES Προοπτικά εκτίμηση ΚΑ οφέλους σε 18000

26

27

28 ιγότερες μυοσκελετικές ΑΕ με το Alirocumab σε σύγκριση με την ατορβαστατίνη κτιμήσεις Kaplan-Meier για χρονικό διάστημα μέχρι το πρώτο μυοσκελετικό συμβάν* 0,50 0,45 Ατορβαστατίνη Εζετιμίμπη Alirocumab 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 Μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox: Αναλογία κινδύνου ALI έναντι ATV = 0,61 (95% ΔΕ: 0,38 έως 0,99), ονομαστική P=0,042 Αναλογία κινδύνου ALI έναντι EZE = 0,71 (95% ΔΕ: 0,47 έως 1,06), ονομαστική P=0,096 0,00

29 Επιτροπές ελέγχου ασφάλειας Ανεπιθύμητες ενέργειες φάρμακο πολύ χαμηλή LDL-C

30

31

32 Ασφάλεια λογω χαμηλής LDL-C IMPROVE-IT LDL-C 53mg/dl Χωρίς αύξηση ανεπιθύμητων ενεργειών

33

34 PCSK9 Phase 3 Trials for CVD Events Reduction (Statin Treated) 1 Trial Drug LDL-C Criterion Sample Size Completion Date FOURIER Evolocumab 70 mg/dl 27,564 Feb 2018 ODYSSEY Outcomes Alirocumab 70 mg/dl 18,000 Dec 2017 SPIRE-1 Bococizumab* 70 mg/dl 17,000 June 2018 SPIRE-2 Bococizumab 100 mg/dl 9,000 March 2018 *Bococizumab is an investigational product and not approved in any country ClinicalTrials.gov. available at: Accessed August 2015

35 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ιδιαίτερα αποτελεσματικό φάρμακο Ασφαλές Cost - effective;

36 Ποιοι ασθενείς θα πάρουν PCSK9inh. FH κινδ για ΚΑΝ Δυσανεξία στις στατίνες

37