Βήμα Νέων Ομιλητών - Βραχείες Διαλέξεις

Transcript

1 Βήμα Νέων Ομιλητών - Βραχείες Διαλέξεις Η θέση των αναστολέων PCSK9 στη θεραπευτική της δυσλιπιδαιμίας σε άτομα πολύ υψηλού ΚΑ κινδύνου Φουστέρης Ευάγγελος, M.D., Ph.D. Παθολόγος με μετεκπαίδευση στο Σακχαρώδη Διαβήτη Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών

2 O ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ LDL- ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ PCSK9 PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN / KEXIN TYPE 9

3 Ο υποδοχέας της LDL-C στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου LDL-C Υποδοχέας LDL-C Κυττ. μεμβράνη ηπατοκυττάρου

4 Σύνδεση της LDL-C στον υποδοχέα της μεμβράνης του ηπατοκυττάρου Σύνδεση Υποδοχέα με LDL-C

5 Έναρξη ενδοκύττωσης συμπλόκου υποδοχέα & LDL-C Ενδοκύττωση

6 Ολοκλήρωση ενδοκύττωσης συμπλόκου υποδοχέα & LDL-C Ενδοκυτταρικό κυστίδιο

7 Διαχωρισμός LDL-C από υποδοχέα και διαίρεση του κυστιδίου LDL-C Υποδοχέας LDL-C

8 Διαχωρισμός κυστιδίου και αποδόμηση της LDL-C

9 Μετανάστευση του κυστιδίου που περιέχει τον υποδοχέα LDL-C ξανά πίσω στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου Κυττ. μεμβράνη ηπατοκυττάρου Υποδοχέας LDL-C

10 Εξωκύττωση και επαναφορά του LDL-C υποδοχέα στην επιφάνεια του ηπατοκυττάρου Εξωκυττάριος χώρος Υποδοχέας LDL-C Κυττ. μεμβράνη ηπατοκυττάρου

11 Ο ρόλος του ενζύμου PCSK9 Παράγεται από τα ηπατοκύτταρα και κατόπιν κυκλοφορεί στο πλάσμα Ένζυμο PCSK9

12 Σύνδεση του PCSK9 στο σύμπλεγμα υποδοχεά με LDL-C Εξωκυττάριος χώρος Σύμπλεγμα LDL-C + Υποδοχέας LDL-C + PCSK9 Κυττ. μεμβράνη ηπατοκυττάρου

13 Ενδοκύττωση συμπλέγματος LDL-C + Υποδοχέας LDL-C + PCSK9 Ενδοκυτταρικό κυστίδιο

14 Αποδόμηση ολόκληρου του περιεχομένου του κυστιδίου

15 Αναστολή της επιστροφής των LDL-C υποδοχέων στην κυτταρική μεμβράνη του ηπατοκυττάρου: Λιγότεροι LDL-C υποδοχείς περισσότερα κυκλοφορούντα LDL-C Ένζυμο PCSK9 LDL-C Υποδοχέας LDL-C Κυττ. μεμβράνη ηπατοκυττάρου

16 Συχνότητα (%) Στεφανιαία Νόσος (%) Η απώλεια της λειτουργίας της PCSK9 μέσω μεταλλάξεων συσχετίζεται με χαμηλή LDL-C και χαμηλό επιπολασμό συμβαμάτων στεφανιαίας νόσου No nonsense mutation- Μη νοηματική μετάλλαξη (n=3,278) 50 ο εκατοστημόριο Μέση LDL 138 mg/dl 12 Μείωση 88% του κινδύνου εμφάνισης συμβαμάτων στεφανιαίας νόσου κατά τη διάρκεια 15 ετούς παρακολούθησης 0 8 9,7% PCSK9 142x ή PCSK9 679X (N = 85) Μέση LDL 100 mg/dl (-28%) ,2% 0 Όχι Ναι Χοληστερόλη LDL στο πλάσμα σε έγχρωμα άτομα (mg/dl) PCSK9 142x ή PCSK9 679X 16 Adapted from Cohen JC et al. N Engl J Med 2006;354: ARIC=Atherosclerosis Risk in the Community

17 Οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας της PCSK9 παρέχουν τη γενετική επιβεβαίωση για τον δυνητικό ρόλο της αναστολής της PCSK9 στο μεταβολισμό της LDL-C Ασθενείς με μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας της PCSK9: Έχουν φυσιολογικά χαμηλά επίπεδα LDL-χοληστερόλης και μειωμένο επιπολασμό CVD σε σχέση με το γενικό πληθυσμό 1,2 Αυτές οι μεταλλάξεις δεν συνδέονται με άλλες ανιχνεύσιμες ανωμαλίες 1,2 Μετάλλαξη PCSK9 Μείωση της LDL-C Μείωση της CAD Benn et al. JACC R46L 13% 30% Cohen et al. NEJM R46L Y142X ή C679X 15% 28% 47% 88% Έχουν περιγραφεί δύο υγιείς γυναίκες με πλήρη ανεπάρκεια PCSK Benn M, et al. J Am Coll Cardiol. 2010, 55: Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006, 354: Tibolla G, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011, 21:

18 Συνοπτικά: Σύνδεση LDL-C στον υποδοχέα του ηπατοκυττάρου ΧΩΡΙΣ PCSK9 έχει ως αποτέλεσμα την ανακύκλωση και επιστροφή του υποδοχέα LDL-C στην επιφάνεια του κυττάρου LDL Πλάσμα LDL Ενδοκυττάρωση LDL-R Ηπατοκύτταρο Ανακύκλωση LDL-R Αποδόμηση LDL Ενδόσωμα Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76: Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:

19 Συνοπτικά: Σύνδεση LDL-C στον υποδοχέα του ηπατοκυττάρου ΜΕ PCSK9 έχει ως αποτέλεσμα την αποδόμηση και του υποδοχέα LDL-C LDL Σύμπλεγμα PCSK9/LDL-R PCSK9 Πλάσμα Ενδοκυττάρωση LDL-R Έκκριση Ηπατοκύτταρο Λυσόσωμα Αυτο-επεξεργασία PCSK9 Αποδόμηση LDL, LDL-R και PCSK9 Ενδόσωμα Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76: Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:

20 Η Έκφραση τόσο του υποδοχέα της LDL-C όσο και της PCSK9 είναι αυξημένη όταν τα επίπεδα ενδοκυτταρικής χοληστερόλης είναι χαμηλά LDL Έκκριση PCSK9 Πρόσληψη LDL πλάσματος Αποδόμηση LDL, LDL-R και PCSK9 Πρωτεΐνη LDL στην κυτταρική επιφάνεια LDL-R Πρωτεΐνη PCSK9 Ενδόσωμα Ρυθμός βιοσύνθεσης χοληστερόλης Ενδοκυττάρωση χοληστερόλης Περιεχόμενο ηπατοκυττάρων σε χοληστερόλη Ενεργοποίηση SREBP* Έκφραση LDL-R Έκφραση PCSK9 *[SREBP] = sterol regulatory element-binding protein

21 PCSK9-Αναστολείς: Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του κυκλοφορούντος PCSK9 LDL PCSK9 Πλάσμα Ενδοκυττάρωση LDL-R Έκκριση Ηπατοκύτταρο Ανακύκλωση LDL-R Αυτο-επεξεργασία PCSK9 Ενδόσωμα Αποδόμηση LDL Brown MS, Goldstein JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76: Steinberg D, Witztum JL. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106: Goldstein JL, Brown MS. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:

22 Αναστολείς της PCSK9 (μονοκλωνικά αντισώματα) Evolocumab (AMGEN) Alirocumab (SANOFI/Regeneron) Bococizumab (PFIZER) Ποντικού (0% ανθρώπινο) Χιμαιρικό (65% ανθρώπινο) Ανθρωποποιημένο (> 90% ανθρώπινο) Πλήρως Ανθρώπινο (100% ανθρώπινο) Υψηλή Πιθανότητα ανοσογονικότητας Χαμηλή

23

24 Are PCSK9 Inhibitors the Next Breakthrough in the Cardiovascular Field?

25 Are PCSK9 Inhibitors the Next Breakthrough in the Cardiovascular Field?

26 Are PCSK9 Inhibitors the Next Breakthrough in the Cardiovascular Field?

27 Are PCSK9 Inhibitors the Next Breakthrough in the Cardiovascular Field?

28 Are PCSK9 Inhibitors the Next Breakthrough in the Cardiovascular Field?

29 Lipoprotein(a) is constituent of apolipoprotein(a) bound to apolipoprotein B-100. The European Society of Cardiology (ESC) guidelines recommend measuring Lp(a) in patients at high risk of cardiovascular disease (CVD) and to target levels below 50 mg/dl as Lp(a) particles have pro-atherogenic and pro-thrombotic properties. It seems that PCSK9 inhibitors are also able to lower Lp(a), although not as dramatically as LDL-C. Therefore, Lp(a) could be another sweet target for PCSK9 inhibitors The question remains: Is Lp(a) reduction associated with an improved prognosis, as is LDL-C reduction?

30 ODYSSEY OUTCOMES TRIAL

31 FOURIER trial Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk

32 17 τυχαιοποιημένες μελέτες με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε αναστολείς της PCSK9, εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη ή αναστολείς της PCSSK9 και εζετιμίμπη Εγείρονται ερωτηματικά για τα πολύ χαμηλά επίπεδα της LDLχ Lepinski MJ. Eur Heart J 2016;37:546-45

33 Pooled analysis of 10 ODYSSEY Phase 3 trials (n=4974) of weeks duration Δεν παρατηρήθηκε αύξηση στην εμφάνιση νέων περιστατικών ΣΔ Eur Heart J 2016 Jul 26. pii: ehw292. [Epub ahead of print]

34 Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes 112,772 participants from 14 studies, with 14,120 cardiovascular events and 10,635 cases of diabetes. Variants in PCSK9 and HMGCR were associated with nearly identical protective effects on the risk of cardiovascular events per decrease of 10 mg per deciliter (0.26 mmol per liter) in the LDL cholesterol level: OR for cardiovascular events: PCSK9: 0.81 (95% confidence interval, ) HMGCR: 0.81 (95% confidence interval ) B. Ference, J. Robinson et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes, NEJM, N Engl J Med 2016; 375: December 1, 2016

35 Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes Variants in these two genes were also associated with very similar effects on the risk of diabetes: OR for each 10 mg per deciliter decrease in LDL cholesterol: PCSK9: 1.11 (95% confidence interval ) HMGCR: 1.13 (95% confidence interval ) The increased risk of diabetes was limited to persons with impaired fasting glucose levels for both scores. When present together, PCSK9and HMGCR variants had additive effects on the risk of both cardiovascular events and diabetes. B. Ference, J. Robinson et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes, NEJM, N Engl J Med 2016; 375: December 1, 2016

36

37

38

39 Θέση των αναστολέων του PCSK9 στην αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας Θεραπεία της FH

40 Θέση των αναστολέων του PCSK9 στην αντιμετώπιση της υπερχοληστερολαιμίας στα ΟΣΣ

41

42 H evolocumab (Repatha) και alirocumab (Praluent) έλαβαν έγκριση (ΕΜΑ/FDA):

43 Συμπέρασμα Οι αναστολείς της PCSK9 αποτελούν μια νέα θεραπευτική κατηγορία στην αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας σε ασθενείς με οικογενή υπερλιπιδαιμία ή σε ασθενείς πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου που δεν μπορούν να φτάσουν τους θεραπευτικούς στόχους με μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης και εζετιμίμπη. Υπάρχει στάση αναμονής για τους αναστολείς του PCSK9 μέχρι να δημοσιευτούν οι μακροπρόθεσμες μελέτες κλινικών συμβαμάτων. Όμως για τους FH ασθενείς με ΣΝ θα εξετασθεί σοβαρά η χορήγηση τους αν με τη μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης + εζετιμίμπης βρίσκονται μακράν των στόχων

44 Βήμα Νέων Ομιλητών - Βραχείες Διαλέξεις Ευχαριστώ για την προσοχή σας! Φουστέρης Ευάγγελος, M.D., Ph.D. Παθολόγος με μετεκπαίδευση στο Σακχαρώδη Διαβήτη Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών