«Στατίνες & σακχαρώδης διαβήτης. Ποιά η κλινική σημασία της συσχέτισης αυτής;»

Transcript

1 «Στατίνες & σακχαρώδης διαβήτης. Ποιά η κλινική σημασία της συσχέτισης αυτής;» Δημήτριος Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA -Διευθυντής Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών -- Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Λιπιδιολογίας.

2 Τα τελευταία τέσσερα έτη έχω λάβει αμοιβή για συμμετοχή σε μελέτες, ab, ή δορυφορικά συμπόσια από AstraZeneca, Bayer, Sanofi, Pfizer, Vianex, MSD, Unilever, Boehringer, Novartis, Abbott, Galenica, Amgen, Specifar, Menarini, Merck, Zeincro, Pharmaswiss, Winmedica, Elpen, Lilly

3

4

5

6 Ridker et al NEJM 2008 JUPITER Adverse Events and Measured Safety Parameters Event Rosuvastatin Placebo Any SAE Muscle weakness Myopathy Rhabdomyolysis Incident Cancer Cancer Deaths Hemorrhagic stroke 1,352 1, ,337 (15.5) 1,375 (15.4) 9 (0.1) 0 (0.0) 314 (3.5) 58 (0.7) 9 (0.1) (15.2) (16.0) (0.1) (0.01)* (3.4) (0.4) (0.1) P GFR (ml/min/1.73m2 at 12 mth) ALT > 3xULN 66.8 ( ) 23 (0.3) 66.6 ( ) (0.2) 0.34 Fasting glucose (24 mth) HbA1c (% at 24 mth) Glucosuria (12 mth) Incident Diabetes** (91-107) ( ) (0.5) (3.0) *Occurred after trial completion, trauma induced. **Physician reported (90-106) ( ) (0.4) (2.4) All values are median (interquartile range) or N (%)

7 JUPITER Statins and the Development of Diabetes Ridker et al NEJM 2008 HR (95% CI) WOSCOPS Pravastatin 0.70 ( ) PROSPER Pravastatin 1.34 ( ) HPS Simvastatin 1.20 ( ) ASCOT-LLA Atorvastatin 1.20 ( ) PROVE-IT Atorvastatin 1.11 ( ) VS Pravastatin JUPITER Rosuvastatin 1.25 ( ) Statin Better Statin Worse 4

8 Association Between Statins and Development of Diabetes Statin No. Of patients Odds Ratio 95% CI Overall 91, Atorvastatin 7, Simvastatin 18, Rosuvastatin 24, Pravastatin 33, Lovastatin 6, Data sourced from: Sattar N et al. Lancet 2010; DOI: /S (09)

9 Οι στατίνες αυξάνουν τον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου ΣΔΤ2 Κίνδυνος διαβήτη 9% σε 4 έτη (n=91.140) n Στατίνη Εικ. φάρμ. ή μάρτυρας ,14 (0,89-1,46) 7,07% Σιμβαστατίνη HPS 4S Υποσύν. (I2=0,0%, p=0,445) ,15 (0,98-1,35) 1,03 (0,84-1,28) 1,11 (0,97-1,26) 13,91% 8,88% 22,80% Ροσουβαστατίνη JUPITER CORONA GISSI HF Υποσύν. (I2=0,0%, p=0,607) ,26 (1,04-1,51) 1,14 (0,84-1,55) 1,10 (0,89-1,35) 1,18 (1,04-1,33) 11,32% 4,65% 9,50% 25,46% Πραβαστατίνη WOSCOPS LIPID PROSPER MEGA ALLHAT-LLT GISSI PREVENZIONE Υποσύν. (I2=47,5%, p=0,090) ,79 (0,58-1,10) 0,91 (0,71-1,17) 1,32 (1,03-1,69) 1,07 (0,86-1,35) 1,15 (0,95-1,41) 0,89 (0,67-1,20) 1,03 (0,90-1,19) 4,24% 6,53% 6,94% 8,03% 10,23% 4,94% 40,91% ,98 (0,70-1,38) 3,76% 1,09 (1,02-1,17) 100% Ατορβαστατίνη ASCOT-LLA Λοβαστατίνη AFCAPS/TexCAPS OR (95% CI) Βάρος (%) Σύνολο (I2=11,2%) 0,5 Sattar et al. Lancet 2010; 375: ,0 Μειωμένος κίνδυνος διαβήτη 2,0 4,0 8,0 Αυξημένος κίνδυνος διαβήτη

10 Οι εντατικές δόσεις στατίνης αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη Συγκεντρωτική ανάλυση 5 μελετών στατίνης (n=32.752) Περιστατικά/Σύνολο, Αρ. (%) Εντατική δόση Μέτρια δόση OR (95% CI) PROVE IT-TIMI /1707 (5,9) 99/1688 (5,9) 1,01 (0,76-1,34) A to Z 65/1768 (3,7) 47/1736 (2,7) 1,37 (0,94-2,01) TNT 418/3798 (11,0) 358/3797 (9,4) 1,19 (1,02-1,38) IDEAL 240/3737 (6,4) 209/3724 (5,6) 1,15 (0,95-1,40) SEARCH 625/5398 (11,6) 587/5399 (10,9) 1,07 (0,95-1,21) 1449/ (8,8) 1300/ (8,0) 1,12 (1,04-1,22) Διαβήτης Συγκεντρωτικός λόγος πιθανοτήτων Ετερογένεια: I2=0%, p=0,60 0,5 1,0 Λόγος πιθανοτήτων (95% CI) PROVE-IT: ατορβαστατίνη 80 mg έναντι πραβαστατίνης 40 mg, A to Z: σιμβαστατίνη 40/80 mg έναντι 20 mg, TNT: ατορβαστατίνη 80 mg έναντι 10 mg, IDEAL: ατορβαστατίνη 80 mg έναντι σιμβαστατίνης 20 mg, SEARCH: σιμβαστατίνη 80 mg έναντι 20 mg Preiss et al. JAMA 2011;305: ,0

11 Ο κίνδυνος νεοεμφανιζόμενου διαβήτη επηρεάζεται από τον αριθμό μεταβολικών παραγόντων κινδύνου στους ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (CVD) Μελέτη TNT * (n=7.595) Παράγ. κινδ. Επίπτωσ η % HR (95% CI) 0 1,46 1,00 1 4,54 3,19 2 9,89 3 Τιμή P Μελέτη IDEAL* (n=7.595) Επίπτωση % HR (95% CI) 1,55 1,00 <0,0001 4,37 2,89 7,15 <0,0001 8,10 19,6 14,91 <0, ,0 25,40 <0,0001 Σύνολο 8,68 Τιμή P Μελέτη SPARCL* (n=3.803) Επίπτωσ η % HR (95% CI) 2,06 1,00 <0,0001 4,51 2,23 0,0034 5,48 <0,0001 8,39 4,28 <0, ,9 10,54 <0, ,8 8,58 <0, ,8 18,78 <0, ,3 20,16 <0,0001 5,99 Waters et al. JACC 2011;57:1535 *TNT: Treat to New Targets (Θεραπεία έως νέους στόχους), SPARCL: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (Πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου μέσω επιθετικής μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης), IDEAL: Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (Σταδιακή μείωση των καταληκτικών σημείων μέσω επιθετικής μείωσης των λιπιδίων) 7,39 Τιμή P

12

13

14 Παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη διαβήτη σε ασθενείς που λάμβαναν ροσουβαστατίνη 20 mg στη μελέτη JUPITER* (n=17.603) N Μεταβολικό σύνδρομο Ν 7316 Ο Γλυκόζη νηστείας 5,55 mmol/l (100 mg/dl) Ν 5504 Ο ΔΜΣ 30 kg/m2 Ν 6637 Ο Ν 3008 Ο Ν Ο 6095 HbA1c >6% Οποιοσδήποτε παράγοντας κινδύνου Μη θανατηφ. ΕΜ + εγκεφ. επεισ. Επαναγγείωση + ασταθή στηθάγχη Ροσουβαστατίνη Ροσουβαστατίνη VTE Ροσουβαστατίνη Θνητότητα Ροσουβαστατίνη Διαβήτης Ροσουβαστατίνη Ανώτερη Κατώτερη Ανώτερη Κατώτερη Ανώτερη Κατώτερη Ανώτερη Κατώτερη Ανώτερη Κατώτερη Ridker et al. Lancet 2012;380: *JUPITER: Justification for Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (Αιτιολόγηση της χρήσης των στατινών στην πρόληψη: μια μελέτη παρέμβασης για την αξιολόγηση της ροσουβαστατίνης)

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31 Η ροσουβαστατίνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αντίσταση στην ινσουλίνη μετά από 12 εβδομάδες σε υπερλιπιδαιμικούς ασθενείς με διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας Ινσουλίνη πλάσματος HOMA-IR +32,3%** ,8%** +25,4%* * 25 μu/ml 5 +46,2% *** ,7%*** +21,7% *** πριν μετά πριν μετά πριν μετά RSV 10 mg (n=24) RSV 20 mg (n=25) RSV 40 mg (n=23) RSV: ροσουβαστατίνη, *** p<0,001, ** p<0,01 (έναντι πριν) HOMA-IR: Μοντέλο ομοιοστασίας για την αντίσταση στην ινσουλίνη Kostapanos et al. Int J Clin Pract 2009;63: πριν μετά πριν μετά RSV 10 mg (n=24) RSV 20 mg (n=25) πριν μετά RSV 40 mg (n=23)

32 Οι στατίνες ασκούν διαφορικές δράσεις στην ευαισθησία στην ινσουλίνη (IS) σε μη διαβητικούς ασθενείς Πραβαστατίνη Koh 2008 Sugyama 2007 Gannage-Yared 2005 Υποσύνολο 0,441 (-0,088, 0,971) 0,485 (-0,144, 1,114) 0,000 (-0,621, 0,621) 0,342 (0,032, 0,651) Ατορβαστατίνη Huptes 2006 Stalenhoef 2005 Watts 2003 Costa 2003 Chan 2002 Υποσύνολο -0,052 (-0,929, 0,824) -0,018 (-0963, 0,333) -0,434 (-1,279, 0,412) 0,308 (-0,379, 0,994) -0,059 (-0,844, 0,726) -0,019 (-0,243, 0,205) Ροσουβαστατίνη Kastaganos 2008 Sviridov 2008 Ooi 2007a Ooi 2007b Tar Avest 2005 Stalenhoef 2005 Υποσύνολο -0,116 (0,474, 0,243) 0,067 (0,512, 0,645) -0,030 (-1,008, 0,952) -0,094 (-1,060, 0,901) -0,074 (0,727, 0,560) -0,006 (-0,357, 0,345) -0,037 (-0,223, 0,148) Σιμβαστατίνη Koh 2008 Koh 2008a Koh 2008b Koh 2008c Koh 2008d Devaraj 2007 Altunbas 2003 Jula 2003 Υποσύνολο -0,383 (-0,902, 0,143) -0,515 (-1,303, 0,274) -0,642 (-1,429, 0,146) -0,503 (-1,288, 0,282) -0,503 (-1,288, 0,282) 0,220 (-0,336, 0,776) -0,655 (-1,614, 0,285) -0,254 (-0,613, 0,106) -0,321 (-0,526, 0,117) Εκτός πραβαστατίνης Σύνολο -0,149 (-0,284, -0,013) -0,084 (-0,210, 0,042) -2,0-1,2 -,04 0,4 1,2 Τυποποιημένη μέση διαφορά (95% CI) Baker et al. Diabetes Res Clin Pract Jan;87(1): Μεταανάλυση 16 ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σε μη διαβητικά άτομα, που περιελάμβαναν την ατορβαστατίνη, την πραβαστατίνη, τη ροσουβαστατίνη ή τη σιμβαστατίνη (n=1146) Η πραβαστατίνη βελτίωσε σημαντικά την IS [SMD 0,342 (95% CI: 0,032 0,621), p=0,03] Η σιμβαστατίνη επιδείνωσε σημαντικά την IS [SMD 0,321 (95% CI: 0,526 έως 0,117), p=0,03]

33 Η πιταβαστατίνη και η πραβαστατίνη δεν έχουν επιδράσεις στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας σε ηλικιωμένους ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία ή υπερχοληστερολαιμία μετά από 12 εβδομάδες Προοπτική μελέτη που συνέκρινε το μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης με την πιταβαστατίνη 1, 2 και 4 mg και την πραβαστατίνη 10, 20 και 40 mg για διάστημα 12 εβδομάδων (n=942) p=0,561 p=0,353 p=0,351 2, , ,3 1,0 1,0 0,9 0,0-0,2-0,5-1,0 ΠΙΤ 1 mg N=203 ΠΡΑ 10 mg N=101 ΠΙΤ 2 mg N=218 ΠΙΤ=Πιταβαστατίνη ΠΡΑ 20 mg N=94 ΠΙΤ 4 mg N=205 ΠΡΑ=Πραβαστατίνη Sponseller et al. Clin Lipidol 2012; 6: ΠΡΑ 40 mg N=100 3,0 Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (mg/dl) Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας (mg/dl) 3,0 Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (όλοι οι ασθενείς) Μέση μεταβολή της γλυκόζης πλάσματος νηστείας από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 (εξαιρουμένων των ασθενών με ΣΔΤ2) p=0,685 p=0,479 p=0,652 2, ,0 0,9 0,0-1,0 0,7 0,7 0,4 0,3-0,4 ΠΙΤ 1 mg N=192 ΠΡΑ 10 mg N=95 ΠΙΤ 2 mg N=201 ΠΙΤ=Πιταβαστατίνη ΠΡΑ 20 mg N=90 ΠΙΤ 4 mg N=189 ΠΡΑ=Πραβαστατίνη ΠΡΑ 40 mg N=97

34 Επισκόπηση Japan PREvention trial of Diabetes by pitavastatin in patients with impaired glucose Tolerance (Ιαπωνική μελέτη πρόληψης του διαβήτη με πιταβαστατίνη σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη) Πληθυσμός IGT Κύριο καταληκτικό σημείο Αθροιστική επίπτωση διαβήτη (δοκιμασία OGTT 75 g) Φάρμακο της μελέτης Πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα έναντι μάρτυρα Στοχευόμενος αρ. ασθενών (620 σε κάθε ομάδα) Διάρκεια 5 έτη παρακολούθησης Κύριος ερευνητής Prof. Takashi Kadowaki (Tokyo University) ClinicalTrials. gov ID: NCT UMIN ID: UMIN Yamazaki et al. Diabetol Int Published online August

35 Σχεδιασμός και μέθοδοι 1240 ενήλικοι ασθενείς με IGT (κριτήρια ΠΟΥ) Τυχαιοποίηση σε αναλογία 1:1 είτε σε αλλαγές στον τρόπο ζωής (μάρτυρες) είτε σε πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα επιπρόσθετα στις αλλαγές στον τρόπο ζωής Προκαταρκτ. έλεγχος < 6 μήνες IC Προκατ. δοκ. OGTT 75 g Αλλαγές στον τρόπο ζωής μόνο Τυχαιοποίηση <2 μήνες Κριτήρια IGT του ΠΟΥ: 2ωρη γλυκόζη πλάσματος 140 και <200 mg/dl και γλυκόζη πλάσματος νηστείας <126 mg/dl Yamazaki et al. Diabetol Int Published online August Αλλαγές στον τρόπο ζωής πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα 60 μήνες (μέγ. 108 μήνες)

36 Η πιταβαστατίνη μείωσε την επίπτωση του διαβήτη κατά 18% μετά από διάμεσο διάστημα 2,8 ετών Αθροιστική επίπτωση 1,00 HR 0,82 (95% CI: 0,68-0,99) p=0,041 (Διαστρωματωμένο log-rank test) 0,75 0,50 Μάρτυρες Πιταβαστατίνη 0,25 0,00 Διάμεση παρακολούθηση 2,8 ετών (εύρος 2-6 ετών) Μέσος όρος δόσης πιταβαστατίνης 1,3 mg 0 6 Αρ. σε κίνδυνο Μάρτυρες Πιταβαστ Μήνες από την τυχαιοποίηση rd ADA 2013, Chicago, IL, USA: Late Breaking Studies 61-LB

37

38

39