ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ιασωνίδου Χ. Μαριάννα Επιβλέπουσα: Κολυβά-Μαχαίρα Φωτεινή Αν. Καθηγήτρια Α.Π.Θ. Εγκρίθηκε από την τ

Transcript

1 ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ιασωνίδου Χ. Μαριάννα Επιβλέπουσα: Κολυβά-Μαχαίρα Φωτεινή Αν. Καθηγήτρια Α.Π.Θ. Θεσσαλονίκη, Μάιος 2017

2 ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Ιασωνίδου Χ. Μαριάννα Επιβλέπουσα: Κολυβά-Μαχαίρα Φωτεινή Αν. Καθηγήτρια Α.Π.Θ. Εγκρίθηκε από την τριμελή επιτροπή την Φ. Κολυβά-Μαχαίρα Α. Παπαδοπούλου Ν. Φαρμάκης Αν. Καθηγήτρια Α.Π.Θ. Επίκ. Καθηγήτρια Α.Π.Θ. Αν. Καθηγητής Α.Π.Θ. Θεσσαλονίκη, Μάιος 2017

3 Ιασωνίδου Χ. Μαριάννα Πτυχιούχος Μαθηματικός Α.Π.Θ. Copyright c Ιασωνίδου Χ. Μαριάννα, 2017 Με επιφύλαξη παντός δικαιώματος. All rights reserved. Απαγορεύεται η αντιγραφή, αποθήκευση και διανομή της παρούσας εργασίας, εξ ολοκλήρου ή τμήματος αυτής, για εμπορικό σκοπό. Επιτρέπεται η ανατύπωση, αποθήκευση και διανομή για σκοπό μη κερδοσκοπικό, εκπαιδευτικής ή ερευνητικής φύσης, υπό την προϋπόθεση να αναφέρεται η πηγή προέλευσης και να διατηρείται το παρόν μήνυμα. Ερωτήματα που αφορούν τη χρήση της εργασίας για κερδοσκοπικό σκοπό πρέπει να απευθύνονται προς τον συγγραφέα. Οι απόψεις και τα συμπεράσματα που περιέχονται σε αυτό το έγγραφο εκφράζουν τον συγγραφέα και δεν πρέπει να ερμηνευτεί ότι εκφράζουν τις επίσημες θέσεις του Α.Π.Θ.

4 ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ολοκληρώνοντας την διπλωματική μου εργασία, θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά την κ. Κολυβά-Μαχαίρα Φωτεινή, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια του τμήματος Μαθηματικών της Σχολής Θετικών Επιστημών του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, η οποία πίστεψε στις δυνατότητές μου, ανέλαβε με προθυμία το ρόλο της επιβλέπουσας και στάθηκε ουσιαστικότατη αρωγός σε όλη τη διάρκεια εκπόνησης της διπλωματικής μου εργασίας. Ενα πολύ μεγάλο ευχαριστώ οφείλω επίσης και στον Διδάκτωρα κ. Χατζόπουλο Σταύρο, ο οποίος συνέβαλλε κατά το μέγιστο στην ολοκλήρωση της διπλωματικής μου εργασίας, καθώς η βοήθεια του και η καθοδήγηση του πάνω στο εφαρμοσμένο κομμάτι της διπλωματικής μου εργασίας ήταν καθοριστικότατη. Θέλω επίσης να ευχαριστήσω τους υπόλοιπους διδάσκοντες του Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών καθώς και τη γραμματεία του Τμήματος Μαθηματικών της Σχολής Θετικών Επιστημών για την άριστη συνεργασία που είχαμε καθ όλη τη διάρκεια εκπόνησης της διπλωματικής. Κλείνοντας νιώθω ότι το μεγαλύτερο ευχαριστώ το οφείλω στην οικογένεια μου, τους γονείς μου Χαράλαμπο και Βαλασία και τον αδερφό μου Ηλία, για τα εφόδια που μου προσέφεραν, την συμπαράσταση και την υπομονή τους όλα αυτά τα χρόνια. Η πίστη τους σε μένα είναι το σημαντικότερο εφαλτήριο για την επίτευξη οποιουδήποτε στόχου μου. Μαριάννα Χ. Ιασωνίδου 21 Μαΐου

5 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην παρούσα διπλωματική εργασία, μελετάμε τόσο την Ανάλυση Επιβίωσης όσο και την Ανάλυση Επικινδυνότητας. Σε πρώτη φαση, αναλύουμε τις βασικές συναρτήσεις της Ανάλυσης Επιβίωσης, τις μεθόδους εκτίμησης τους καθώς και τις αντίστοιχες καμπύλες τους. Ιδιαίτερη έμφαση δίνουμε στην μέθοδο εκτίμησης Kaplan-Meier και στο μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox. Επειτα, μελετάμε τη διαδικασία και τους στόχους της Ανάλυσης Επικινδυνότητας και παραθέτουμε κάποιες βασικές μεθοδολογίες της. Εν συνεχεία, αναλύουμε τον έλεγχο Durbin-Watson, έναν από τους πιο διαδεδομένους έλεγχους της αυτοσυσχέτισης πρώτης τάξης. Την παρούσα εργασία, ολοκληρώνουμε με μία εφαρμογή σε περιβάλλον R, κάνοντας χρήση ιατρικών δεδομένων. ΛΕΞΕΙΣ ΚΛΕΙΔΙΑ Ανάλυση Επιβίωσης, Ανάλυση Επικινδυνότητας, κίνδυνος, θνησιμότητα, Kaplan-Meier, μοντέλο Cox, Durbin-Watson έλεγχος 3

6 ABSTRACT In the current thesis, we describe both Survival Analysis and Hazard Analysis. Initially, we analyze the basic functions of Survival Analysis, their estimation methods and their curves. More emphasis is being placed on Kaplan-Meier estimation method and on Cox proportional hazards model. Then, we describe the process and goals of Hazard Analysis and we quote some of its basic methodologies. Afterwards, we analyze the Durbin-Watson test, one of the most common tests for first-order autocorrelation. This thesis, is completed with an application in R environment, using medical data. KEY WORDS Survival Analysis, Hazard Analysis, hazard, death rate, Kaplan-Meier, Cox model, Durbin-Watson test 4

7 Περιεχόμενα σελ 1 Ανάλυση και Καμπύλες Επιβίωσης Εισαγωγή στην Ανάλυση Επιβίωσης Ορολογία και βασικές έννοιες Ο Χρόνος Επιβίωσης και τα χαρακτηριστικά του Λογοκριμένα και Αποκομμένα Δεδομένα Συναρτήσεις της Ανάλυσης Επιβίωσης Αθροιστική Συνάρτηση Κατανομής Συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας Συνάρτηση Επιβίωσης Συνάρτηση Κινδύνου Αντίστροφη συνάρτηση κινδύνου Μέσος υπολειπόμενος χρόνος ζωής Καμπύλες Επιβίωσης Σημασία και Χρήση των Καμπυλών Επιβίωσης Χαρακτηριστικά των Καμπυλών Επιβίωσης Πίνακες Επιβίωσης (Life Tables) Ορισμοί - Υποθέσεις Πινάκων Επιβίωσης Οι Πίνακες Επιβίωσης στην Ανάλυση Επιβίωσης Βασικές κατανομές ανάλυσης επιβίωσης Μέθοδοι Εκτίμησης Μη Παραμετρικές Μέθοδοι Εκτίμησης Παραμετρικές Μέθοδοι Εκτίμησης

8 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 6 2 Ανάλυση Επικινδυνότητας (Hazard Analysis) Εισαγωγικές έννοιες και ορισμοί Ανάλυση Επικινδυνότητας: Διαδικασία-Στόχοι-Σημασία Μεθοδολογίες για την αναγνώριση κινδύνων Προκαταρκτική Ανάλυση Κινδύνων (PrHA ή PHA) Ανάλυση Επικινδυνότητας και Λειτουργικότητας (HAZOP) Ανάλυση επίδρασης αστοχίας (FMEA) & Ανάλυση επίδρασης κρισιμότητας αστοχίας (FMECA) Συμπεριφορά Συνάρτησης Κινδύνου Ανάλυση Επικινδυνότητας στην Ιατρική Ζώνη Επικινδυνότητας (Safety Risk Zone) Μέθοδοι Durbin-Watson Εισαγωγικές έννοιες και ορισμοί Αυτοπαλινδρομούμενο Μοντέλο Πρώτης Τάξης (First-Order Autoregressive Error Model) Durbin-Watson test Προϋποθέσεις εφαρμογής για τον έλεγχο DW Ορια τιμών για το Durbin-Watson test Ανάλυση δεδομένων σε γλώσσα προγραμματισμού R Δεδομένα Στατιστικη ανάλυση για το χρόνο Επιβίωσης Μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox για τον χρόνο Survival Στατιστικη ανάλυση για το χρόνο LOS Μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox για τον χρόνο LOS ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 105 Αʹ Κώδικας στην R για τον χρόνο Survival 105 Βʹ Κώδικας στην R για τον χρόνο LOS 112

9 Κεφάλαιο 1 Ανάλυση και Καμπύλες Επιβίωσης 1.1 Εισαγωγή στην Ανάλυση Επιβίωσης Ορισμός 1 (Ανάλυση Επιβίωσης). Η ανάλυση επιβίωσης(survival analysis) είναι μια περιοχή έρευνας στη στατιστική, η οποία δημιουργήθηκε για την ανάλυση δεδομένων τα οποία δε μπορούν να επεξεργαστούν από τις συνηθισμένες στατιστικές μεθόδους. Τα δεδομένα αυτά δίνουν τη χρονική διάρκεια μέχρι να γίνει ένα συγκεκριμένο γεγονός. Η Ανάλυση Επιβίωσης [25] [48] είναι, στην πιο απλή της ερμηνεία, η μελέτη της διάρκειας ζωής, δηλαδή ο χρόνος μεταξύ της γέννησης και του θανάτου ενός ανθρώπου, ο χρόνος λειτουργείας μίας μηχανής κτλ. Συχνά χρησιμοποιούμε τον όρο για τη μελέτη της διάρκειας του χρόνου μεταξύ δύο συγκεκριμένων γεγονότων. Το επίπεδο γνώσης που κατέχουμε σήμερα για την Ανάλυση Επιβίωσης προκύπτει από μία διαδικασία εξέλιξης που διήρκησε αρκετά χρόνια και η οποία είχε ιδιαίτερη α- νάπτυξη τα τελευταία χρόνια. Διάφοροι τομείς έρευνας, όπως η Βιολογία, η Ιατρική, η Φαρμακευτική ακόμα και κλάδοι της Βιομηχανίας κ.α. συνέλαβαν σε αυτή την ανάπτυξη, προσπαθώντας να βρουν λύση για να αντιμετωπίσουν τα διάφορα προβλήματά που αφορούν την έρευνα τους. Η δημιουργία του ερευνητικού κλάδου της ανάλυσης επιβίωσης χρονολογείται ήδη από το 17ο αιώνα (1662), οπότε και δημοσιεύθηκε στην Μ. Βρετανία το πρώτο βιβλίο, το οποίο περιείχε καταγεγραμμένους καταλόγους με γεννήσεις και θανάτους, που α- 7

10 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 8 ναφέρονταν στις προηγούμενες δεκαετίες κι έτσι ήταν η πρώτη φορά που οι θάνατοι αντιμετωπίστηκαν ως γεγονότα, για τα οποία έγιναν αναλυτικές μελέτες. Οι παγκόσμιοι πόλεμοι που ακολούθησαν, έδωσαν το έναυσμα για ανάπτυξη της έρευνας στον τομέα της αξιοπιστίας και στη μελέτη της διάρκειας ζωής των στρατιωτών, αλλά και αργότερα η έρευνα επικεντρώθηκε στην μελέτη κάποιων ιδιαίτερων πιθανοθεωρητικών προβλημάτων σχετιζομένων με την παύση λειτουργίας και την αντικατάσταση εξαρτημάτων μηχανικών ή ηλεκτρικών κυκλωμάτων, όπως κάποιας βαλβίδας ή ενός θερμοστάτη σε ένα μηχανικό κύκλωμα, μίας λυχνίας ή μίας αντίστασης σε ένα ηλεκτρικό. Υπήρξε δηλαδή μεγάλη πρόοδος στη Βιομηχανία των ηλεκτρονικών συσκευών. Επειτα οι μέθοδοι της Ανάλυσης Επιβίωσης είχαν τεράστιες εφαρμογές σε κλινικά δεδομένα και σκοπός ήταν να απαντηθούν ερωτήματα όπως ποια είναι η πιθανότητα ένας ασθενής να ζήσει μέχρι μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή ή με ποιο ρυθμό θα πεθάνουν κάποιοι ασθενείς, οι οποίοι έχουν ήδη επιβιώσει μέχρι ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο, κ.α. Η ανάπτυξη των επιχειρησιακών ερευνών κατέδειξε ότι υπάρχουν και πολλά άλλα προβλήματα και μοντέλα διαφορετικής υφής, στα οποία η Ανάλυση Επιβίωσης μπορεί να εφαρμοστεί και να προσφέρει λύσεις. Ακόμα περισσότερο με την ταχύτατη εξέλιξη των ηλεκτρονικών υπολογιστών, η εφαρμογή και η ανάπτυξη της γίνεται ολοένα και μεγαλύτερη, καθώς παράγεται μεγάλος αριθμός λογισμικών πακέτων για το σκοπό αυτό. 1.2 Ορολογία και βασικές έννοιες Ορισμός 2 (Θάνατος). [6] Ο θάνατος είναι ένα αναπόφευκτο μη επαναλαμβανόμενο δημογραφικό γεγονός. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, θάνατος είναι η διαρκής και οριστική εξαφάνιση κάθε ένδειξης ζωής, η οποία επέρχεται σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή μετά τη γέννηση ζώντος ανθρώπινου οργανισμού. Ορισμός 3 (Θνησιμότητα). [6] Ο όρος παραπέμπει συνήθως στη συχνότητα των θανάτων σε έναν πληθυσμό, δηλαδή στον αδρό δείκτη της θνησιμότητας, ο οποίος δεν είναι τίποτε άλλο από το ποσοστό (%) των θανάτων επί του αναφερόμενου πληθυσμού στο μέσο της χρονικής περιόδου αναφοράς.

11 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 9 Η ανάλυση επιβίωσης (survival analysis) [37] [48] είναι ένα σύνολο μεθόδων για την ανάλυση δεδομένων όταν η υπό μελέτη έκβαση είναι ο χρόνος μέχρι το συμβάν που μας ενδιαφέρει (time-to-event analysis). Ο χρόνος μπορεί να είναι ημέρες, εβδομάδες, μήνες ή έτη από την έναρξη παρακολούθησης μέχρι ένα γεγονός να συμβεί ή η ηλικία ενός προσώπου μέχρι να συμβεί ένα γεγονός. Το συμβάν ενδιαφέροντος μπορεί να είναι οποιαδήποτε μεταβλητή, αρκεί να είναι διχοτομική (θάνατος, κάταγμα, έμφραγμα, υποτροπή CA, εγκυμοσύνη). Ωστόσο η ανάλυση επιβίωσης είναι επίσης κατάλληλη για πολλούς άλλους τύπους γεγονότων, όπως η εμφάνιση μιας ασθένειας, η ανάνηψη(συνεχής διαδικασία η οποία ξεκινά με τον τερματισμό της επέμβασης και τη διακοπή της αναισθησίας και ολοκληρώνεται όταν ο ασθενής έχει επανέλθει πλήρως στην πρότερη φυσιολογική και ψυχοκινητική κατάσταση του), η υποτροπή, η ανεργία κ.λπ. Αρχικά η ανάλυση αναφερόταν στο χρόνο μεταξύ της θεραπείας μέχρι το θάνατο και για αυτό το λόγο πήρε και το συγκεκριμένο όνομα. Η ανάλυση επιβίωσης όμως μπορεί να εφαρμοστεί σε αρκετές περιπτώσεις, όπως για παράδειγμα στη μηχανολογία, για την ανάλυση του χρόνου μέχρι την εμπλοκή ενός μηχανήματος ή τη γεωργία, για την ανάλυση του χρόνου μέχρι τη στιγμή που θα βγάλει καρπό ένα δέντρο. Στην περίπτωση της μηχανολογίας η ανάλυση αναφέρεται και ως θεωρία αξιοπιστίας (reliability theory). Ο χρόνος επιβίωσης χρίζει ειδικής μεταχείρισης για το λόγο ότι είναι περιορισμένος στο να είναι πάντα θετικός, και γιατί τα δεδομένα περιέχουν λογοκριμένες (cencored) παρατηρήσεις. Τα λογοκριμένα δεδομένα είναι αυτά για τα οποία δεν είναι γνωστός ο χρόνος που συμβαίνει το γεγονός. Το μόνο που μπορεί να λεχθεί είναι ότι ο χρόνος επιβίωσής τους είναι μεγαλύτερος από την τιμή που έχει καταγραφεί. Στην ανάλυση επιβίωσης είναι πολύ σημαντικές τρεις συναρτήσεις οι οποίες περιγράφουν την κατανομή του χρόνου επιβίωσης: 1. Η συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας (probability density function) 2. Η συνάρτηση επιβίωσης ή αξιοπιστίας (survival function) 3. Η συνάρτηση κινδύνου (hazard function)

12 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ Ο Χρόνος Επιβίωσης και τα χαρακτηριστικά του Ορισμός 4 (Χρόνος Επιβίωσης). [10] Ως χρόνος επιβίωσης μπορεί να ορισθεί ο χρόνος μέχρι να συμβεί ένα συγκεκριμένο γεγονός. Το γεγονός μπορεί να είναι η εμφάνιση μιας ασθένειας, η εξέλιξη ή η επιτυχία μιας θεραπείας σε κάποια ασθένεια, ο θάνατος του ασθενούς, η παύση λειτουργίας μιας ηλεκτρικής μηχανής κ.α. Χρόνος επιβίωσης και ημερολογιακός χρόνος: Ο χρόνος επιβίωσης που αποτελεί το αντικείμενο μελέτης στην ανάλυση επιβίωσης πρέπει να διαχωριστεί από τον ημερολογιακό χρόνο. Συγκεκριμένα: 1. Ο χρόνος επιβίωσης μετράται σχετικά ως προς κάποια αρχή των χρόνων, όπως είναι η ημερομηνία της μεταμόσχευσης. 2. Η κατάλληλη αρχή των χρόνων δεν είναι πάντα προφανής. 3. Οταν υπάρχουν εναλλακτικές για την αρχή των χρόνων, αυτές που δεν χρησιμοποιούνται για τον ορισμό του χρόνου επιβίωσης, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως επεξηγηματικές μεταβλητές. Στην περίπτωση της μεταμόσχευσης, ο χρόνος επιβίωσης μετράται από την ημερομηνία της μεταμόσχευσης, ενώ η ηλικία μπορεί να είναι μια κατάλληλη επεξηγηματική μεταβλητή. Οσον αφορά τους χρόνους επιβίωσης θα πρέπει να έχουν κάποια συγκεκριμένα χαρακτηριστικά: i) Οι χρόνοι επιβίωσης είναι μη αρνητικοί. ii) Μερικοί υποκείμενοι στη μελέτη έχουν λογοκριμένους(censored) ή αποκομμένους(truncated) ή ελλιπείς χρόνους επιβίωσης: Λογοκριμένα και Αποκομμένα Δεδομένα Λογοκριμένα δεδομένα (censoring data) [9] [37] [61]

13 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 11 Τα λογοκριμένα δεδομένα είναι αυτά για τα οποία δεν είναι γνωστός ο χρόνος επιβίωσης. Το μόνο που μπορεί να σημειωθεί είναι ότι ο χρόνος επιβίωσης είναι μεγαλύτερος από την τιμή που έχει καταγραφεί. Τα δεδομένα αυτά εμφανίζονται σε περίπτωση που ο ασθενής είναι ακόμη ζωντανός στο τέλος της κλινικής μελέτης ή για διάφορους λόγους έχει απομακρυνθεί από αυτή. Ο όρος censoring χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Hald (1949). Τα δεδομένα που δεν είναι λογοκριμένα ονομάζονται μη-λογοκριμένα ή πλήρη. Υπάρχουν τρία είδη λογοκρισίας: Εστω ότι T είναι ο χρόνος επιβίωσης ή ο χρόνος αποτυχίας ενός ατόμου και c ο χρόνος στον οποίο σταματά η μελέτη. 1. Δεξιά λογοκρισία (Right censoring) Στην περίπτωση αυτή ισχύει T > c. Δηλαδή ο χρόνος επιβίωσης του ατόμου είναι μεγαλύτερος από τον χρόνο τερματισμού της μελέτης. Ο ακριβής χρόνος επιβίωσης δεν είναι γνωστός είναι γνωστό μόνο ότι έχει ξεπεράσει το χρόνο τερματισμού της μελέτης. Στη στατιστική, τη μηχανική, την οικονομία, και την ιατρική έρευνα, λογοκρισία συμβαίνει όταν η μέτρηση ή η παρατήρηση είναι γνωστή μόνο εν μέρει. Η δεξιά λογοκρισία είναι η πιο συνηθισμένη μορφή λογοκρισίας και εμφανίζεται στις περιπτώσεις όπου το άτομο αποσύρεται ή χάνεται από τη μελέτη ή όταν τερματίζεται η μελέτη σε ένα προκαθορισμένο χρόνο. Διακρίνεται σε: i) Λογοκρισία τύπου I (Type I censoring) Οταν ο χρόνος διάρκειας της μελέτης είναι προκαθορισμένος από την αρχή, τότε έχουμε λογοκρισία τύπου I. Ο χρόνος c ονομάζεται χρόνος λογοκρισίας(censoring time). Καταγράφονται οι χρόνοι επιβίωσης ή αποτυχίας των ατόμων που απέτυχαν κατά την διάρκεια της μελέτης, ενώ για τα υπόλοιπα άτομα το μόνο που είναι γνωστό είναι ότι οι χρόνοι επιβίωσης είναι μεγαλύτεροι από το c. ii) Λογοκρισία τύπου II (Type II censoring) Στην λογοκρισία τύπου II, η μελέτη συνεχίζεται μέχρι να αποτύχουν k άτομα. Δηλαδή αν έχουμε n άτομα υπό μελέτη, τότε στο τέλος της γνωρίζουμε ότι απέτυχαν k άτομα, ενώ για τα υπόλοιπα n k άτομα γνωρίζουμε μόνο ότι

14 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 12 ο χρόνος επιβίωσής τους είναι μεγαλύτερος από τον χρόνο επιβίωσης των k ατόμων που απέτυχαν. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο αριθμός k προκαθορίζεται πριν από την έναρξη της μελέτης. iii) Τυχαία λογοκρισία (random censoring) Στην περίπτωση αυτή, ο χρόνος λογοκρισίας που αντιστοιχεί σε κάθε άτομο που είναι υπό παρακολούθηση δεν είναι σταθερός αλλά τυχαίος. Για παράδειγμα, σε κλινικές μελέτες ενώ οι χρονικές στιγμές έναρξης και λήξης είναι προκαθορισμένες, οι ασθενείς εισέρχονται σε διαφορετικές (τυχαίες) χρονικές στιγμές, με αποτέλεσμα οι χρόνοι λογοκρισίας να είναι τυχαίοι. Η επίσης οι ασθενείς αποχωρούν, για διάφορους λόγους, σε άλλες χρονικές στιγμές ο καθένας δημιουργώντας μια τυχαία λογοκριμένη παρατήρηση. 2. Αριστερή λογοκρισία (Left censoring) Στις από αριστερά λογοκριμένες παρατηρήσεις το μόνο που γνωρίζουμε είναι πως ο χρόνος ενδιαφέροντος T είναι μικρότερος από κάποια δεδομένη χρονική στιγμή, δηλαδή T < t 0, όπου t 0 θα μπορούσε να είναι η χρονική στιγμή της έναρξης της έρευνας. Δηλαδή ο χρόνος επιβίωσης είναι μικρότερος από ένα χρονικό διάστημα. Ο ακριβής χρόνος επιβίωσης δεν είναι γνωστός. 3. Λογοκρισία σε διάστημα (Interval censoring) Σε αυτή την περίπτωση λογοκρισίας, οι παρατηρήσεις αποτελούν διαστήματα της μορφής [t 1, t 2 ] αφού το μόνο που είναι γνωστό για τον χρόνο ενδιαφέροντος είναι ότι κυμαίνεται ανάμεσα στο t 1 και στο t 2, δηλαδή t 1 < T < t 2. Αυτού του είδους η λογοκρισία παρατηρείται όταν έχουμε περιοδική παρακολούθηση, δηλαδή το πείραμα δεν είναι υπό συνεχή επίβλεψη, ή όταν έχουμε ομαδοποιήσεις παρατηρήσεων. Αποκομμένα δεδομένα (truncated data) [28] [37] [61] Μια άλλη μορφή δεδομένων που συνδέεται με την ανάλυση επιβίωσης ή αξιοπιστίας αποτελούν τα αποκομμένα δεδομένα. Οσον αφορά τα δεδομένα αυτά δεν γνωρίζουμε τι συμβαίνει (δεν έχουμε καθόλου πληροφορίες) για ασθενείς για τους οποίους το γεγονός ενδιαφέροντος είναι εκτός ενός παραθύρου στο χρόνο στον οποίο λαμβάνει χώρα η μελέτη, ή εκτός δυνατότητας του οργάνου μετρήσεως αν πρόκειται για τεχνικά

15 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 13 συστήματα. Πρέπει να τονιστεί πως η διαφορά μεταξύ αποκομμένων και λογοκριμένων δεδομένων είναι πως για τα τελευταία έχουμε τουλάχιστον ημιτελείς παρατηρήσεις για όλα τα αντικείμενα μελέτης ενώ για τα αποκομμένα δεδομένα υπάρχει ένα ποσοστό παρατηρήσεων που μας διαφεύγει εντελώς και δεν έχουμε πληροφορίες για αυτά. Υπάρχουν τρία είδη αποκομμένων παρατηρήσεων: 1. Δεξιά αποκομμένα δεδομένα (right truncated) Η περίπτωση αυτή σχετίζεται με άτομα που έχουν χρόνο ενδιαφέροντος T μεγαλύτερο από κάποιο χρόνο t 0 (που θα μπορούσε π.χ. να είναι η λήξη της μελέτης) πέρα από τον οποίο η παρατήρηση του πειράματος δεν είναι δυνατή. Τα άτομα αυτά δεν περιλαμβάνονται καθόλου στο δείγμα γιατί η ύπαρξή τους δεν είναι γνωστή. Τα άτομα που περιλαμβάνονται στο δείγμα είναι υπό συνθήκη αυτά για τα οποία T t 0. Μια μελέτη της θνησιμότητας με βάση τα αρχεία θανάτου είναι ένα καλό παράδειγμα. 2. Αριστερά αποκομμένα δεδομένα (left truncated) Στην περίπτωση αυτή, επίσης θα υπάρξουν άτομα που απορρίφθηκαν από την μελέτη και ο ερευνητής δεν γνωρίζει τίποτα για την ύπαρξή τους. Κάτι τέτοιο μπορεί να συμβεί σε περίπτωση έκθεσης σε μια συγκεκριμένη νόσο, είσοδο σε έναν οίκο ευγηρίας ή εμφάνισης ενός ενδιάμεσου συμβάντος πριν από το θάνατο. Οι παρατηρήσεις αυτές ονομάζονται αποκομμένες από αριστερά (left truncated). Πιο συγκεκριμένα, έστω T ο χρόνος επιβίωσης ή αποτυχίας και t 0 συγκεκριμένος χρόνος, ο οποίος θα μπορούσε να είναι η έναρξη της μελέτης, και πριν από τον οποίο η παρατήσηση του πειράματος δεν είναι δυνατή. Τότε, μόνο τα άτομα υπό τη συνθήκη T t 0 παρατηρούνται. Η πιο συνηθισμένη περίπτωση αριστερών αποκομμένων δεδομένων παρατηρείται όταν τα άτομα εισέρχονται στη μελέτη σε τυχαία ηλικία. 3. Αποκομμένα σε διάστημα δεδομένα (interval truncated) Στην περίπτωση αυτή, μια παρατήρηση συμπεριλαμβάνεται στο δείγμα μόνο εάν πέσει μέσα σε ένα διάστημα στο χρόνο, ας πούμε B, όπου η παρατήρηση του φαινομένου είναι δυνατή. Δηλαδή, ο χρόνος ενδιαφέροντος T παρατηρείται μόνο υπό τη συνθήκη T B.

16 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 14 Τα δεδομένα θα μπορούσαν να είναι ταυτόχρονα λογοκριμένα και αποκομμένα. Οι δυσκολίες στην ανάλυση τέτοιων δεδομένων είναι πολλές. Η πιο γενική περίπτωση λογοκριμένων και αποκομμένων δεδομένων κατά διαστήματα έχει μελετηθεί μεταξύ άλλων από τους Turnbull (1974, 1976), Alioum & Commenges (1996) και Huber & Vonta (2004). 1.4 Συναρτήσεις της Ανάλυσης Επιβίωσης Αθροιστική Συνάρτηση Κατανομής Ως αθροιστική συνάρτηση κατανομής (α.σ.κ. ή cumulative distribution function), ορίζεται η πιθανότητα του ενδεχομένου η τυχαία μεταβλητή T να πάρει τιμές μικρότερες ή ίσες του t: F (t) = P (T t), t 0 Κατά συνέπεια, εκφράζει την πιθανότητα αποτυχίας μέχρι τη χρονική στιγμή t ή διαφορετικά, το ποσοστό των πειραματικών μονάδων που αναμένεται να έχουν αποβιώσει μέχρι το χρόνο t. Η αθροιστική συνάρτηση κατανομής είναι αύξουσα και συνεχής συνάρτηση του t, με F (0) = 0 και lim F (t) = 1. t Συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας Η συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας (σ.π.π. ή probabilty density function) ορίζεται από τη σχέση: P (t T t + t) f (t) = lim t 0 t F (t + t) F (t) = lim t 0 t = F (t), t 0 Για μικρό Δt, η ποσότητα f (t) t, εκφράζει κατά προσέγγιση την πιθανότητα θανάτουαποτυχίας στο διάστημα [t, t + t). Η σ.π.π. κατανομών χρόνων ζωής, έχει τις παρακάτω ιδιότητες: f (t) 0, t 0 και + f (t) dt = 1 0

17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ Συνάρτηση Επιβίωσης Ορισμός 5 (Συνάρτηση Επιβίωσης). Η συνάρτηση, η οποία καθορίζει την πιθανότητα η συνιστώσα ενός συστήματος να μην έχει αποτύχει μέχρι τη χρονική στιγμή t, είναι γνωστή ως συνάρτηση επιβίωσης ή αξιοπιστίας (Survival or Reliability Function). Συμβολίζοντας το χρόνο επιβίωσης με T όπου είναι μια τυχαία μεταβλητή, η συνάρτηση επιβίωσης (survival function) S(t) [14] [16] ορίζεται ως η πιθανότητα επιβίωσης ενός ατόμου πέραν τη χρονική στιγμή t και δίνεται από τη σχέση : S (t) = P (T > t) = 1 F (t), t 0 (1.1),όπου F η συνάρτηση κατανομής. Η συνάρτηση επιβίωσης είναι μη αρνητική και μη αύξουσα συνάρτηση του t με S(0) = 1 και S( ) = 0. Δηλαδή, η πιθανότητα το άτομο να επιβιώσει τουλάχιστον στο χρόνο 0 είναι 1 και η πιθανότητα επιβίωσης σε ένα άπειρο χρόνο είναι 0. Η γραφική παράσταση της S(t) συναρτήσει του t είναι γνωστή ως καμπύλη επιβίωσης και είναι πολύ σημαντική στην ανάλυση δεδομένων χρόνου επιβίωσης. Η τυχαία μεταβλητή του χρόνου T μπορεί να είναι είτε διακριτή είτε συνεχής. Συνεχής τυχαία μεταβλητή: Στην περίπτωση συνεχούς μεταβλητής, η f T (t) παριστάνει τη συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας, η οποία ονομάζεται και πυκνότητα αποτυχίας, όπου t 0 ενώ η F T (t) = P (T t) = t f T (x) dx, t 0 (1.2) παριστάνει την αθροιστική συνάρτηση κατανομής της τυχαίας μεταβλητής T, ή αλλιώς αθροιστική συνάρτηση κατανομής αποτυχίας. Σε μια έρευνα ενδιαφερόμαστε για την πιθανότητα η συνιστώσα του συστήματος να μην έχει αποτύχει έως τη χρονική στιγμή t. Η συνάρτηση που καθορίζει αυτή την πιθανότητα ονομάζεται συνάρτηση επιβίωσης (survivor function) και συμβολίζεται όπως είδαμε και από τη σχέση (1.1) ως 0 S (t) = P (T > t) = 1 F T (t), t 0

18 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 16 Προφανώς αφού F T (0) = 0 και S T ( ) = 0. Διακριτή τυχαία μεταβλητή: lim F T (t) = 1, θα ισχύει S T (0) = 1 και t + Στην περίπτωση διακριτής μεταβλητής, η p T (t) = P (T = t) παριστάνει τη συνάρτηση πιθανότητας, που ονομάζεται και πιθανότητα αποτυχίας, όπου t = 0, 1, 2,, ενώ η F T (t) = P (T t) = x t p T (x), t 0 (1.3) παριστάνει την αθροιστική συνάρτηση κατανομής της τυχαίας μεταβλητής T Συνάρτηση Κινδύνου Εστω Τ να είναι μια μη αρνητική τυχαία μεταβλητή που αναπαριστά το χρόνο α- ναμονής μέχρι την εμφάνιση ενός γεγονότος. Για λόγους απλότητας θα υιοθετήσουμε την ορολογία της ανάλυσης επιβίωσης, έχοντας ως γεγονός ενδιαφέροντος τον «θάνατο» και ως χρόνο αναμονής το χρόνο «επιβίωσης». Ωστόσο, οι τεχνικές που πρέπει να μελετηθούν έχουν πολύ ευρύτερη δυνατότητα εφαρμογής. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν, για παράδειγμα, για τη μελέτη της ηλικίας γάμου, τη διάρκεια ενός γάμου, τα διαστήματα μεταξύ διαδοχικών γεννήσεων για μια γυναίκα, τη διάρκεια παραμονής σε μια πόλη (ή σε μια θέση εργασίας), καθώς και τη διάρκεια ζωής. Εχει παρατηρηθεί ότι τα πεδία στα οποία έχουν εφαρμογή αφορούν κυρίως τη γονιμότητα, τη θνησιμότητα και τη μετανάστευση. Η συνάρτηση κινδύνου συχνά καλείται στιγμιαίος ρυθμός αποτυχίας (instantaneous failure rate) ή ως δεσμευμένος ρυθμός θνησιμότητας(conditional mortality) και ορίζεται για συνεχείς και διακριτές τυχαίες μεταβλητές. Η συνάρτηση κινδύνου, h(t) [14] [16], ορίζεται ως η πιθανότητα αποβίωσης (ή πραγμάτωσης του γεγονότος που εξετάζεται) τη χρονική στιγμή t, δεδομένου ότι το άτομο έχει επιβιώσει μέχρι τη χρονική στιγμή t. Δηλαδή, P (t T t + t T t) h (t) = lim t 0 t (1.4) Για μικρό t, η ποσότητα h(t) t, εκφράζει κατά προσέγγιση την πιθανότητα θανάτου στο διάστημα [t, t + t), δοθείσης της επιβίωσης μέχρι το χρόνο t.

19 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 17 Χρόνος διακριτός: Στην περίπτωση της διακριτής κατανομής η συνάρτηση βαθμού κινδύνου θα είναι η Ισχύει τότε: h T (t) = h T (t) = P (T = t) P (T t) P (T = t) =, t = 0, 1, 2,... (1.5) S (t) P (T t) P (T t + 1) P (T t) h T (t) P (T t) = P (T t) P (T t + 1) P (T t + 1) [1 h T (t)] P (T t) = 0 Η παραπάνω εξίσωση διαφορών έχει μοναδική λύση τη t 1 P (T t) = P (T 0) (1 h T (i)), t = 0, 1, 2,... Ομως P (T 0) = S(0) = 1, άρα i=0 t 1 P (T t) = (1 h T (i)), t = 0, 1, 2,... i=0 Οπότε η συνάρτηση επιβίωσης είναι: Χρόνος συνεχής: t 1 S (t) = (1 h T (i)), t = 0, 1, 2,... (1.6) i=0 Σύμφωνα με τον ορισμό της αθροιστικής συνάρτησης κατανομής ισχύει, όπως είδαμε από τη σχέση (1.2), ότι F T (t) = P (T t) = t 0 f T (x) dx, t 0 Ετσι αν = [t, t + t], τότε θα ισχύει η προσεγγιστική σχέση P (t T t + t) f T (t) t, δοθέντος όμως ότι T t, έχουμε τη δεσμευμένη πιθανότητα P (t T t + t/t t) (1.7) για t 0, που εκφράζει την πιθανότητα ένα ενδεχόμενο να συμβεί την αμέσως επόμενη χρονική στιγμή.

20 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 18 Σχέσεις μεταξύ των συναρτήσεων του χρόνου επιβίωσης Οι τρεις συναρτήσεις επιβίωσης είναι μαθηματικά ισοδύναμες. Αν δοθεί μία από αυτές, τότε μπορούμε να βρούμε τις άλλες δύο. Παραπάνω είδαμε πως ορίζεται η Συνάρτηση Κινδύνου h T (t) (Hazard rate function) που εκφράζει την πιθανότητα η συνιστώσα του συστήματος που εξετάζουμε η οποία έχει επιζήσει για χρόνο t, να τεθεί εκτός λειτουργίας την αμέσως επόμενη χρονική στιγμή, δηλαδή στο αμέσως επόμενο μικρό χρονικό διάστημα [t, t + dt]. Είναι δηλαδή μια δεσμευμένη πιθανότητα. Ισχύει: P (t T t + t T t) h (t) = lim t 0 t P ([t T t + t] [T t]) = lim t 0 t = Αφού P (t T t + t) = lim t 0 P (T t) = f T (t) S (t) (1.8) t F T (t) = f T (x) dx, t 0 f T (t) = F T (t) = S (t), t 0 (1.9) 0 έχουμε: t h T (t) = S (t) S (t) h T (t) = [ln (S (t))] h T (x) dx = ln [S (t)] ln [S (0)] 0 S (t) = exp t 0 h T (x) dx, t 0 (1.10) Προφανώς η συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας f T (t) = h T (t)s(t) της συνεχούς μεταβλητής T γίνεται: f T (t) = h T (t) exp δηλαδή ορίζεται μονοσήμαντα από τη συνάρτηση κινδύνου h T (t). t 0 h T (x) dx, t 0 (1.11)

21 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 19 Στην εξίσωση 1.11, η σχέση σε αγκύλες ονομάζεται αθροιστική συνάρτηση κινδύνου(cumulative hazard function) η οποία είναι μη φθίνουσα συνάρτηση του t και συμβολίζεται: με H(0) = 0 και H (t) = t 0 h T (x) dx (1.12) lim H (t) = +. Άρα από τη σχέση (1.11) προκύπτει: t + f T (t) = h T (t) exp [ H (t)] (1.13) Επιπλέον συνδιάζοντας τις σχέσεις (1.10) και (1.12) προκύπτουν: S (t) = exp [ H (t)] (1.14) ή H (t) = ln S (t) (1.15) Συνήθως, αναφέρεται ότι η ποσότητα H(t) είναι η ποσότητα των κινδύνων που αντιμετωπίζονται στην διάρκεια από 0 έως t. Η πυκνότητα πιθανότητας, όπως είδαμε, είναι f T (t) = h T (t)s(t). Σύμφωνα με τον Congdon (2001) μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε ένα δείκτη δ i (i = 0, 1), για την περιγραφή της συνάρτησης πυκνότητας πιθανότητας των περικομμένων δεδομένων και θα είναι f T (t) = h T (t) δ i S(t). Θέτουμε δ i = 0 για τα περικομμένα δεδομένα που καταλήγουν πριν το τέλος της έρευνας (right censoring) και δ i = 1 για τα δεδομένα για τα οποία έχει παρατηρηθεί χρόνος αποτυχίας. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι συναρτήσεις επιβίωσης και κινδύνου παρέχουν εναλλακτικούς, αλλά ισοδύναμους χαρακτηρισμούς της κατανομής του T. Δεδομένης της συνάρτησης επιβίωσης, μπορούμε πάντα παραγωγίζοντας να αποκτήσουμε την πυκνότητα και στη συνέχεια να υπολογίσουμε τον κίνδυνο. Αντίστροφα, δεδομένου του κινδύνου, μπορούμε πάντα ολοκληρώνοντας να αποκτήσουμε τον αθροιστικό κίνδυνο και, στη συνέχεια, παίρνοντας το exp του αθροιστικού κινδύνου να βρούμε τη συνάρτηση επιβίωσης.

22 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ Αντίστροφη συνάρτηση κινδύνου Παράλληλα με τη συνάρτηση κινδύνου και η αντίστροφη συνάρτηση αυτής, βρίσκει τα τελευταία χρόνια πολλές εφαρμογές. Η αντίστροφη συνάρτηση κινδύνου (reverse hazard function) [52], εκφράζει τη δεσμευμένη πιθανότητα θανάτου ή αποτυχίας μέσα στο χρονικό διάστημα (t t, t], δοθείσης της αποτυχίας μέχρι το χρόνο t και δίνεται από τη σχέση: r (t) = P (t t T t T t) lim t + t = f (t) F (t), t 0 (1.16) Οι Keilson and Sumita (1982) ήταν ανάμεσα στους πρώτους ερευνητές που όρισαν την αντίστροφη συνάρτηση κινδύνου. Επιπλέον, μελέτη των ιδιοτήτων της επιτεύχθη α- πό τους Andersen et al. (1993), Shaked and Shanthikumar (1994), Ruiz and Navarro (1994), Block et al. (1998), Chandra and Roy (2001), Finkelstein (2002) και Gupta et al. (2004). Ολοι οι παραπάνω μελετητές απέδειξαν ότι η αντίστροφη συνάρτηση κινδύνου αποτελεί ένα σημαντικό εργαλείο των μοντέλων της ανάλυσης επιβίωσης. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της συνάρτησης κινδύνου σε περιπτώσεις αριστερά λογοκριμένων δεδομένων, δύναται να έχει άμεση εφαρμογή σε k από n συστήματα και στον υπολογισμό του χρόνου αναμονής (χρόνος που μεσολαβεί από την αποτυχία μέχρι την καταγραφή της), ενώ συνδέεται άμεσα και με το μέσο χρόνο αναμονής (mean waiting time), χρόνος που καταγράφεται μέχρι την αποτυχία, ο οποίος μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτικός τρόπος ορισμού συναρτήσεων επιβίωσης Μέσος υπολειπόμενος χρόνος ζωής Ενα μέτρο βιωσιμότητας (ή αξιοπιστίας) στη μελέτη της διάρκειας ζωής βιολογικών οργανισμών (ή εργοστασιακών προιόντων), είναι ο μέσος υπολειπόμενος χρόνος ζωής (mean residual lifetime) [18] [52]. Η τιμή του τη χρονική στιγμή t, δίνει την τιμή της αναμενόμενης διάρκειας ζωής από τη στιγμή t μέχρι την αποτυχία, δοθείσης της επιβίωσης μέχρι το χρόνο t και δίνεται από τη σχέση: m (t) = E (T t T t) = + t S (x) dx S (t), t 0 (1.17)

23 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 21 Για κατανομές ανάλυσης επιβίωσης με πεπερασμένη μέση τιμή, η συνάρτηση του μέσου υπολειπόμενου χρόνου ζωής, έχει τις ακόλουθες ιδιότητες: m (t) 0, t 0 (1.18) m (t) 1 και dt = + (1.19) m (t) Στο τέλος του κεφαλαίου δίνεται ο Πίνακας 1.1 [52], στον οποίο παρουσιάζεται ο τρόπος προσδιορισμού κάθε μιας από τις συναρτήσεις που προαναφέρθηκαν, αν μια από τις υπόλοιπες είναι γνωστή. 1.5 Καμπύλες Επιβίωσης Ορισμός 6 (Καμπύλη Επιβίωσης). Μία καμπύλη επιβίωσης είναι μια στατιστική εικόνα της εμπειρίας επιβίωσης κάποιας ομάδας ασθενών με τη μορφή ενός γραφήματος που δείχνει το ποσοστό επιβίωσης συναρτήσει του χρόνου. Η ανάλυση επιβίωσης (survival analysis) αποβλέπει κυρίως στη δημιουργία των κλινικών πινάκων επιβίωσης, που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της πρόγνωσης σε παθήσεις οι οποίες δυνητικά είναι θανατηφόρες και έχουν σχετικά μεγάλη χρονική διάρκεια, ιδιαίτερα στις κακοήθεις νεοπλασίες. Οι κλινικοί πίνακες επιβίωσης χρησιμοποιούνται ευρύτατα στις κλινικές δοκιμές (clinical trials), οι οποίες έχουν ως σκοπό να διαπιστώσουν αν μια θεραπευτική παρέμβαση είναι αποδοτικότερη έναντι μιας άλλης. Για παράδειγμα, δύο ομάδες πασχόντων που προέκυψαν έπειτα από τυχαιοποίηση, δέχονται μόσχευμα νεφρού και η μια ομάδα λαμβάνει τη φαρμακευτική αγωγή Α, ενώ η άλλη ομάδα λαμβάνει τη φαρμακευτική αγωγή Β. Σκοπός της μελέτης αυτής είναι η διαπίστωση της αποδοτικότερης φαρμακευτικής αγωγής. Στην περίπτωση αυτή, η μελετώμενη έκβαση είναι η απόρριψη του νεφρικού μοσχεύματος. Για την πραγματοποίηση της σύγκρισης απαιτείται να κατασκευαστούν οι κλινικοί πίνακες επιβίωσης για τις δύο ομάδες πασχόντων και να συγκριθούν οι αντίστοιχες καμπύλες επιβίωσης (survival curves). Για τη σύγκριση δύο καμπυλών επιβίωσης, και κατ επέκταση δύο θεραπευτικών παρεμβάσεων, χρησιμοποιείται, συνήθως, ο στατιστικός έλεγχος log-rank.

24 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 22 [11] Οι καμπύλες επιβίωσης μπορούν να σχεδιαστούν με διάφορους τρόπους. Η πιο συνηθισμένη μέθοδος είναι να σχεδιάσουμε το λογαριθμισμένο (log 10 ) αριθμό των ατόμων που επιβίωσαν (lx), σε σχέση με το χρόνο (με τα διαστήματα χρόνου στον οριζόντιο άξονα και την επιβίωση στον κάθετο άξονα). Η λογαριθμική κλίμακα επιτρέπει συγκρίσεις. Ετσι, περίοδοι με σταθερό ρυθμό θνησιμότητας ή επιβίωσης να εμφανίζονται ως ευθεία τμήματα στην καμπύλη. Επομένως, σε έναν πληθυσμό που έχει το ίδιο ρυθμό θνησιμότητας σε όλες τις ηλικίες, η καμπύλη επιβίωσης θα είναι μία ευθεία γραμμή, που θα ξεκινά από το 1 στο χρόνο 0, και θα καταλήγει στο 0, στην ηλικία που πεθαίνει και το πιο γέρικο άτομο. Αντίθετα, σε αυτές τις καμπύλες, περίοδοι με υψηλό ρυθμό θνησιμότητας θα εμφανίζονται ως απότομα κάθετα τμήματα στην καμπύλη, ενώ περίοδοι με χαμηλή θνησιμότητα θα εμφανίζονται ως οριζόντια τμήματα. Η αξιοπιστία των καμπύλων βιωσιμότητας εξαρτάται από την αξιοπιστία των πινάκων ζωής. Σχήμα 1.1: Οι τρεις βασικοί τύποι καμπυλών επιβίωσης Υπάρχουν τρεις γενικοί τύποι καμπυλών βιωσιμότητας: [11] (1) Τύπος Ι: Οταν τα άτομα παρουσιάζουν την τάση να επιβιώνουν πέρα από τα φυσιολογικά όρια της διάρκειας του βιολογικού τους κύκλου, η καμπύλη είναι ισχυρά κυρτή και ονομάζεται καμπύλη Τύπου Ι. Μια τέτοια καμπύλη είναι τυπική για τους ανθρώπους και τα άλλα θηλαστικά και για μερικά φυτά. (2) Τύπος ΙΙ: Εάν οι ρυθμοί θνησιμότητας είναι σταθεροί για όλες τις ηλικίες, η καμπύλη επιβίωσης θα είναι γραμμική, ή καμπύλη του Τύπου ΙΙ. Μια τέτοια καμπύλη

25 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 23 είναι χαρακτηριστική για τα ώριμα στάδια των πτηνών, των τρωκτικών και των ερπετών καθώς επίσης και για πολλά είδη πολυετών φυτών. (3) Τύπος ΙΙΙ: Εάν οι ρυθμοί θνησιμότητας είναι εξαιρετικά υψηλοί στο πρώτο μέρος του βιολογικού κύκλου, όπως συμβαίνει για παράδειγμα στα στρείδια, τα ψάρια, σε πολλά ασπόνδυλα και σε κάποια φυτά, η καμπύλη είναι κοίλη και καλείται καμπύλη Τύπου ΙΙΙ. Οι γενικευμένες καμπύλες επιβίωσης είναι μοντέλα με τα οποία η επιβίωση ενός είδους μπορεί να συγκριθεί. Οι περισσότερες καμπύλες επιβίωσης βρίσκονται κάπου ενδιάμεσα, ανάμεσα στα μοντέλα που παραπάνω περιγράψαμε Σημασία και Χρήση των Καμπυλών Επιβίωσης Ο πιο γνωστός τρόπος για την εκτίμηση μιας πρόγνωσης είναι η σύγκριση με την εμπειρία των άλλων ασθενών που βρίσκονται σε παρόμοια κατάσταση και αντιμετωπίζονται ομοίως, πράγμα που αναπαρίσταται με μια καμπύλη επιβίωσης. Βρίσκονται συχνά καμπύλες επιβίωσης που βρίσκονται σε εργασίες στην ιατρική βιβλιογραφία, και η κατανόηση αυτών των καμπυλών είναι απαραίτητη για την κατανόηση του προβλήματος. Αλλά οι καμπύλες επιβίωσης, όπως και άλλες στατιστικές έννοιες, έχουν σημαντικούς περιορισμούς, και είναι πολύ εύκολα να παρερμηνευθούν, συχνά προς την κατεύθυνση της υποεκτίμησης της ελπίδας. Η κατανόηση των καμπυλών επιβίωσης θα βοηθήσει στη διευκρίνηση των σκέψεων σχετικά με την επιλογή θεραπείας καθώς και για την πρόγνωση. [2] Σχήμα 1.2: Καμπύλη Επιβίωσης

26 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 24 Μια καμπύλη επιβίωσης δείχνει το ποσοστό των ατόμων σε μια ομάδα που επιβιώνουν με την πάροδο του χρόνου. Ο κατακόρυφος (ή Y) άξονας, δίνει το ποσοστό των ανθρώπων που επιβιώνουν. Η τιμή είναι ένα κλάσμα το οποίο εκτείνεται από το 1 στην κορυφή στο μηδέν στο κάτω μέρος, που αντιπροσωπεύει το 100% επιβίωσης στο πάνω μέρος και το ποσοστό επιβίωσης μηδέν στο κάτω μέρος. Ο οριζόντιος (ή X) άξονας, δίνει το χρόνο μετά την έναρξη του πειράματος ή της παρακολούθησης. Ο χρόνος μπορεί να δίνεται σε ημέρες, σε εβδομάδες, σε μήνες, και χρόνια σε διαφορετικές καμπύλες επιβίωσης, γι αυτό και είναι πολύ σημαντικό να δοθεί προσοχή στην μονάδα του χρόνου που χρησιμοποιείται κάθε φορά. Κάθε σημείο της καμπύλης δίνει την αναλογία ή το ποσοστό επιζώντων σε ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα μετά την έναρξη της παρακολούθησης. Για παράδειγμα, η μπλε κουκίδα στην καμπύλη του Σχήματος 1.2 δείχνει ότι σε ένα έτος, περίπου το 75% των ασθενών ήταν ζωντανοί. Μια καμπύλη επιβίωσης ξεκινά πάντα με 100% επιβίωση στο χρόνο μηδέν, δηλαδή στην αρχή. Από εκεί μπορεί να ελαττώνεται ή να παραμείνει οριζόντια, αλλά φυσικά ποτέ δεν μπορεί να αυξηθεί Χαρακτηριστικά των Καμπυλών Επιβίωσης Οι περισσότερες καμπύλες επιβίωσης [2] πραγματικής ζωής δεν απεικονίζονται ως ομαλές καμπύλες, όπως παραπάνω. Αντ αυτού, συνήθως εμφανίζονται ως καμπύλες με τη μορφή κλίμακας με ένα άλμα προς τα κάτω κάθε φορά που υπάρχει θάνατος. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η καμπύλη πραγματικών συνθηκών επιβίωσης αντιπροσωπεύει την πραγματική εμπειρία μιας συγκεκριμένης ομάδας ανθρώπων. Κατά τη στιγμή ενός θανάτου, το ποσοστό των επιζώντων μειώνεται, ωστόσο το ποσοστό των επιζώντων δεν αλλάζει σε οποιαδήποτε άλλη στιγμή. Ετσι, η καμπύλη κάνει ένα άλμα προς τα κάτω σε κάθε θάνατο, ενώ είναι οριζόντια μεταξύ των θανάτων, γεγονός που οδηγεί στην κλασική εμφάνιση μιας κλίμακας. Ενώ μια κλίμακα αντιπροσωπεύει την πραγματική εμπειρία της ομάδας των οποίων

27 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 25 η επιβίωση απεικονίζεται στην καμπύλη, αυτό δεν σημαίνει ότι ο κίνδυνος ενός ασθενούς ατόμου εμφανίζεται σε διακριτά βήματα σε συγκεκριμένες χρονικές στιγμές, όπως φαίνεται σε αυτές τις καμπύλες. Στην πραγματικότητα, η εμπειρία μιας συγκεκριμένης ομάδας που αντιπροσωπεύεται από μια σκαλωτή καμπύλη με άλματα μπορεί να θεωρηθεί ως εκτίμηση ή ως δείγμα του τι είναι η πραγματική καμπύλη επιβίωσης για όλους τους ανθρώπους με τις ίδιες συνθήκες. Οπως και με άλλες εκτιμήσεις, η ακρίβεια βελτιώνεται καθώς το μέγεθος του δείγματος αυξάνεται. Σε μια σκαλωτή καμπύλη με άλματα, καθώς η ομάδα των ασθενών είναι μεγαλύτερη, το άλμα προς τα κάτω που προκαλείται από κάθε θάνατο είναι μικρότερο. Εάν οι χρόνοι των θανάτων καταγράφονται με ακρίβεια, τότε μπορεί να διαπιστωθεί ότι όσο το μέγεθος της ομάδας αυξάνει, η κλίμακα θα τίνει όλο και περισσότερο να γίνει μια ομαλή καμπύλη. Σχήμα 1.3: Καμπύλη Επιβίωσης Παράδειγμα 1. Καμπύλες Επιβίωσης στην περίπτωση που οι ασθενείς θεραπεύονται [2] Αν και, θεωρητικά, μια καμπύλη επιβίωσης μπορεί να είναι οποιουδήποτε σχήματος εφ όσον ποτέ δεν ανεβαίνει, συνήθως έχουμε δύο κύριες κατηγορίες των καμπυλών επιβίωσης: 1. Καμπύλες (Curve A) που καταλήγουν σε μια οριζόντια γραμμή, και οι οποίες δείχνουν ότι οι ασθενείς θεραπεύονται, και 2. Καμπύλες (Curve B) που μειώνονται σε όλη τη διαδρομή και καταλήγουν στο μηδέν, πράγμα που σημαίνει ότι κανείς (ή σχεδόν κανείς) δεν θεραπεύεται.

28 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 26 Σχήμα 1.4: Καμπύλες επιβίωσης σε περίπτωση ίασης των ασθενών Με τις δύο αυτές καμπύλες, φαίνεται ότι οι άνθρωποι που καταφέρνουν να ζήσουν έξι χρόνια μπορούν να θεραπευτούν. Η διαφορά βέβαια είναι ότι με την καμπύλη A οι πιθανότητες αυτές είναι περίπου 75%, ενώ με την καμπύλη B, οι πιθανότητες είναι μόνο περίπου 10%. Αλλά ακόμη και η καμπύλη B προσφέρει μια πραγματική ελπίδα για θεραπεία. Παράδειγμα 2. Καμπύλες επιβίωσης στην περίπτωση που οι ασθενείς αποβιώνουν [2] Σχήμα 1.5: Καμπύλες επιβίωσης σε περίπτωση αποβίωσης των ασθενών Και οι δύο αυτές καμπύλες καταλήγουν στο μηδέν και υποδηλώνουν ότι κανείς από τους ασθενείς δεν έχει θεραπευτεί (ή το πολύ, πολύ λίγοι), αλλά είναι πολύ διαφορετικές. Με την καμπύλη C παρόλο που δεν υπάρχει θεραπεία, μερικοί άνθρωποι καταφέρνουν να ζήσουν αρκετά χρόνια. Ισως οι άνθρωποι σε αυτή την κατάσταση έχουν π.χ. ένα είδος καρκίνου και μπορούν να ζήσουν ακόμη και αν δεν είναι θεραπεύσιμος. Οσον αφορά την καμπύλη D, πρόκειται για μια καταστροφή, αλλά ακόμη και έτσι, αυτό δεν σημαίνει ότι δεν υπάρχει κυριολεκτικά καμία ελπίδα. Ακόμα και καμπύλες που φτάνουν στο μηδέν ή που είναι πολύ κοντά σε αυτό, ενδέχεται να διαφέρουν ως προς το σχήμα τους. Πολλές καμπύλες δείχνουν μια μείωση του κινδύνου θανάτου με την πάροδο του χρόνου (εάν ο κίνδυνος μειώνεται στο μηδέν

29 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 27 μπορεί η καμπύλη να γίνεται οριζόντια). Μερικές καμπύλες φαίνεται να έχουν σχεδόν σταθερό κίνδυνο θανάτου με την πάροδο του χρόνου. 1.6 Πίνακες Επιβίωσης (Life Tables) Ορισμοί - Υποθέσεις Πινάκων Επιβίωσης Οι πίνακες επιβίωσης (life tables) είναι μια από τις πρώτες και πιο διαδεδομένες μεθόδους στη δημογραφία και στον αναλογισμό για την περιγραφή δεδομένων που αφορούν χρόνους επιβίωσης. Οι πίνακες επιβίωσης είναι μια επέκταση των συνηθισμένων πινάκων συχνοτήτων (frequency tables) στην περίπτωση που υπάρχουν λογοκριμένα δεδομένα. Ο πίνακας επιβίωσης (ή άλλως πίνακας θνησιμότητας), την ιδέα δημιουργίας του οποίου πρώτος συνέλαβε ο J. Graunt επιτρέπει την ακριβή περιγραφή του τρόπου με τον οποίο εξαφανίζονται προοδευτικά τα μέλη μιας γενεάς εξαιτίας της θνησιμότητας. Οι υποθέσεις που υιοθετούνται κατά την κατάρτιση ενός πίνακα επιβίωσης είναι: 1. Η προς διερεύνηση γενεά αποτελείται από ένα σταθερό αριθμό γεννήσεων που λαμβάνεται συνήθως ως δύναμη του δέκα (π.χ. 10 3, ή 10 4 ) και καλείται ρίζα του πίνακα επιβίωσης. 2. Ο πληθυσμός πεθαίνει σε κάθε ηλικία σύμφωνα με ένα προκαθορισμένο, σταθερό πρότυπο θνησιμότητας. 3. Ο υπό παρατήρηση πληθυσμός είναι κλειστός στην επίδραση της μετανάστευσης και επομένως οι μεταβολές του αρχικού πληθυσμού οφείλονται μόνο στους θανάτους. 4. Οι θάνατοι που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια κάθε ηλικίας ισοκατανέμονται (με εξαίρεση τα δύο πρώτα έτη ζωής). 5. Ο συνολικός αριθμός θανάτων του πληθυσμού του πίνακα επιβίωσης είναι ίσος με το συνολικό αριθμό των γεννήσεων του πληθυσμού (δηλ. με τη ρίζα του πίνακα επιβίωσης).

30 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 28 Οι πίνακες επιβίωσης διακρίνονται αναλόγως του χρόνου στον οποίο αναφέρονται σε: i) Πίνακες επιβίωσης περιόδου (συγχρονική ανάλυση), οι οποίοι βασίζονται σε δεδομένα για τους κατά ηλικιακή ομάδα θανάτους μιας περιόδου (έτους, πενταετίας κ.τ.λ.) και στον κατά ηλικιακή ομάδα πληθυσμό στο μέσον της ίδιας περιόδου. ii) Πίνακες επιβίωσης γενεάς (διαγενεακή ανάλυση), οι οποίοι βασίζονται στους συντελεστές θνησιμότητας, οι οποίοι προκύπτουν από τη διαχρονική παρακολούθηση των μελών μιας γενεάς. Το είδος αυτό των πινάκων επιβίωσης προϋποθέτει ότι είμαστε σε θέση να παρακολουθήσουμε τη θνησιμότητα των ατόμων της συγκεκριμένης γενεάς από το σημείο εκκίνησης (γέννηση) μέχρι την εξαφάνισή της με το θάνατο και του τελευταίου μέλους της. Κατά συνέπεια, οι διαγενεακοί πίνακες επιβίωσης αποτελούν κατά κάποιο τρόπο το μέσο για την ιστορική περιγραφή της θνησιμότητας, αφού δεν είναι δυνατόν να υπολογισθούν πριν οι γενεές εξαφανιστούν ολοκληρωτικά (δηλαδή 100 περίπου χρόνια μετά τη γέννηση των μελών τους). Οι πίνακες επιβίωσης δημιουργούνται συνήθως ξεχωριστά για κάθε φύλο, λόγω των σημαντικά διαφορετικών κατά ηλικία επιπέδων θνησιμότητας στους άνδρες και τις γυναίκες και διακρίνονται αναλόγως του εύρους των ηλικιακών ομάδων στις οποίες αναφέρονται σε: 1. Πλήρεις, όπου τα δεδομένα των θανάτων και του πληθυσμού δίδονται κατά μονοετείς ηλικιακές ομάδες. 2. Συνεπτυγμένους, όπου τα δεδομένα δίδονται για ευρύτερες ηλικιακές ομάδες (συνήθως πενταετείς). Τέλος, οι πίνακες επιβίωσης (αναλυτικοί ή συνεπτυγμένοι) δύνανται να δημιουργηθούν και ανά αιτία θανάτου. Για την ταξινόμηση των θανάτων ανά αιτία χρησιμοποιείται το πρότυπο ταξινόμησης του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας Manual of the International Statistical Classification of Diseases, Injuries and Causes of Death, το οποίο ταξινομεί τους θανάτους σε μεγάλες ομάδες αιτιών.

31 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 29 Οσον αφορά τώρα την κατασκευή τους, οι κλινικοί πίνακες επιβίωσης κατασκευάζονται είτε με την εφαρμογή της ασφαλιστικής μεθόδου (actuarial method) είτε με την εφαρμογή της μεθόδου Kaplan-Meier. Η χρήση της ασφαλιστικής μεθόδου δεν είναι δυνατή όταν ο αριθμός των συμμετεχόντων σε μια μελέτη είναι μικρός, όταν τα επιμέρους χρονικά διαστήματα στα οποία χωρίζεται ο συνολικός χρόνος διεξαγωγής της μελέτης είναι σχετικά μεγάλα, όταν οι απώλειες είναι πολλές και όταν δεν είναι λογικό να θεωρηθεί ότι οι απώλειες κατανέμονται ομοιόμορφα σε ένα δεδομένο χρονικό διάστημα. Στις περιπτώσεις αυτές είναι απαραίτητη η εφαρμογή της μεθόδου Kaplan-Meier. Η μέθοδος Kaplan-Meier [19] είναι παρόμοια με την ασφαλιστική, αλλά διαφέρει στο ότι δεν απαιτείται να χωριστεί ο συνολικός χρόνος σε ενδιάμεσα χρονικά διαστήματα. Για το λόγο αυτόν, η μέθοδος Kaplan-Meier είναι κατάλληλη, κυρίως, για μελέτες με μικρό αριθμό πασχόντων. Η μέθοδος Kaplan-Meier απαιτεί λιγότερο πολύπλοκους υπολογισμούς από την ασφαλιστική, κυρίως επειδή η εκτίμηση της επιβίωσης πραγματοποιείται κάθε φορά που ένας πάσχοντας εμφανίζει την αναμενόμενη έκβαση και όχι σε συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα, όπως συμβαίνει στην ασφαλιστική. Η μέθοδος Kaplan-Meier, σε αντίθεση με την ασφαλιστική, δεν λαμβάνει υπόψη της κατά τους υπολογισμούς τις απώλειες της μελέτης Οι Πίνακες Επιβίωσης στην Ανάλυση Επιβίωσης Οι πίνακες επιβίωσης (life tables) αποτελούν μία από τις παλαιότερες και τις πιο διαδεδομένες μεθόδους στην περιγραφή δεδομένων χρόνων επιβίωσης. Είναι μια παραλλαγή των συνηθισμένων πινάκων συχνοτήτων προσαρμοσμένα κατά τέτοιο τρόπο ώστε να εφαρμόζονται στην περίπτωση που υπάρχουν λογοκριμένα δεδομένα. Πρόκειται για ένα μηχανισμό, ο οποίος παίρνει ένα δείγμα ατόμων και ομαδοποιεί τους χρόνους ζωής τους καθώς και τους λογοκριμένους (ή περικεκομμένους) χρόνους σε διαστήματα. Θεωρούμε ένα τυχαίο δείγμα μεγέθους n από ένα συγκεκριμένο πληθυσμό το οποίο περιέχει πλήρη και λογοκριμένα δεδομένα. Τα δεδομένα αυτά εμφανίζονται σε έναν πίνακα, ο οποίος αποτελείται από k + 1 διαστήματα της μορφής I j = [a j 1, a j ] για j = 1, 2,..., k + 1, όπου a 0 = 0, a k = M (όπου M είναι μια προκαθορισμένη σταθερά, αν αναπαριστάναμε τα διαστήματα αυτά σε έναν άξονα χρόνου τότε το M θα αντιστοιχούσε

32 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 30 στο άνω όριο του χρόνου των παρατηρήσεων που έχουμε στο δείγμα) και a k+1 =. Κάθε παρατήρηση του τυχαίου δείγματος μας αντιστοιχεί είτε σε πλήρη χρόνο είτε σε λογοκριμένο. Ετσι για τα δεδομένα που ομαδοποιούνται είναι γνωστό μόνο σε ποιο διάστημα τα άτομα απεβίωσαν ή λογοκρίθηκαν. Συγκεκριμένα το τελευταίο διάστημα I k+1 θα αποτελείται αποκλειστικά από χρόνους επιβίωσης διότι τα άτομα που δεν απεβίωσαν μέχρι τη στιγμή M, θα αποβιώσουν κάποια χρονική στιγμή στο διάστημα I k+1. Για κάθε διάστημα I j, j = 1, 2,..., k + 1 ορίζουμε τις ακόλουθες ποσότητες: r j : αριθμός ατόμων που βρίσκονται σε κίνδυνο στην αρχή του διαστήματος I j. d j : αριθμός θανάτων στο διάστημα I j (δηλαδή μας δίνει τους πλήρης χρόνους ζωής). c j : αριθμός διαφυγών στο διάστημα I j, δηλαδή λογοκριμένοι χρόνοι επιβίωσης. Από τα παραπάνω έχουμε τις σχέσεις: r 1 = n, r j = r j 1 d j 1 c j 1 ή r j+1 = r j d j c j για j = 1, 2,..., k + 1. Ακόμη, υποθέτοντας ότι η κατανομή των χρόνων επιβίωσης (Τ) των ατόμων του υπό μελέτη πληθυσμού έχει συνάρτηση επιβίωσης S(t) μπορούμε να ορίσουμε τις ποσότητες: P j = P (άτομο να επιζεί πέραν του διαστήματος I j )=P (T > a j ) = S (a j ) p j = P (άτομο να επιζεί πέραν του διαστήματος I j επέζησε πέραν του διαστήματος I j 1 )=P (T a j T a j 1 ) = P j /P j 1 q j = P (άτομο να πεθάνει στο διάστημα I j επέζησε πέραν του διαστήματος I j 1 )=P (a j 1 T a j ) /P (T a j 1 ) = 1 P j /P j 1 = 1 p j Από τα παραπάνω έχουμε ότι P 0 = 1, P k+1 = 0, p k+1 = 0 και q k+1 = 1. Ακόμη ισχύει ότι P j = S (a j ) = p 1 p 2... p j = (1 q 1 ) (1 q 2 )... (1 q j ) = p j P j 1

33 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 31 για j = 1, 2,..., k + 1, αφού P j = P 1 P 0 P2 P 1... P j P j 1 Στην περίπτωση που όλοι οι χρόνοι επιβίωσης που μελετώνται είναι πλήρεις τότε προφανώς ισχύει ότι: r 1 = n, r j = r j 1 d j 1 = n d 1 d 2... d j 1 για j = 1, 2,..., k + 1 και μια εκτιμήτρια της ποσότητας P j θα ήταν η ποσότητα r j+1 n, η οποία μας δίνει τον αριθμό των ατόμων που βρίσκονται εν ζωή τη χρονική στιγμη a j. Στην περίπτωση όμως που υπάρχουν λογοκριμένοι χρόνοι ζωής τότε η παραπάνω ποσότητα θα υποεκτιμά την P j, διότι η ποσότητα r j+1 μπορεί να συμπίπτει με τον πραγματικό αριθμό των ατόμων που βρίσκονται εν ζωή τη χρονική στιγμή a j. Προκειμένου να αντιμετωπίσουμε το συγκεκριμένο πρόβλημα θα επιδιώξουμε να ε- κτιμήσουμε πρώτα τις ποσότητες p j και q j και στη συνέχεια μέσω αυτών θα οδηγηθούμε στην εκτιμήτρια της ποσότητας P j. Διακρίνουμε την ανάλυση μας σε δύο περιπτώσεις. Στην πρώτη περίπτωση, θεωρούμε ότι δεν υπάρχουν διαφυγές (c j = 0) και στη δεύτερη ότι υπάρχουν (c j > 0) και υπολογίζουμε για κάθε περίπτωση τις ποσότητες που μας ενδιαφέρουν. Στην πρώτη περίπτωση, μια λογική εκτιμήτρια της ποσότητας q j δίνεται από την σχέση: ˆq j = d j r j (1.20) ενώ στη δεύτερη περίπτωση, η παραπάνω ποσότητα δεν θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί, διότι θα υποεκτιμά την ποσότητα q j, επειδή πιθανό τα άτομα που έχουν διαφύγει στο διάστημα I j να έχουν πεθάνει πριν το τέλος του διαστήματος I j. Για να αντιμετωπίσουμε το συγκεκριμένο πρόβλημα εργαζόμαστε ώς εξής. Υποθέτουμε ότι οι λογοκριμένοι χρόνοι ζωής συμβαίνουν ομοιόμορφα κατά την διάρκει του j διαστήματος και έτσι ο μέσος αριθμός ατόμων που είναι σε κίνδυνο κατά τη διάρκεια του διαστήματος θα ισούται με r j = r j c j /2 (1.21) δηλαδή θεωρούμε ότι οι μισές διαφυγές είναι σε ισχύ στο διάστημα I j. Η παραπάνω υπόθεση είναι γνωστή ως αναλογιστική υπόθεση (actuarial assumption).

34 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 32 Αντίστοιχα η εκτίμηση της ποσότητας q j θα υπολογίζεται από τη σχέση: ˆq j = d j r j = d j r j c, r j j > 0 (1.22) 2 Στην περίπτωση που r j = 0, τότε το q j = 1 και το p j = 1 q j για κάθε τιμή του r j > 0 και η πιθανότητα επιβίωσης ενός ατόμου θα ισούται με: ˆp j = 1 d j = r j d j (1.23) r j r j Αν θελήσουμε στη συνέχεια να υπολογίσουμε την πιθανότητα ενός ατόμου να ε- πιζήσει πέραν του χρόνου t m με m = 1, 2,..., k + 1, (δηλαδή να ζήσει κάποιο χρόνο μετά από την αρχή του m διαστήματος), αυτή θα ισούται με το γινόμενο των πιθανοτήτων ενός ατόμου να έχει επιζήσει πέραν της αρχής του m διαστήματος και σε όλα τα προηγούμενα m 1 διαστήματα. Επομένως, η εκτίμηση της συνάρτησης επιβίωσης που παίρνουμε από τους πίνακες επιβίωσης θα ισούται με: ˆP j = ˆp 1ˆp 2... ˆp j = m j=1 ( 1 d ) j r j (1.24) Η εκτίμηση της συνάρτησης επιβίωσης με χρήση των πινάκων επιβίωσης είναι ευαίσθητη στην επιλογή των διαστημάτων I j. Τα διαστήματα αυτά δεν είναι απαραίτητο να είναι ίσα, συνήθως χρησιμοποιούμε 8 με 10 διαστήματα, εξαρτάται κάθε φορά από τη φύση των δεδομένων. Ακόμα από τους πίνακες επιβίωσης, δίνεται η δυνατότητα να υπολογίσουμε και τα εκατοστημόρια (percentiles). Το p-οστό εκατοστημόριο μιας κατανομής του χρόνου T ορίζεται ως η τιμή t p για την οποία ισχύει: P (T t p ) = p t p = F 1 (p) (1.25) Για την τιμή p = 0.5 παίρνουμε τη διάμεσο του δείγματος, η οποία δηλώνει την χρονική στιγμή πέρα από την οποία αναμένεται να επιβιώσει το 50% των ατόμων του υπό μελέτη δείγματος. 1.7 Βασικές κατανομές ανάλυσης επιβίωσης Η ανάλυση των δεδομένων επιβίωσης επικεντρώνεται κυρίως στην εύρεση της συνάρτησης επιβίωσης S(t), όπου ο χρόνος t μπορεί να είναι συνεχής ή διακριτός και

35 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 33 όπως αναφέρθηκε ήδη, η συνάρτηση αυτή εκφράζει την πιθανότητα η συνιστώσα του συστήματος να μην έχει αποτύχει έως τη χρονική στιγμή t. Στη φύση όμως υπάρχουν πολλές αιτίες, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν στην αποτυχία ενός συστήματος που μελετάται. Προφανώς είναι πολύ δύσκολο, αν όχι αδύνατον, τα φυσικά αυτά αίτια να απομονωθούν και να ληφθούν υπόψη στην επιλογή ενός μοντέλου, το οποίο θα περιγράφει ακριβώς τα χαρακτηριστικά του υπό μελέτη συστήματος. Ετσι ορισμένες θεωρητικές στατιστικές κατανομές, οι οποίες ικανοποιούν έναν επαρκή αριθμό ιδιοτήτων και αποτελούν μια καλή προσέγγιση σε διάφορα φυσικά φαινόμενα, είναι αυτές που χρησιμοποιούνται πιο συχνά για τη μελέτη δεδομένων επιβίωσης. Παρακάτω θα δούμε αναλυτικά τις κατανομές αυτές και τις ιδιότητές τους. [10] [52] 1. Εκθετική Κατανομή Ορίζω μια συνεχή τυχαία μεταβλητή T Exp (λ). Για t > 0 και λ > 0: Εκθετική Κατανομή exp (λ), λ > 0 Συνάρτηση π.π f T (t) Αθροιστική Συνάρτηση F T (t) Συνάρτηση Επιβίωσης S (t) Συνάρτηση Κινδύνου h T (t) λe λt 1 e λt e λt λ (Σταθερή) Αθροιστική Συνάρτηση Κινδύνου: H (t) = λt Χαρακτηριστική Συνάρτηση: ϕ (u) = E [ e iut ] = λ λ iu Ιδιότητες: E (T ) = 1 λ V ar (T ) = 1 λ 2 Η οικογένεια των εκθετικών κατανομών είναι κλειστή. Δηλαδή: Εάν T Exp (λ), c > 0 c T Exp ( ) λ c 2. Γάμμα Κατανομή Η διπαραμετρική Γάμμα κατανομή, η οποία συμβολίζεται G(α, λ), μπορεί να θεωρηθεί ως γενίκευση της εκθετικής κατανομής. Προκύπτει με φυσικό τρόπο

36 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 34 (δηλαδή, υπάρχουν πραγματικά φαινόμενα στα οποία η συσχετισμένη κατανομή επιβίωσης είναι περίπου η Γάμμα), καθώς επίσης και αναλυτικά (δηλαδή, απλές συναρτήσεις τυχαίων μεταβλητών έχουν μια κατανομή Γάμμα). Οι παράμετροι είναι λ > 0 και α 0. Για t > 0 έχουμε: όπου Συνάρτηση π.π f T (t) λ α t α 1 e λt Γ(α) Γάμμα Κατανομή G (α, λ) λ > 0, α 0 Αθροιστική Συνάρτηση F T (t) λ(λt) α 1 e λt Γ(α) είναι η συνάρτηση Γάμμα και Γ (α) = 0 Συνάρτηση Επιβίωσης S (t) 1 λ(λt)α 1 e λt Γ(α) Συνάρτηση Κινδύνου h T (t) f(t) 1 I(α,λt) t α 1 e t dt (1.26) t I (λ, t) = (Γ (λ)) 1 u λ 1 e u du (1.27) Χαρακτηριστική Συνάρτηση: ϕ (u) = ( ) λ α λ iu 0 Ιδιότητες: E (T) = α λ V ar (T) = α λ 2 G (1, λ) = Exp (λ) T 1 G (α 1, λ), T 2 G (α 1, λ), T 1 T 2 T 1 + T 2 G (α 1 + α 2, λ) Εάν α = k 2, όπου k=ακέραιος 2λT X2 k Το διάγραμμα του Σχήματος 1.6 αναπαριστά τη Γάμμα συνάρτηση κινδύνου για διαφορετικές τιμές της παραμέτρου α. Η περίπτωση α=1 αντιστοιχεί στην εκθετική κατανομή (σταθερή συνάρτηση κινδύνου). Οταν η τιμή του α είναι μεγαλύτερη από 1, η συνάρτηση κινδύνου είναι κοίλη και αυξάνεται. Οταν είναι μικρότερη από ένα, η συνάρτηση κινδύνου είναι κυρτή και μειώνεται.

37 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 35 Σχήμα 1.6: Γάμμα Κατανομή 3. Weibull Κατανομή Η κατανομή Weibull είναι ίσως η πιο δημοφιλής κατανομή ανάλυσης επιβίωσης, με ένα εξαιρετικά ευρύ φάσμα εφαρμογών τόσο στο χώρο της βιομηχανίας όσο και σε κλάδους της ιατρικής και των άλλων βιολογικών επιστημών. Η καταλληλότητα της στην περιγραφή χρόνων ζωής καθώς και οι απλές εκφράσεις των αντίστοιχων συναρτήσεων πυκνότητας πιθανότητας, επιβίωσης και κινδύνου, ε- ξηγούν τη δημοτικότητα της. Η Weibull κατανομή μπορεί επίσης να θεωρηθεί ως μια γενίκευση της εκθετικής κατανομής, και συμβολίζεται W (λ, p). Για t > 0, λ > 0 και p > 0, έχουμε: Weibull Κατανομή W (λ, p) λ > 0, p > 0 Συνάρτηση π.π f T (t) Αθροιστική Συνάρτηση F T (t) Συνάρτηση Επιβίωσης S (t) Συνάρτηση Κινδύνου h T (t) pλ p t p 1 e (λt)p 1 e (λt)p e (λt)p pλ p t p 1 Αθροιστική Συνάρτηση Κινδύνου: H (t) = (λt) p Ιδιότητες: E (T ) = Γ(1+1/λ) p V ar (T ) = 1 p 2 [ Γ ( λ) Γ 2 ( λ T W (λ, p), c > 0 ct W ( λ c, p) T W (λ, p) T p Exp (λ p ) W (λ, 1) = Exp (λ) )]

38 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 36 όπου Γ(λ) με λ > 0 είναι η συνάρτηση Γάμμα που ορίζεται ως το γενικευμένο ολοκλήρωμα Γ (λ) = 0 x λ 1 e x dx = (λ 1)! Οπως φαίνεται στο ακόλουθο διάγραμμα της συνάρτησης κινδύνου (Σχήμα 1.7), η Weibull κατανομή μειώνεται και τίνει στην εκθετική κατανομή, όταν η παράμετρος p ισούται με 1. Οταν p > 1, η συνάρτηση κινδύνου είναι η αύξουσα, ενώ όταν p < 1 είναι φθίνουσα. Σχήμα 1.7: Weibull Κατανομή 4. Γενικευμένη Γάμμα Κατανομή Η γενικευμένη Γάμμα κατανομή μπορεί επίσης να θεωρηθεί ως μια γενίκευση της Εκθετικής,της Weibull και της Γάμμα κατανομής, και συμβολίζεται GG(α, λ, p). Για t > 0, λ > 0, p > 0 και α > 0 ορίζεται ως εξής: Γενικευμένη Γάμμα Κατανομή GG(α, λ, p) α, λ, p > 0 Συνάρτηση Αθροιστική Συνάρτηση Συνάρτηση π.π f T (t) pλ(λt) α 1 e (λt)p Γ(α/p) Συνάρτηση F T (t) { ( ) α γ, (λt)p} α Γ p p Επιβίωσης S (t) { ( α 1 γ, (λt)p} Γ p α p ) Κινδύνου h T (t) pλ(λt) α 1 e (λt)p γ{α/p,(λt) p }

39 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 37 όπου γ (s, x) = είναι η μη πλήρης συνάρτηση Γάμμα. x 0 t s 1 e t dt (1.28) Ιδιότητες: Για k = 1, 2,... E ( T k) = Εάν p = 1, GG (α, λ, 1) G (α, λ) Εάν α = p, GG (p, λ, p) W (λ, p) Εάν α = p = 1, GG (p, λ, p) Exp (λ) 5. Log-normal Κατανομή Γ ((α + k) /p) λ k Γ (α/p) Η Log-normal Κατανομή συμβολίζεται LN (µ, σ 2 ) exp {N (µ, σ 2 )}. Για < µ <, σ > 0 και t 0 ορίζονται: Συνάρτηση π.π f T (t) Log-normal Κατανομή LN (µ, σ 2 ) < µ <, σ > 0 Αθροιστική Συνάρτηση F T (t) [ ] 1 tσ exp t (log(t) µ)2 1 1 ( 2π 2σ 2 0 x e 2σ 2 log(x) µ2 ) dx σ 2π όπου G (y) = y 0 e u 2 t Συνάρτηση Επιβίωσης S (t) 1 1 ( x e 2σ 2 log(x) µ2 ) dx σ 2π Συνάρτηση Κινδύνου h T (t) (log(αt)) 2 1 tσ 2π e 2σ 2 1 G(log αt σ ) 2 du (1.29) 2π Η συνάρτηση κινδύνου της κατανομής log-normal είναι μονοκόρυφη, δηλαδή, αυξάνει από το 0 μέχρι να λάβει τη μέγιστη τιμή της και στη συνέχεια φθίνει μονότονα προσεγγίζοντας το 0 για t +. Ιδιότητα: E ( T k) = e kµ+ k2 σ 2 2, για k = 1, 2,... Οπως φαίνεται στο παρακάτω διάγραμμα της συνάρτησης κινδύνου (Σχήμα 1.8), η συνάρτηση κινδύνου της log-normal θα μπορούσε να αυξάνεται και στη συνέχεια μειώνεται με το χρόνο.

40 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 38 Σχήμα 1.8: Log-normal Κατανομή 6. Κατανομή Pareto Μια συνεχής τυχαία μεταβλητή T ακολουθεί την κατανομή Pareto(α,c) με παραμέτρους c > 0 και α > 0. Για t c ορίζουμε: Κατανομή Pareto(α,c) α, c > 0 Συνάρτηση π.π Ιδιότητες: f T (t) α cα t α+1 Αθροιστική Συνάρτηση F T (t) Συνάρτηση Επιβίωσης S (t) 1 ( c t ) α ( c t Συνάρτηση Κινδύνου h T (t) ) α α t E (T ) = αc α 1 με α > 1 V ar (T ) = αc 2 (α 1) 2 (α 2) με α > 2 7. Γεωμετρική Κατανομή Στην περίπτωση που ο χρόνος T είναι μία διακριτή μεταβλητή ποσότητα αντί για την εκθετική κατανομή χρησιμοποιείται η Γεωμετρική κατανομή με παράμετρο p. Είναι η κατανομή του χρόνου αναμονής μέχρι την εμφάνιση της πρώτης αποτυχίας και p είναι η πιθανότητα αποτυχίας. Οι παράμετροι είναι p και q, με

41 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 39 0 p 1 και 0 q 1, όπου p + q = 1. Για t = 0, 1, 2,... έχουμε: Συνάρτηση Πιθ/τας P (T = t) Ιδιότητες: Γεωμετρική Κατανομή Geo(p) 0 p 1 Αθροιστική Συνάρτηση F T (t) Συνάρτηση Επιβίωσης S (t) Συνάρτηση Κινδύνου h T (t) pq t 1 q t+1 q t+1 p Σταθερή E (T ) = q p, p 0 V ar (T ) = q p 2, p Μέθοδοι Εκτίμησης Μη Παραμετρικές Μέθοδοι Εκτίμησης Το κύριο αντικείμενο ενδιαφέροντος στην Ανάλυση Επιβίωσης είναι η εκτίμηση και περιγραφή των κατανομών της διάρκειας ζωής ενός ατόμου ή ενός εξαρτήματος. Το ενδιαφέρον της έρευνας επικεντρώνεται στην εκτίμηση της συνάρτησης πυκνότητας πιθανότητας f T (t), της συνάρτησης επιβίωσης S(t), της συνάρτησης κινδύνου h T (t), αλλά και στην εκτίμηση των παραμέτρων που εμφανίζονται σε κάθε κατανομή και σε παραμέτρους όπως είναι η μέση τιμή, η διάμεσος κ.α. Οι μη παραμετρικές μέθοδοι εκτίμησης είναι βέβαια λιγότερο αποτελεσματικές από τις παραμετρικές μεθόδους, όταν οι χρόνοι επιβίωσης είναι γνωστό ότι ακολουθούν μία συγκεκριμένη κατανομή, αλλά πολύ πιο κατάλληλες όταν η θεωρητική κατανομή των χρόνων επιβίωσης δεν είναι γνωστή, που είναι και η πιο συνηθισμένη περίπτωση. Από τις συναρτήσεις, η πιο ενδιαφέρουσα για μελέτη είναι η συνάρτηση επιβίωσης S(t), καθώς είναι αυτή που εκφράζει την πιθανότητα το άτομο ή το εξάρτημα που εξετάζεται να μην έχει αποτύχει μέχρι τη χρονική στιγμή t. Ομως, από την εκτίμηση της S(t) προκύπτουν εκτιμήσεις για την πυκνότητα αποτυχίας f T (t), αλλά και για τη συνάρτηση κινδύνου h T (t). 1. Μέθοδος Πίνακα Επιβίωσης (Life table method) [10] Είναι μία από τις πιο παλιές τεχνικές για τη μέτρηση της θνησιμότητας

42 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 40 και της επιβίωσης ενός πληθυσμού. Χρησιμοποιήθηκε σε ιατρικές έρευνες, μελέτες ανάπτυξης πληθυσμών, μεταναστεύσεων, κ.α. Αποτελείται από πίνακες, οι οποίοι συνοψίζουν τις προηγούμενες εμπειρίες ενός πληθυσμού για μια συγκεκριμένη περίοδο (συνήθως δεκαετία) και εκδίδονται από τις κρατικές υπηρεσίες, βασισμένοι σε δεδομένα από απογραφές. Στο βιβλίο του ο Congdon (2001) περιγράφει τη χρήση αυτών των πινάκων και μεταξύ άλλων τονίζεται η ύπαρξη δύο ειδών τέτοιων πινάκων. Οι πίνακες που περιλαμβάνουν δεδομένα για τη θνησιμότητα ενός συγκεκριμένου πληθυσμού για μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο (population life tables) και οι πίνακες που περιλαμβάνουν ιστορικά δεδομένα για μια συγκεκριμένη ασθένεια, τα συμπτώματα της οποίας έχουν παρακολουθηθεί για κάποιο χρονικό διάστημα μέσα από κλινικές έρευνες (clinical life -tables). Με τη χρήση των πινάκων γίνονται εκτιμήσεις για τη συνάρτηση επιβίωσης του πληθυσμού που μελετάται, όπως και για την πυκνότητα πιθανότητας ή για τη συνάρτηση κινδύνου, σύμφωνα με τον Gehan (1969), ο οποίος χρησιμοποίησε και τύπους για την εύρεση διαστημάτων εμπιστοσύνης των καμπυλών επιβίωσης. Επίσης πολύ ενδιαφέροντα στη μελέτη των πληθυσμών είναι τα γραφήματα, καθώς κατασκευάζονται από αρκετά μεγάλο πλήθος παρατηρήσεων. 2. Εκτίμηση της Συνάρτησης Επιβίωσης [10] Στην πιο απλή περίπτωση εκτίμησης της συνάρτηση επιβίωσης όλοι οι ασθενείς παρακολουθούνται μέχρι το θάνατο και προφανώς όλοι οι χρόνοι επιβίωσης είναι γνωστοί. Εστω ότι n άτομα παίρνουν μέρος στην έρευνα, άρα έχουμε n χρόνους τους οποίους διατάσσουμε κατά αύξουσα σειρά: t (1) t (2) t (3)... t (n). Εάν i είναι το πλήθος των μονάδων του δείγματος που έζησαν λιγότερο από το χρόνο t (i), τότε n i θα είναι το πλήθος αυτών που έζησαν περισσότερο από t (i), άρα η εκτιμώμενη συνάρτηση επιβίωσης για το χρόνο t (i) θα είναι Ŝ ( ) t (i) = n i. Στην περίπτωση που δύο ή περισσότεροι χρόνοι επιβίωσης είναι n ίσοι π.χ. t (k) = t (l) με k < l, θα είναι Ŝ ( ) t (k) = Ŝ ( ) t (l) = n l. Επίσης θα ισχύει n ότι Ŝ ( t (min) ) = Ŝ ( t (0) ) = 1 και Ŝ ( t (max) ) = Ŝ ( t (n) ) = 0

43 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ Η Μέθοδος Kaplan-Meier Ο εκτιμητής που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση της συνάρτησης επιβίωσης πάνω σε δεδομένα που αφορούν χρόνους επιβίωσης, είναι γνωστός με την ονομασία Kaplan-Meier (K-M) εκτιμητής [19] [35] (λόγω των δημιουργών του) ή ως εκτιμητής γινομένου ορίου (product limit estimator). Ετσι όπως και η ανάλυση επιβίωσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε άλλους τομείς εκτός της ιατρικής έτσι και ο K-M εκτιμητής μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη μηχανολογία (προκειμένου να εκτιμήσει το χρόνο έως την αποτυχία μιας μηχανής), στην οικονομία (προκειμένου να εκτιμήσει το χρονικό διάστημα που παραμένει κάποιος εκτός εργασίας ύστερα από απόλυση), στον αναλογισμό και τη δημογραφία (όπου επίσης μας ενδιαφέρει η κατασκευή πινάκων θνησιμότητας ή η εκτίμηση π.χ. της έντασης θνησιμότητας για διάφορες ηλικίες) κτλ. Ενα από τα πιο σημαντικά πλεονεκτήματα του συγκεκριμένου εκτιμητή είναι ότι μπορεί να αναλύσει λογοκριμένα δεδομένα και συγκεκριμένα δεξιά λογοκριμένα δεδομένα, τα οποία χάθηκαν στη διάρκεια της μελέτης πριν παρατηρηθεί το τελικό αποτέλεσμα. Αυτός ήταν και ένας από τους λόγους που οδήγησαν στη δημιουργία του, διότι αν κάθε φορά τα δεδομένα που μελετούσαμε αναφερόντουσαν σε πλήρεις χρόνους επιβίωσης, τότε η συνάρτηση επιβίωσης θα συνέπιπτε με την ε- μπειρική συνάρτηση επιβίωσης (empirical survivor function, ESF) η οποία όπως είναι γνωστό ορίζεται από τη σχέση: S(t) = (αριθμός ατόμων με χρόνο ζωής > t) /(σύνολο ατόμων που συμμετέχουν στην μελέτη (n)) Η ESF είναι μια σκαλωτή φθίνουσα συνάρτηση, η οποία μειώνεται κατά 1/n μετά από κάθε παρατηρούμενο χρόνο επιβίωσης, οπότε αν έχουμε k χρόνους επιβίωσης ίσους ή μεγαλύτερους του t, τότε η ESF θα μειωθεί κατά k/n στο χρόνο t. Ομως στην περίπτωση που έχουμε λογοκριμένα δεδομένα η παραπάνω εκτίμηση της συνάρτησης επιβίωσης δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί καθώς δεν γνωρίζουμε τον πραγματικό αριθμό των ατόμων που έχουν χρόνο ζωής > t. Αν αγνοηθούν απλώς τις συγκεκριμένες παρατηρήσεις, αυτό θα είχε σα συνέπεια την απώλεια της χρήσιμης πληροφορίας. Παραδείγματος χάριν, μπορεί κάποιοι να χάθηκαν κατά το χρόνο t 2 γνωρίζοντας όμως ότι επιβίωσαν κατά τη διάρκεια του t 1, πληροφορία

44 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 42 που πρέπει να ληφθεί υπόψη στην εκτίμηση της S(t). Οι περιπτώσεις που δεν ήταν τόσο ξεκάθαρες και θα δημιουργούσαν κάποια σύγχυση στην ανάλυση των δεδομένων ήταν αυτές όπου κάποια άτομα είχαν χαθεί και άλλα είχαν πεθάνει ακριβώς στο χρόνο t. Γι αυτό τον λόγο οι Kaplan & Meier σε άρθρο τους το 1958 αποφάσισαν ότι οι θάνατοι που είχαν καταγραφεί στο χρόνο t να μεταχειρίζονται σαν να είχαν συμβεί λίγο πριν το χρόνο t, ενώ οι απώλειες που είχαν παρατηρηθεί στο χρόνο t να θεωρούνται σα να είχαν συμβεί λίγο μετά το χρόνο t. Με αυτόν τον τρόπο η ανάλυση των δεδομένων θα ήταν πιο ξεκάθαρη, πιο κατανοητή και πιο γρήγορη. Ο εκτιμητής που πρότειναν για την ανάλυση τέτοιων δεδομένων (εκτιμητή Kaplan- Meier) έχει αναφερθεί και απεδείχθη ότι είναι ο μη παραμετρικός μέγιστης πιθανοφάνειας εκτιμητής της S(t) και ορίζεται ως εξής: Ορίζουμε ως S(t) την πιθανότητα ενός ατόμου από το σύνολο του πληθυσμού να έχει χρόνο επιβίωσης που να ξεπερνά το t. Εστω ότι το μέγεθος του δείγματος είναι n, και έστω ότι οι παρατηρούμενοι χρόνοι μέχρι το θάνατο των n ατόμων είναι t 1 t 2... t n. Αντίστοιχα ορίζουμε και τις ποσότητες r j και d j, με την πρώτη να δηλώνει τον αριθμό των ατόμων που βρίσκονται σε κίνδυνο αμέσως πριν το χρόνο t j και τη δεύτερη τον αριθμό των θανάτων στο χρόνο t j. Είναι λογικό ότι η κατανομή σε κάθε ένα από τα διαστήματα [t j, t j+1 ] δεν είναι ίδια. Ετσι ο Kaplan-Meier εκτιμητής υπολογίζεται από τη σχέση: Ŝ (t) = t j <t r j d j r j (1.30) Υπάρχει επίσης και ένας εναλλακτικός τρόπος ορισμού του K-M εκτιμητή, που ορίζεται ως εξής: Ŝ (t) = t j t r j d j r j (1.31) Η διαφορά στους δύο παραπάνω ορισμούς οφείλεται μόνο στους παρατηρούμενους χρόνους πραγματοποίησης του ενδεχομένου. συνεχής, ενώ ο πρώτος αριστερά. Ο δεύτερος ορισμός είναι δεξιά

45 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 43 Ο δεύτερος ορισμός είναι προτιμότερος διότι η εκτίμηση που παίρνουμε για τη συνάρτηση επιβίωσης είναι πιο συμβατή με μια δεξιά συνεχή εκτίμηση της F (t), αφού όπως δείξαμε οι δύο συναρτήσεις συνδέονται μέσω της σχέσης (1.1): S (t) = P (T > t) = 1 P (T t) = 1 F (t) Οσον αφορά τη γραφική απεικόνιση του εκτιμητή (Σχήμα 1.9), όπως μπορούμε να δούμε και από τη σχέση ορισμού του, αυτή θα είναι μια κλιμακωτή φθίνουσα καμπύλη η οποία θα ξεκινάει από την τιμή 1 τη χρονική στιγμή t = 0 και θα μειώνεται πολλαπλασιαστικά κατά (r j d j )/r j κάθε χρονική στιγμή t j. Ο εκτιμητής θα αλλάζει τιμή μόνο στους χρόνους που παρατηρούνται θάνατοι (ενδεχόμενο) ενώ στο υπόλοιπο μέρος η τιμή του θεωρούμε ότι μένει σταθερή. Στο γράφημα οι απώλειες συνήθως δηλώνονται με κάθετα σημεία πάνω στην γραφική απεικόνιση. Στην περίπτωση που δεν παρατηρείται ούτε λογοκρισία, ούτε περικοπή τότε το γράφημα του εκτιμητή συμπίπτει με αυτό της εμπειρικής συνάρτησης επιβίωσης. Αν η τελευταία παρατήρηση είναι λογοκριμένος χρόνος, τότε το K-M εκτιμητής ορίζεται μέχρι αυτή την παρατήρηση. Σχήμα 1.9: Kaplan-Meier εκτίμηση με 95% όρια εμπιστοσύνης Εχοντας τις εκτιμήσεις της συνάρτησης επιβίωσης, κατασκευάζεται η καμπύλη επιβίωσης (το γράφημα) στην οποία οι μη περικομμένοι χρόνοι επιβίωσης είναι χωρισμένοι σε διαστήματα και σε κάθε διάστημα αντιστοιχεί μία τιμή της Ŝ (t). Η Ŝ (t) είναι η εκτιμήτρια της συνάρτησης επιβίωσης του πληθυσμού και γι αυτό χρησιμοποιώντας το τυπικό σφάλμα της, μπορεί να υπολογιστεί η

46 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 44 δειγματική μεταβλητότητα, κατασκευάζοντας μία ζώνη εμπιστοσύνης γύρω από την Ŝ (t), η οποία θα υπολογίζεται από τον τύπο: για κάθε μη περικεκομμένο χρόνο t (i). Ŝ ( t (i) ) ± za/2 s.e. [Ŝ ( t(i) ) ] (1.32) Το παραπάνω διάστημα εμπιστοσύνης είναι γνωστό και ως διάστημα εμπιστοσύνης τύπου Plain. Το διάστημα αυτό δεν είναι τόσο ικανοποιητικό όταν οι τιμές που παίρνει η S(t) είναι κοντά στο μηδέν ή την μονάδα, και αυτό διότι το διάστημα ε- μπιστοσύνης είναι συμμετρικό και έτσι υπάρχει κίνδυνος οι τιμές των ορίων εμπιστοσύνης να ξεπεράσουν το διάστημα στο οποίο παίρνει τιμές η S(t) που είναι το [0, 1]. Στην περίπτωση που συμβεί αυτό μπορούμε, αν το κάτω όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης είναι μικρότερο του μηδέν και αντίστοιχα αν το άνω όριο εμπιστοσύνης είναι μεγαλύτερο της μονάδας, να τα αντικαταστήσουμε με το 0 και το 1, όμως το διάστημα που θα πάρουμε δεν θα ανταποκρίνεται στην πραγματικότητα. Γι αυτό το λόγο έχουν αναπτυχθεί τα διαστήματα εμπιστοσύνης τύπου log και log log, τα οποία μας εξασφαλίζουν ότι η S(t) θα παίρνει τιμές στο διάστημα [0, 1]. Στο διάστημα εμπιστοσύνης τύπου log θέτουμε W (t) = log S (t) και κάνοντας χρήση της μεθόδου Δέλτα προκύπτει ότι η μέση τιμή της W (t) ισούται με: και η διακύμανση με: ] σ 2 Ŵ (t) [Ŝ ( ) 2 = V ar 1 (t) = Ŝ (t) µŵ (t) = log S (t) = W (t) (1.33) j:t j <t d j r j (r j d j ) (1.34) Επομένως ένα διάστημα εμπιστοσύνης για την ποσότητα W (t) με συντελεστή εμπιστοσύνης (1 a) είναι το Ŵ (t) ± z α/2ˆσŵ (t) (1.35) ενώ το αντίστοιχο διάστημα εμπιστοσύνης για την ποσότητα S(t) = exp(w (t)) θα ισούται με ) Ŝ (t) exp (±z α/2ˆσŵ (t) (1.36)

47 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 45 Παρόμοια για να κατασκευάσουμε το διάστημα εμπιστοσύνης τύπου log-log θέτουμε U (t) = log ( log (S (t))) και μέσω της Δέλτα εκτιμούμε τη μέση τιμή και τη διακύμανση της U(t), οι οποίες υπολογίζονται από τις σχέσεις: και ) σ 2 Û(t) (Ŝ ( ) = V ar 1 (t) S (t) log S (t) µû(t) = log [ log (S (t))] = U (t) (1.37) = 1 [log Ŝ (t) ] 2 j:t j t d j r j (r j d j ) (1.38) Ετσι, ένα διάστημα εμπιστοσύνης για την ποσότητα U(t) με συντελεστή εμπιστοσύνης (1 α) θα υπολογίζεται από την σχέση: Û (t) ± z α/2ˆσû(t) (1.39) Επομένως το διάστημα εμπιστοσύνης για την ποσότητα S (t) = exp [ exp (U (t))] (1.40) με συντελεστή εμπιστοσύνης 1 α θα είναι ίσο με [Ŝ (t) ] exp(±z α/2ˆσû(t) ) (1.41) Συνήθως στην πράξη χρησιμοποιούνται πιο πολύ τα διαστήματα εμπιστοσύνης τύπου log και log log (που μας δίνουν καλύτερα αποτελέσματα) και όχι τόσο τα διαστήματα τύπου Plain λόγω του μειονεκτήματος που παρουσιάζουν, όπως προαναφέραμε παραπάνω. Η διακύμανση της Ŝ (t) θα είναι: ] ] 2 V ar [Ŝ (t) = [Ŝ (t) j:t j <t d j r j (r j d j ) (1.42) Άρα ] ] s.e. [Ŝ (t) = V ar [Ŝ (t) (1.43) Απόδειξη. Είδαμε παραπάνω ότι ο K-M εκτιμητής της συνάρτησης επιβίωσης ισούται με: Ŝ (t) = t j t r j d j r j

48 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 46 όπότε ) V ar (Ŝ (t) = V ar tj t r j d j r j = V ar ˆp j tj t Ομως υπολογισμός της διακύμανσης ενός γινομένου δεν είναι εύκολη υ- πόθεση όπως στην περίπτωση ενός αθροίσματος, γι αυτό επιλέγουμε να χρησιμοποιήσουμε τη λογαριθμική μορφή της συνάρτησης επιβίωσης για να καταλήξουμε μετά από κάποιες συγκεκριμένες διαδικασίες στην εκτίμηση ) της διακύμανσης της V ar (Ŝ (t). Ετσι, ( )) V ar log (Ŝ (t) = V ar log (ˆp j ) = V ar (log (1 ˆq j )) tj<t tj<t Αυτά ισχύουν κάτω από την υπόθεση ότι οι μεταβλητές log (1 ˆq j ) είναι ανεξάρτητες, δηλαδή θεωρούμε ότι δεν υπάρχει κάποια συσχέτιση στην εμφάνιση των αποτυχιών. Στη συνέχεια, κάνοντας χρήση της μεθόδου Δέλτα και λαμβάνοντας μόνο τον πρώτο όρο του αναπτύγματος Taylor παίρνουμε ότι ) V ar (Ŝ (t) = j:t j <t (1 q j ) 2 j:t j <t q j r j (1 q j ) και θέτοντας όπου q j την εκτίμησή της ˆq j = d j /r j, προκύπτει ο γνωστός τύπος του Greenwood, που χρησιμοποιείται ευρέως για την εκτίμηση της V ar (S (t)), ) ) 2 V ar (Ŝ (t) = (Ŝ (t) j:t j <t d j r j (r j d j ) Ο μέσος χρόνος επιβίωσης μπορεί να υπολογιστεί από την καμπύλη επιβίωσης και θα είναι Άν t = 0: µ T (0) = 1 S(0) µ T (t) = 1 S (t) S (x) (1.44) x=t S (x) = S (x) αφού S (0) = 1. x=0 x=0 Άρα ο μέσος χρόνος επιβίωσης είναι το εμβαδόν ανάμεσα στην καμπύλη επιβίωσης και τον άξονα των χρόνων t i, δηλαδή το άθροισμα των εμβαδών

49 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 47 των ορθογωνίων κάτω από την καμπύλη επιβίωσης, που κατασκευάστηκε από τους μη περικομμένους χρόνους. 4. Το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox (Cox PH model) Οταν έχουμε λογοκριμένα δεδομένα επιβίωσης, χρησιμοποιείται συνήθως το μοντέλο παλινδρόμησης του Cox (Cox regression model) ή διαφορετικά το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox (Cox proportional hazard model). Το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox [4] [30] [59], ή σε συντομία το PH μοντέλο του Cox, παρουσιάστηκε από τον Cox το 1972 (Cox, D.R Regression models with life tables, JRSS Series B, 34: ). Το μοντέλο του Cox, όπως και όλα τα μοντέλα αναλογικού κινδύνου μοντελοποιούν τη συνάρτηση κινδύνου h(t). Το μοντέλο αυτό χρησιμοποιείται ευρέως σήμερα στην ανάλυση λογοκριμένων δεδομένων επιβίωσης, για την εξακρίβωση των διαφορών στην επιβίωση που ο- φείλονται στο είδος της θεραπείας και σε προγνωστικούς παράγοντες σε κλινικές δοκιμές. Είναι επίσης μια καλή στατιστική τεχνική για την εύρεση της σχέσης μεταξύ της επιβίωσης ενός ασθενή και αρκετών επεξηγηματικών μεταβλητών. Α- κόμη, μας επιτρέπει να εκτιμήσουμε τον κίνδυνο θανάτου ενός ατόμου, ή άλλου γεγονότος που μας ενδιαφέρει δεδομένου των προγνωστικών τους μεταβλητών. Το PH μοντέλο του Cox ανήκει στην οικογένεια των μοντέλων αναλογικού κινδύνου. Εκτός από τα μοντέλα που ανήκουν στην οικογένεια αυτή, υπάρχουν και τα accelerated life models (AFT), τα οποία χρησιμοποιούνται επίσης για τη μοντελοποίηση δεδομένων επιβίωσης. Δομή του μοντέλου του Cox Θεωρούμε ότι έχουμε n άτομα στη μελέτη και ότι το x = (x 1, x 2,..., x p ) είναι το διάνυσμα των μεταβλητών που πιστεύουμε ότι επηρεάζουν το χρόνο ζωής των ατόμων. Οι μεταβλητές αυτές μπορεί να παριστάνουν διάφορα χαρακτηριστικά όπως: i) Θεραπείες ii) Φυσικές ιδιότητες των ατόμων (όπως π.χ.φύλο, ηλικία) ή iii) Εξωγενείς μεταβλητές

50 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 48 Το x i = (x i1, x i2,..., x ip ), i = 1, 2,..., n είναι το διάνυσμα με τις τιμές των συμμεταβλητών που αντιστοιχεί στο i άτομο. Οι μεταβλητές μπορεί να συνδυαστούν για να εξηγήσουν επιδράσεις αλληλεπίδρασης, με έναν τρόπο που είναι γνωστός από την ανάλυση πολλαπλής παλινδρόμησης. Οι επεξηγηματικές μεταβλητές μπορούν να ταξινομηθούν επίσης με άλλους τρόπους και συγκεκριμένα ως σταθερές (ανεξάρτητες από τον χρόνο) ή εξαρτημένες από το χρόνο. Αρχικά υποθέτουμε ότι οι συμμεταβλητές δεν εξαρτώνται από το χρόνο, δηλαδή θεωρούμε ότι οι τιμές των συμμεταβλητών x i καταγράφηκαν στην αρχή της μελέτης, στο t = 0, και θεωρούμε ότι οι τιμές αυτές είναι σταθερές καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Το μοντέλο αναλογικού κινδύνου του Cox [12] [30] δίνεται από τη σχέση: h (t, x) = h 0 (t) e β x (1.45) όπου η h(t, x) είναι η συνάρτηση κινδύνου στο χρόνο t ενώ η συνάρτηση κινδύνου h 0 (t) ονομάζεται αναφορική συνάρτηση κινδύνου (baseline hazard function) στο χρόνο t. Το β = (β 1, β 2,..., β p ) είναι το διάνυσμα των συντελεστών παλινδρόμησης. Ο κίνδυνος, h(t, x) εξαρτάται από το χρόνο και τις συμμεταβλητές, αλλά μέσω δύο διαφορετικών παραγόντων. Ο πρώτος παράγοντας, h 0 (t), είναι μια συνάρτηση του χρόνου μόνο, που αφήνεται αυθαίρετη, αλλά θεωρείται η ίδια και για τα n άτομα. Ο δεύτερος παράγοντας είναι μια ποσότητα που εξαρτάται από τις συμμεταβλητές μόνο μέσω του διανύσματος β. Το κύριο χαρακτηριστικό του μοντέλου του Cox είναι ότι οι παραμετρικές μορφές των βασικών συναρτήσεων h 0 (t) και S 0 (t) δεν καθορίζονται. Μόνο η επίδραση των συμμεταβλητών x αναλύεται. Υποθέτει ότι οι επιδράσεις των μεταβλητών είναι σταθερές στο χρόνο και είναι προσθετικές σε μια συγκεκριμένη κλίμακα. Για το λόγο αυτό, το μοντέλο του Cox καλείται ημιπαραμετρικό (semiparametric) (Tableman-Kim (2004)). Από την εξίσωση (1.45), παρατηρούμε ότι αν θεωρήσουμε x = 0, τότε προκύπτει:

51 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 49 h (t, 0) = h 0 (t) (1.46) Δηλαδή η αναφορική συνάρτηση κινδύνου μπορεί να θεωρηθεί ως η συνάρτηση κινδύνου ενός ατόμου με τιμή όλων των συμμεταβλητών ίση με 0, x i = 0, i = 1, 2,..., p. Για να δούμε πώς οι μεταβλητές είναι προσθετικές σε μια συγκεκριμένη κλίμακα, θεωρούμε για δύο οποιαδήποτε άτομα με διανύσματα μεταβλητών x 1 και x 2, την κινδυνότητα ή το λόγο κινδύνου, όπως αλλιώς ονομάζεται, (HR(t)) (hazard rate), δηλαδή το λόγο: HR (t) = h (t, x 1) h (t, x 2 ) = h 0 (t) e β x1 h 0 (t) e β x 2 = e β (x 1 x 2 ) (1.47) Θεωρούμε πως οι μεταβλητές δεν εξαρτώνται από τον χρόνο, έτσι και η ποσότητα της σχέσης (1.47) είναι σταθερή στο χρόνο, για αυτό και το μοντέλο είναι γνωστό ως μοντέλο αναλογικού κινδύνου. Η γενική μορφή ενός μοντέλου αναλογικού κινδύνου (proportional hazards model) είναι: h (t, x) = h 0 (t) g (x) (1.48) όπου g(x) είναι μια συνάρτηση του διανύσματος x. Παρατηρήσεις: Ο όρος αναλογικοί κίνδυνοι (proportional hazards), προέρχεται από το γεγονός ότι οποιαδήποτε δύο άτομα, έχουν συναρτήσεις κινδύνου που είναι η μία πολλαπλάσιο της άλλης. Στην περίπτωση του PH μοντέλου του Cox, g(x) = e β x = e β 1x β px p. Οταν θεωρούμε για το h 0 (t) κάποια κατανομή, τότε έχουμε την παραμετρική μορφή του μοντέλου αναλογικού κινδύνου. Αν λογαριθμήσουμε τη σχέση (1.47), προκύπτει: ln [h (t, x 1 )] ln [h (t, x 2 )] = β (x 1 x 2 ) (1.49)

52 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 50 που δείχνει ότι το μοντέλο θεωρεί μια σταθερή διαφορά μεταξύ των λογάριθμων των κινδύνων των δύο ατόμων. Από τη σχέση (1.45) προκύπτει η σχέση (1.50), για τη συνάρτηση επιβίωσης του χρόνου t, και από αυτή μπορεί να εκτιμηθεί η συνάρτηση επιβίωσης οποιουδήποτε ατόμου που συμμετέχει στη μελέτη. t h i (s) ds = t 0 0 Χρησιμοποιώντας τη σχέση (1.12) προκύπτει: H i (t) = e β x H 0 (t) ή e Hi(t) = e eβ x H 0 (t) = e H 0(t)e β x h 0 (s) e β x ds (1.50) ή από τη σχέση (1.14) έχουμε: S(t) = [S 0 (t)] eβ x (1.51) όπου S 0 (t) = exp [ H 0 (t)] είναι η αναφορική ή βασική συνάρτηση επιβίωσης (baseline survival function). Εστω ότι έχουμε μόνο μία μεταβλητή, την X, που αντιπροσωπεύει το είδος της θεραπείας και έστω ότι παίρνει την τιμή 1 (x 1 = 1) αν το άτομο λαμβάνει τη θεραπεία Α και 0 (x 2 = 0) αν λαμβάνει τη θεραπεία Β. Τότε, η συνάρτηση κινδύνου για τα άτομα που ανήκουν στην ομάδα Α είναι h (t, 1) = h 0 (t) e β, ενώ για τα άτομα της ομάδας Β θα είναι h (t, 0) = h 0 (t) e 0 = h 0 (t). Σε αυτή την περίπτωση ο λόγος κινδύνου θα είναι HR = h(t,1) h(t,0) = eβ ενώ η (1.51) θα γίνει: S 1 (t) = [S 0 (t)] eβ (1.52) Αν β > 0 τότε e β > 1, ο κίνδυνος ενός ατόμου που λαμβάνει τη θεραπεία Α θα είναι μεγαλύτερος από τον κίνδυνο ενός ατόμου που λαμβάνει τη θεραπεία Β, ενώ η πιθανότητα επιβίωσης ενός ατόμου της ομάδας Α θα είναι μικρότερη από την πιθανότητα επιβίωσης ενός ατόμου της ομάδας Β, όπως προκύπτει από τη σχέση (1.52), αφού S 0 (t) < 1 ή S 1 (t) = [S 0 (t)] eβ < S 0 (t). Αν β = 0 τότε h(t, 1) = h(t, 0) και S 1 (t) = S 0 (t), δηλαδή οι δύο θεραπείες θεωρούνται ισοδύναμες.

53 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 51 Αν β < 0 τότε 0 < e β < 1. Σε αυτή την περίπτωση, ο κίνδυνος ενός ατόμου που λαμβάνει τη θεραπεία Α θα είναι μικρότερος από τον κίνδυνο του ατόμου που λαμβάνει τη θεραπεία Β, ενώ η πιθανότητα επιβίωσης ενός ατόμου της ομάδας Α θα είναι μεγαλύτερη από την πιθανότητα επιβίωσης ενός ατόμου της ομάδας Β. Γενικά υπάρχει διαφορά από τις παραμετρικές τεχνικές στο γεγονός ότι οι εκτιμήσεις και τα διαστήματα εμπιστοσύνης προκύπτουν από τη μεγιστοποίηση της περιθώριας πιθανοφάνειας (partial likelihood), αντί της ολικής πιθανοφάνειας (full likelihood) Παραμετρικές Μέθοδοι Εκτίμησης Στην προηγούμενη παράγραφο μελετήθηκε η διαδικασία για την εκτίμηση των συναρτήσεων επιβίωσης των ατόμων που λαμβάνουν μέρος σε ένα πείραμα, με μη παραμετρικές μεθόδους, δηλαδή με μεθόδους που εφαρμόζονται στις περιπτώσεις που οι κατανομές των χρόνων επιβίωσης δεν είναι γνωστό ποια συγκεκριμένη θεωρητική κατανομή ακολουθούν. Οταν όμως η θεωρητική κατανομή των χρόνων είναι δεδομένη (δηλαδή είναι γνωστή από πληροφορίες που βασίζονται σε παλαιότερες έρευνες), χρησιμοποιούνται οι αντίστοιχες παραμετρικές μέθοδοι εκτίμησης. Εχουμε ήδη αναφερθεί στις θεωρητικές στατιστικές κατανομές που χρησιμοποιούνται πιο συχνά για την ανάλυση των δεδομένων επιβίωσης (εκθετική κατανομή, κατανομή Weibull κ.α.), καθώς και στις παραμέτρους, οι οποίες τις χαρακτηρίζουν. Εχουμε τις εξής μεθόδους εκτίμησης των παραμέτρων: 1. Η Μέθοδος των Ελαχίστων Τετραγώνων (Least Squares method) Η μέθοδος των ελαχίστων τετραγώνων είναι κατάλληλη όταν στα δεδομένα δεν υπάρχουν περικομμένες παρατηρήσεις ή παρατηρήσεις που αντιστοιχούν σε ίσους χρόνους και όταν η συνάρτηση που χρησιμοποιείται μπορεί να γραφτεί σε γραμμική μορφή. Οι περισσότερες συναρτήσεις που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση επιβίωσης μετασχηματίζονται σε γραμμικές. Για οποιαδήποτε κατανομή και να δουλέψουμε παίρνουμε την αθροιστική συνάρτηση κατανομής F T (t) και τη μετασχηματίζουμε σε γραμμική μορφή χρησιμοποιώντας τους λογαρίθμους. Στη συνέχεια, θέτοντας ως Y, a και b τις ανάλογες

54 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 52 ποσότητες προκύπτει η γραμμική σχέση Y = a + b X. Οι τιμές των F T (t i ) μπορούν να εκτιμηθούν με μη παραμετρικές μεθόδους, όπως η μέθοδος Kaplan Meier αφού ισχύει η ισότητα S(t i ) = 1 F T (t i ) ή η μέθοδος Median Rank, κατά την οποία αντί να βρεθεί η τάξη k της κάθε παρατήρησης, βρίσκεται η διάμεσος τάξη που είναι σ ένα συγκεκριμένο επίπεδο σημαντικότητας (50%) και ισχύει F T (t i ) = MR = k 0.3 n+0.4. Με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων οι εκτιμητές των a και b εκλέγονται κατά τέτοιο τρόπο, ώστε το άθροισμα τετραγώνων των σφαλμάτων S = n (Y i a b X i ) 2 να γίνεται ελάχιστο. i=1 Από τις εξισώσεις ds da = 0 ds db = 0 προκύπτουν οι εκτιμητές ελαχίστων τετραγώνων n (x i X)(y i Ȳ ˆb i=1 = ) n n n n (x i X) ή ˆb x i y i 1 x n i y i i=1 i=1 i=1 = 2 ( n n και i=1 â = Ȳ ˆb X. x 2 i 1 n i=1 ) 2 x i i=1 i=1 2. Η Μέθοδος της Μεγίστης Πιθανοφάνειας (Maximum Likelihood) ( ) ( ) ( ) ( ) Η συνάρτηση L(θ) = n f T t i, θ =f T t 1, θ f T t 2, θ... f T t n, θ ονο- μάζεται συνάρτηση πιθανοφάνειας και θεωρείται συνάρτηση της παραμέτρου θ = {θ 1,..., θ k } μίας κατανομής με συνάρτηση πυκνότητας πιθανότητας f T ( t, θ ). Η αρχή της μέγιστης πιθανοφάνειας ερμηνεύεται ως εξής: Η L(θ ) εκφράζει την πιθανότητα να παρατηρηθεί το τυχαίο δείγμα T 1, T 2,..., T n. Εφ όσον οι τιμές t 1, t 2,..., t n έχουν πραγματοποιηθεί, πρέπει να έχουν μεγάλη πιθανότητα. Ετσι μεγιστοποίηση της L(θ ) σημαίνει επιλογή εκείνης της τιμής θ, δηλαδή επιλογή των παραμέτρων θ 1, θ 2,..., θ k, τέτοια ώστε να μεγιστοποιείται η πιθανότητα αυτή. Χάριν ευκολίας αντί να μεγιστοποιούμε την L(θ ) μεγιστοποιούμε ισοδύναμα την lnl(θ ), διότι το μέγιστο λαμβάνεται στο ίδιο σημείο.

55 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 53 Ετσι με τη λύση του συστήματος των εξισώσεων: d ln L dθ 1 = 0 d ln L dθ 2 = 0. d ln L dθ k = 0 προκύπτουν οι εκτιμήσεις των παραμέτρων ˆθ 1, ˆθ 2,..., ˆθ k.

56 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1. ΑΝΑΛΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΜΠΥΛΕΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ 54 Πίνακας 1.1: Συσχετίσεις βασικών συναρτήσεων της ανάλυσης επιβίωσης f(t) F (t) S(t) h(t) r(t) H(t) m(t) f(t) - t 0 f (t) dt + t f (t) dt f(t) + f(t)dt t t 0 f(t) f(t)dt log { + t f (t) dt + } t (t 1)f(t)dt + t f(t)dt F (t) F (t) - 1 F (t) [log {1 F (t)}] [log {F (t)}] log {1 F (t)} + t {1 F (t)}dt 1 F (t) S(t) S (t) 1 S (t) - [log {S (t)}] [log {1 S (t)}] log {S (t)} + t S(t)dt S(t) h(t) h (t) e r(t) r (t) e t 0 t 0 h(t)dt r(t)dt 1 e e t 0 t 0 h(t)dt r(t)dt e t 0 1 e h(t)dt t 0 r(t)dt r(t)e 1 e r(t)dt r(t)dt h(t)e 1 e 0 0 h(t)dt h(t)dt t - r (t) e 0 h (t) dt t 0 r(t)dt + t + t e e 0 1 e 1 e 0 h(t)dt h(t)dt 0 0 dt r(t)dt r(t)dt dt H(t) H (t) e H(t) 1 e H(t) e H(t) H (t) H (t)e H(t) - e H(t) 1 e H(t) + t e H(t) dt m(t) 1+m (t) m(t) e t 0 1+m (t) dt m(t) 1 e t 0 1+m (t) dt m(t) e t 0 1+m (t) dt m(t) 1+m (t) m(t) 1+m (t) e m(t) 1 e m (t) m(t) dt 1+m (t) m(t) dt t 0 1+m (t) dt - m(t) t t t t t t t t t t

57 Κεφάλαιο 2 Ανάλυση Επικινδυνότητας (Hazard Analysis) 2.1 Εισαγωγικές έννοιες και ορισμοί Η ανάλυση επικινδυνότητας [36] [53] [60] είναι ένα δομημένο εργαλείο για την αξιολόγηση των πιθανών προβλημάτων που θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν και σχετίζονται με τη χρήση οποιουδήποτε αριθμού πραγμάτων, όπως την οδήγηση ενός αυτοκινήτου, την οδήγηση στο δημόσιο μέσο μεταφοράς, τη λήψη ενός φαρμάκου, ή τη χρησιμοποίηση μιας ιατρικής συσκευής. Ζούμε σε ένα παγκόσμιο σύνολο κινδύνων, με μεγάλη ποικιλία των πιθανοτήτων και των συνεπειών τους. Γιατί θα πρέπει να εκτελείται η Ανάλυση Επικινδυνότητας; 1. Η ανάλυση επικινδυνότητας απαιτείται πλέον από το νόμο. 2. Οι ρυθμιστικοί πίνακες ελέγχου υποβολών (PMA- Produce Marketing Associations και 510k) που χρησιμοποιούνται από την FDA(Food and Drug Administration) απαιτούν τώρα το συνυπολογισμό της ανάλυσης επικινδυνότητας. 3. Για να εξασφαλιστεί η ευθύνη του προϊόντος. 4. Για να εξασφαλιστεί η ασφάλεια της συσκευής. 5. Για να εξασφαλιστεί ότι κάθε μη ασφαλή συσκευή που φθάνει στην αγορά είναι άμεσα αναγνωρίσιμη και διορθώσιμη. 55

58 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΟΤΗΤΑΣ (HAZARD ANALYSIS) Τα συστήματα διαχείρισης του κινδύνου δείχνουν ότι μια κατασκευαστική πρέπει να παρέχει ασφαλείς συσκευές. 7. Λόγω του ανταγωνισμού. 8. Λόγω διεθνών επιρροών που ασκούνται. 9. Για εξοικονόμηση χρόνου. Ορισμός 7 (Κίνδυνος-Hazard). Ενας κίνδυνος είναι η πιθανότητα για ζημιά. Στην πραγματικότητα, ένας κίνδυνος συχνά συνδέεται με έναν όρο ή μια δραστηριότητα, που εάν αφεθεί ανεξέλεγκτος, μπορεί να οδηγήσει σε έναν τραυματισμό ή μια ασθένεια. Ο προσδιορισμός των κινδύνων και η εξάλειψη ή ο έλεγχος τους όσο το δυνατό νωρίτερα, θα βοηθήσουν στο να αποτραπούν τραυματισμοί και ασθένειες. Πηγές των κινδύνων Ενας κίνδυνος μπορεί να προκύψει από: i) Το σχεδιασμό και τη δημιουργία ενός χώρου εργασίας. ii) Την επιλογή και το χειρισμός διάφορων ουσιών, μηχανών, συσκευών και συστημάτων. iii) Φυσικές, χημικές και βιολογικές επιδράσεις στις οποίες οι εργαζόμενοι υπόκεινται στο χώρο εργασίας τους. iv) Λόγω του γεγονότος ότι οι εργαζόμενοι δεν είναι επαρκώς εξειδικευμένοι. v) Ανθρώπινο λάθος στη λειτουργία ή το χειρισμό ενός συστήματος. vi) Σφάλμα λογισμικού που μπορεί να οδηγήσει σε κάποιο ατυχήματα. vii) Ακτινοβολία, βιολογικοί κίνδυνοι ή ακόμη και θόρυβος συμπεριλαμβανομένων των υποηχητικών και υπερηχητικών δονήσεων. viii) Πυρκαγιές και εκρήξεις.

59 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΟΤΗΤΑΣ (HAZARD ANALYSIS) 57 Διαχωρισμός εννοιών Hazard & Risk: Hazard: Η ενδεχομένως επικίνδυνη κατάσταση, που προκαλείται από ένα γεγονός, καλείται αιτία του κινδύνου. Risk: Είναι η πιθανότητα, μικρή ή μεγάλη, ότι κάθε κίνδυνος θα προκαλέψει πραγματικά βλάβη σε κάποιον. Hazard Analysis (Ανάλυση Επικινδυνότητας): Προσδιορίζει όλους τους πιθανούς κινδύνους που δημιουργούνται ενδεχομένως από ένα προϊόν, μια διεργασία ή μια εφαρμογή. Risk Assessment (Αξιολόγηση του κινδύνου): Είναι το επόμενο βήμα μετά από τη συλλογή των πιθανών κινδύνων. Το ζήτημα σε αυτό το πλαίσιο είναι η πιθανότητα και η δριμύτητα του κινδύνου να γίνει πραγματικότητα. 2.2 Ανάλυση Επικινδυνότητας: Διαδικασία-Στόχοι-Σημασία Μερικοί πιθανοί κίνδυνοι που ίσως να χρειαστεί να αξιολογηθούν, περιλαμβάνουν την τοξικότητα, την ευφλεκτότητα, και δραστικότητα των πρώτων υλών και αποβλήτων, την ευαισθησία σε περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως η θερμοκρασία και η υγρασία, μηχανικούς ή ηλεκτρονικούς κινδύνους καθώς και κινδύνους που σχετίζονται με τον ανθρώπινο παράγοντα. Η διασύνδεση ασθενούς-συσκευής μπορεί επίσης να είναι ε- πικίνδυνη λόγω της ανασφαλούς ή αναποτελεσματική παροχής ενέργειας, χορήγησης φαρμάκων, ή τον έλεγχο των λειτουργιών για τη διατήρηση της ζωής. Επίσης, ανακριβείς πληροφορίες μπορούν να οδηγήσουν σε εσφαλμένη διάγνωση ή λάθος θεραπεία.

60 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΟΤΗΤΑΣ (HAZARD ANALYSIS) 58 Η Ανάλυση Επικινδυνότητας είναι η διαδικασία της αναγνώρισης των κινδύνων που μπορούν να προκύψουν από ένα σύστημα ή το περιβάλλον του, που τεκμηριώνει τις ανεπιθύμητες συνέπειές τους και που αναλύει τις πιθανές αιτίες τους. Η διαδικασία ανάλυσης επικινδυνότητας αρχίζει με μια προκαταρκτική ανάλυση επικινδυνότητας (PHA), στα πρώτα στάδια σχεδιασμού και συνεχίζεται σε όλο τον κύκλο ζωής των συστημάτων ή των προϊόντων. Μια ανάλυση κινδύνων θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί σε ένα από τα ακόλουθα πλαίσια: Ανάπτυξη: Η εξέταση ενός συστήματος που βρίσκεται σε εξέλιξη, με σκοπό τον εντοπισμό και την αξιολόγηση των πιθανών κινδύνων και την εξάλειψη ή τον έλεγχο τους. Λειτουργίες και διαχείριση: Η εξέταση ενός υπάρχοντος συστήματος για τον εντοπισμό και την αξιολόγηση των κινδύνων, προκειμένου να βελτιωθεί το επίπεδο ασφάλειας, η διαμόρφωση της πολιτικής διαχείρισης της ασφάλειας, η εκπαίδευση του προσωπικού καθώς και η αύξηση των κινήτρων για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της λειτουργίας. Πιστοποίηση: Η εξέταση ενός προγραμματισμένου ή ενός υπάρχοντος συστήματος για να αποδειχθεί το επίπεδο ασφάλειας του και να διευκολυνθεί η αποδοχή από τον πελάτη. Πότε γίνεται μια Ανάλυση Επικινδυνότητας; Η σύνθεση ενός ασφαλούς σχεδιασμού δεν εγγυάται ένα ασφαλές σύστημα εργασίας. Η ανάλυση επικινδυνότητας εκ τούτου, είναι μια επαναληπτική διαδικασία που αρχίζει πριν αρχίσει ο σχεδιασμός και συνεχίζεται καθ όλη διάρκεια ζωής του συστήματος. Ωστόσο δεν υπάρχει μηδενικός κίνδυνος, πάντοτε κάποιος εναπομένων κίνδυνος παραμένει. Αν ο υπολειπόμενος κίνδυνος είναι αποδεκτός, τότε η διαδικασία αξιολόγησης των κινδύνων έχει ολοκληρωθεί. Ο στόχος της ανάλυσης επικινδυνότητας είναι, συνεπώς, να εντοπιστούν και να μετριαστούν οι κίνδυνοι που μπορούν να εισαχθούν στις απαιτήσεις, το σχεδιασμό, την ανάπτυξη, τη δοκιμή, την εγκατάσταση, την ανάθεση, τη λειτουργία και τη συντήρηση του συστήματος [53].

61 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΟΤΗΤΑΣ (HAZARD ANALYSIS) 59 Διαδικασία της Ανάλυσης Επικινδυνότητας Μια ανάλυση επικινδυνότητας πραγματοποιείται με τα ακόλουθα βήματα: Καθορισμός στόχων. Ορισμός του πεδίου εφαρμογής. Καθορισμός και περιγραφή των ορίων του συστήματος και των πληροφοριών που θα χρησιμοποιηθούν στην ανάλυση. Προσδιορισμός των κινδύνων. Η συλλογή δεδομένων. Για παράδειγμα, ιστορικά στοιχεία, επιστημονικές δοκιμές και πειραματικά αποτελέσματα. Εκτέλεση ποιοτικής ιεράρχησης των κινδύνων με βάση τις πιθανές επιπτώσεις τους και την πιθανότητα εμφάνισης τους. Προσδιορισμός των γενεσιουργών παραγόντων. Προσδιορισμός προληπτικών ή διορθωτικών μέτρων και των γενικών κριτηρίων σχεδιασμού και ελέγχου. Στόχοι της Ανάλυσης Επικινδυνότητας Οι στόχοι μιας ανάλυσης επικινδυνότητας είναι: Να προσδιορίστουν οι κίνδυνοι. Να προσδιοριστούν οι κίνδυνοι και τα επικίνδυνα γεγονότα που ενδεχομένως να οδηγήσουν σε μια βλάβη ή σε κάποιο ατύχημα. Να προσδιοριστούν οι αιτίες. Να αναλυθούν οι ακολουθίες γεγονότων που οδηγούν στα επικίνδυνα γεγονότα που προσδιορίζονται. Να καθορίστουν οι κίνδυνοι. Να αναλυθούν οι κίνδυνοι που συνδέονται με τα επικίνδυνα γεγονότα.

62 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2. ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΚΙΝΔΥΝΟΤΗΤΑΣ (HAZARD ANALYSIS) 60 Σχήμα 2.1: Διαδικασία Ανάλυσης Επικινδυνότητας Σημασία της συστηματικής Ανάλυσης Επικινδυνότητας 1. Χρησιμεύσει ως βάση για την ατομική προστασία. 2. Προκειμένου να υπάρχει ανταπόκριση στις νομικές απαιτήσεις σύμφωνα με το νόμο περί Υγιεινής και Ασφάλειας και το διάταγμα για επικίνδυνες ουσίες. 3. Επειδή πολλά είδη των κινδύνων είναι άγνωστα. 4. Για να εξασφαλιστεί η μέγιστη δυνατή προστασία για τους εν λόγω εργαζόμενους και η μέγιστη δυνατή ασφάλεια και αξιοπιστία των προϊόντων. 2.3 Μεθοδολογίες για την αναγνώριση κινδύνων Η ανάλυση επικινδυνότητας είναι ένας συστηματικός τρόπος αναγνώρισης πιθανών ατυχημάτων και εκτίμησης της σοβαρότητας των κινδύνων. Καλό θα ήταν να ξεκινήσει η ανάλυση με τον εντοπισμό των πηγών του κινδύνου με τη χρήση κάποιων ποιοτικών μεθόδων. Υπάρχουν κάποιες αρχές που πρέπει να έχει κανείς στο μυαλό του κατά την αξιολόγηση ενός κινδύνου και κατά τη λήψη της απόφασης για το εάν και σε ποιο βαθμό θα πρέπει να αντιμετωπιστεί (Räddningsverket, 2003): 1. Η αρχή της λογικής: Οι κίνδυνοι που μπορούν να αντιμετωπιστούν μέσα σε λογικά πλαίσια, θα πρέπει να αντιμετωπίζονται.