Νζα γυναίκα με ίκτερο

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ & ΚΑΠΟΔΙΣΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΣΡΙΚΗ ΧΟΛΗ Α ΠΡΟΠΑΙΔΕΤΣΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΕΙΔΙΚΗ ΝΟΟΛΟΓΙΑ Διευθυντήσ: Καθηγητήσ Πζτροσ Π. φηκάκησ Νζα γυναίκα με ίκτερο Παρουςίαςθ: Παραςκευι Κοντραφοφρθ, Ειδικευόμενθ Πακολογίασ, ΓΝΑ Λαϊκό Ομάδα A, Επιμελητήσ: Καθηγητήσ Αιματολογία Παναγιώτησ Παναγιωτίδησ

2 Ελλθνίδα, 28 ετϊν, ιδιωτικι υπάλλθλοσ, άγαμθ Αιτία ειςόδου: ίκτεροσ Παροφςα νόςοσ: Άρχεται από 5θμζρου με αδυναμία και καταβολι που επιδεινϊκθκε προοδευτικά τισ επόμενεσ θμζρεσ. Από 24-ϊρου παρατιρθςε αλλαγι ςτο χρϊμα των επιπεφυκότων και δζρματοσ. Δεν εμφανίηει πυρετό, κοιλιακό άλγοσ ι άλλθ ςυμπτωματολογία. Ατομικό αναμνθςτικό: i. φνδρομο πολυκυςτικϊν ωοκθκϊν ii. Περιςταςιακι λιψθ μετφορμίνθσ ( 1000mg s: ½ x3) λόγω ινςουλινοαντίςταςθσ (Β=85 kg) Ζξεισ: Μθ ενεργι καπνίςτρια Κοινωνικι κατανάλωςθ αλκοόλ Αλλεργίεσ δεν αναφζρονται Κλθρονομικό ιςτορικό: μθτζρα με Ρ.Α.

3 Αναςκόπθςθ ςυςτθμάτων Ουδζν πζραν των αναφερόμενων ςτθν παροφςα νόςο.

4 Κλινικι εξζταςθ: Ηωτικά ςθμεία: ΑΠ=130/65 mmhg, SpO2=98%, HR=100/min, απφρετθ Δζρμα: ικτερικι χροιά Κεφαλι: ικτερικοί επιπεφυκότεσ Καρδιά: S1/S2 ρυκμικοί, ευκρινείσ,ταχείσ, χωρίσ παρουςία αντιλθπτοφ φυςιματοσ Αναπνευςτικό: ομότιμο ψικφριςμα άμφω χωρίσ επιπρόςκετουσ ιχουσ Κοιλιά: μαλακι, ευπίεςτθ,ανϊδυνθ, εντερικοί ιχοι παρόντεσ, ιπαρ/ςπλθν: αψθλάφθτα LNs τραχθλικοί/μαςχαλιαίοι/βουβωνικοί: αψθλάφθτοι

5 Δ/Δ ΚΕΨΕΙ????

6 Αίτια ικτζρου: I.Τπζρ ζμμεςθσ/αςφηευκτθσ χολερυκρίνθσ: i. Αιμόλυςθ (ενδο-εξω αγγειακι) δυςερυκροποίθςθ ii. υμφορθτικι καρδιακι ανεπάρκεια καρδιακό ιπαρ iii. υγγενι ςφνδρομα (Gilbert,Grigler-Najar) iv. Φαρμακευτικισ αιτιολογίασ (πχ ριφαμπικίνθ) ΙΙ. Τπζρ άμεςθσ/ςυηευγμζνθσ χολερυκρίνθσ Δια/χζσ απζκκριςθσ χολ. χολοςτατικόσ ίκτεροσ i. ςυγγενι ςφνδρομα ii. Ιογενείσ, αλκοολικι θπατίτιδα iii. Διικθςθ θπατικοφ ιςτοφ (αμυλοείδωςθ,λζφωμα,κοκκιωματϊδεισ νόςοι) iv. φαρμακευτκισ Μθχανικι απόφραξθ εξωθπατικι χολόςταςθ-αποφρακτικόσ i. Χολολικίαςθ/χολθδοχολικίαςθ ii. Καρκίνοσ χολθφόρων/κεφαλισ παγκρζατοσ/φφματοσ Vater iii. Χολαγγειίτιδα iv. Θπατικά αποςτιματα v. Εχινόκοκκοσ-αςκαριδίαςθ-ελμινκιάςεισ vi. Οξεία-χρόνια παγκρεατίτιδα

7 Εργαςτθριακόσ ζλεγχοσ: WBC= 26,8 Κ/μl, Hgb=6,4 gr/dl, Hct=19,4 % MCV=97fl, MCH=37 pg ΔΕΚ= /μl (φτ: Κ/μl) PLTs= Κ/μl Β/κόσ ζλεγχοσ: LDH=968 U/L (φτ: U/L), Tbil=4,36 mg/dl, dbil=0,58 mg/dl Απτοςφαιρίνεσ οροφ= 2 mg/dl (φτ: mg/dl) CRP <3,02 Γενικι οφρων: ουροχολινογόνο >12 mg/dl, αιμοςφαιρίνθ: αρνθτικι, λεφκωμα: αρνθτικό Πλιρθσ πιξθ: INR=0,95 / PT/12,2 / aptt=30,5 / Fib=329 / D-D=1,2

8 ΑΝΑΙΜΙΑ Άρρεν: Hgb < 13 gr/dl ι Hct < 40% Θιλυ: Hgb <12 gr/dl ι Hct <37% (ςφμφωνα με Π.Ο.Τ.) Δείκτεσ μεγζκουσ ερυκρϊν αιμοςφαιρίων και περιεκτικότθτάσ τουσ ςε αιμοςφαιρίνθ: MCV (mean corpuscular volume) φτ: fl) MCH (mean corpuscular hemoglonin) φτ:27,5-33,2pg MCHC (mean corpuscuar hemoglobin concetration) φτ:32-36%

9 Μθχανιςμοί πρόκλθςθσ αναιμίασ: 1. Ανεπαρκισ παραγωγι ερυκρϊν αιμοςφαιρίων (<20ml/d) i. Ανεπάρκεια αιμοποιθτικϊν παραγόντων (Fe, B12,f.a.) ii. Απλαςία μυελοφ iii. Διικθςθ μυελοφ (λζμφωμα,μυελοςκλιρυνςθ,ςάρκωμα,λευχαιμία κτλ) iv. Αναιμία χρονίασ νόςου 2. Ελαττωμζνθ επιβίωςθ ερυκρϊν αιμοςφαιρίων ςτθν κυκλοφορία (<120d): i. Αιμορραγία ii. Αυξθμζνθ καταςτροφι = Αιμόλυςθ

10 Αιμολυτικζσ αναιμίεσ: A.1. Ενδοερυκροκυτταρικά αίτια (intrinsic defects): i. Αιμοςφαιρινοπάκειεσ (καλαςςαιμία α/β, δρεπανοκυτταρικι αναιμία) ii. Διαταραχζσ τθσ μεμβράνθσ/κυτταροςκελετοφ των RBCs (κλθρονομικι ςφαιροκυττάρωςθ-ελιπτοκυττάρωςθ-ςτοματοκυττάρωςθ) iii. Ανεπάρκεια ενηφμων (G6PD, PK κτλ) κατά βάςθ ΚΛΘΡΟΝΟΜΙΚΘ ΑΙΣΙΟΛΟΓΙΑ Α.2. εξωερυκροκυτταρικά αίτια (extrinsic defects): επίκτθτα τα RBCs είναι φυςιολογικά, θ καταςτροφι τουσ προκφπτει λόγω: i. Παρουςίασ αντιςωμάτων ζναντι πρωτεϊνϊν τθσ μεμβράνθσ των ερυκρϊν (AIHA) ii. Τπερςπλθνιςμόσ iii. Μθχανικι καταςτροφι μικροαγγειοπακθτικι αναιμία (βαλβίδεσ καρδιάσ, DIC, TTP/HUS) iv. Σοξικοί παράγοντεσ/ πακογόνα (ελονοςία, babesiosis,bartonella,cl.perfingens)/ ςοβαρά εγκαφματα

11 Εξωαγγειακι vs ενδοαγγειακι αιμόλυςθ

12

13 Αναιμία ΔΕΚ LDH, ind.dil Απτοςφαιρίνεσ Αιμολυτική αναιμία

14 Περαιτζρω εξετάςεισ Επίχριςμα περιφερικοφ αίματοσ: παρουςία ςφαιροκυττάρων/πυκνοκυττάρων, ερυκροβλαςτϊν Άμεςθ Coombs: IgG (+++) / IgA(+) / IgM (-) / C3c( -) / C3d (-).

15 AIHA Επίκτθτθ αιμολυτικι αναιμία, προκαλείται από το ανοςοποιθτικό ςφςτθμα του ξενιςτι που δρα ζναντι των αντιγόνων των RBCs. Επίπτωςθ 1/ y, αφξθςθ με τθν θλικία. Διακρίνεται ςτθν ΑΙΘΑ κερμϊν αντιςωμάτων (65%), ψυχρϊν αντιςωμάτων (29% ψυχροςυγκολλθτίνεσ ι cold agglutinin disease, 1% παροξυςμικι κρυοαιμοςφαιρινουρία) ι μικτοφ τφπου. Ιδιοπακισ (50%) ι ςυςχετιηόμενθ με άλλα νοςιματα. υμπτϊματα αναιμίασ (αδυναμία, ηάλθ,δφςπνοια), αιμόλυςθσ (ίκτεροσ 21%, ςκοφρα οφρα 1%) {ςοβαρι αιμόλυςθ -> θπατοςπλθνομεγαλία,αιμοςφαιρινουρία,ςθμεία κ.α.}

16 Warm AIHA: υνικωσ IgG ab (ςφνδεςθ με ερυκρά κυτ. ςτουσ 37C) IgG (35%) IgG + C3 (56%) C3 (9%) εξωαγγειακι αιμόλυςθ (ςπλθν) - φαγοκυττάρωςθ Cold AIHA: υνικωσ IgM (ςφνδεςθ ςτουσ 4C) θμαντικοφ βακμοφ ςυγκόλλθςθ ερυκρϊν ςτθν περιφζρεια Ενδοαγγειακι αιμόλυςθ μζςω ςυμπλθρϊματοσ μθχανιςμόσ καταςτροφισ

17

18

19 Warm AIHA: Παρουςία IgG αντιςωμάτων ςτθν επιφάνεια των ερυκρϊν (κερμζσ ςυγκολλθτίνεσ,δεν προκαλοφν όμωσ τθ ςυγκόλλθςι τουσ),ςφνδεςθ ςε κερμοκραςία ςϊματοσ φαγοκυττάρωςθ ςτο ΔΕ ςπλθνόσ (ζκφραςι τουσ κατά βάςθ εκεί)/εξωαγγειακι αιμόλυςθ Aίτια: i. ΙδιοπακισWarm AIHA: IgG αντιςϊματα ςτθ επιφάνεια των ερυκρϊν ii. Δευτεροπακισ: a. Προθγοφμενεσ ιογενείσ λοιμϊξεισ (ιδίωσ ςε παιδιά), HIV, CMV, VZV, Hep.C - ζχει αναφερκεί ςε ςυνδυαςμό με οξεία θπατίτιδα Ε, πνευμονιοκοκκικι λοίμωξθ, λεϊςμανίαςθ, φυματίωςθ b. Αυτοάνοςα νοςιματα/νος.ςυνδετικοφ ιςτοφ (ΕΛ, ΡΑ, ςκλθρόδερμα,ελκϊδθσ κολίτιδα, PBC, ςαρκοείδωςθ, Δ τφπου 1). c. Κακοικειεσ (nhl, CLL, ςυμπαγοφσ οργάνου). d. Προθγοφμενθ αλλογενισ μετάγγιςθ αίματοσ/μεταμόςχευςθ αιμοποιθτικϊν κυττάρων ι ςυμπαγοφσ οργάνου e. Φαρμακευτικισ αιτιολογίασ

20 Περαιτζρω εργαςτθριακόσ & παρακλινικόσ ζλεγχοσ: ΟΜΒ: υπερπλαςία ερυκράσ ςειράσ Πλιρθσ ζλεγχοσ κυρεοειδοφσ (anti-tpo, anti- TG,fT3,fT4,TSH), ανοςολογικόσ, (ANA, anti-ds- DNA,C3,C3,RF) ποςοτικόσ προςδιοριςμόσ ανοςοςφαιρινϊν, ανοςοκακιλωςθ οροφ CTs κϊρακοσ/ άνω και κάτω κοιλίασ

21

22 Cold AIHA: ΑΙΘΑ λόγω ψυχρϊν αντιςωμάτων (cold agglutinin disease): παρουςία IgM αντιςωμάτων που αντιδροφν με αντιγόνα πολυςακχαριτϊν ςτθν επιφάνεια των ερυκρϊν αιμοςφαιρίων και προκαλοφν τθ ςυγκόλλθςι τουσ ςε χαμθλζσ κερμοκραςίεσ. Μθχανιςμόσ καταςτροφισ μζςω ενεργοποίθςθσ ςυμπλθρϊματοσ (IgM > IgG) Ενδοαγγειακι αιμόλυςθ i. Cold agglutinin disease: a. Ιδιοπακισ b. Δευτεροπακισ: κακοικεια όπωσ αδενοκαρκίνωμα,παραπρωτεϊναιμίεσ (Waldenstrom, PM),CLL/, λοιμϊξεισ (μυκόπλαςμα, ιογενείσ,εβv) ii. Παροξυςμικι κρυοαιμοςφαιρινουρία: {τυπικά ςτθν παιδικι θλικία, ενδαγγειακι αιμόλυςθ, αιμοςφαιριναιμία, αιμοςφαιρινουρία, αιμοςιδθρινουρία, DAT + anti-c3.} a.ιδιοπακισ b. Λοιμϊδθ αίτια (αδενοϊοί, ινφλ.α, ςφφιλθ, CMV,ιλαρά,παρωτίτιδα, αιμόφιλοσ,e.coli) iii.μικτοφ τφπου

23 Εργαςτθριακόσ ζλεγχοσ: Δείκτεσ αιμόλυςθσ: αναιμία, αυξθμζνα ΔΕΚ, αυξθμζνθ LDH,μθ μετριςιμεσ απτοςφαιρίνεσ οροφ φαιροκυττάρωςθ ςτο επίχριςμα του περιφερικοφ αίματοσ (λόγω φαγοκυττάρωςθσ -> μειωμζνθ αναλογία επιφάνειασ-όγκου)

24 Δοκιμασία άμεσης Coombs: DAT (άμεςθ Coombs): τα RBCs ελεφκερα προςκολλθμζνων πρωτεϊνϊν αντιδροφν με αντιορό ι μονοκλωνικά αντιςϊματα που παραςκευάηονται ζναντι διαφόρων ανοςοςφαιρινϊν. Θετικι δοκιμαςία αποδεικνφει παρουςία ανοςοςφαιρίνθσ (IgG, IgM, IgA) ι ςυςτατικοφ ςυμπλθρϊματοσ (C3d) ςτθν επιφάνεια των RBCs -> Αυτοανόςου αιτιολογίασ 97-99% με warm AIHA εμφανίηουν IgG(+) ι/και C3d(+) ε <3% warm AIHA: DAT(-)

25 Θετικι DAT και ςτισ: Drug-induced αιμόλυςθ Αντίδραςθ μετάγγιςθσ Παροξυςμικι ψυχρι αιμοςφαιρινουρία (PCH) Ψυχροςυγκολλθτίνεσ (cold agglutinin disease) Θετικι DAT ςε θπατικι νόςο, χρόνια φλεγμονι, κακοικεια, ΕΛ, νεφρικι νόςοσ, φάρμακα (πχ. IVIg, αντικυμοκυτταρικι ςφαιρίνθ)

26 Έμμεση δοκιμασία Coombs: ο ορόσ του αςκενοφσ επωάηεται με φυςιολογικά ερυκρά για να ελεγχκεί θ παρουςία αντιςωμάτων ςτον ορό (μικρισ ςθμαςίασ δοκιμαςία για τθ διάγνωςθ τθσ ΑΙΘΑ κερμϊν αντιςωμάτων) Χρθςιμοποιείται ςτον προμεταγγιςιακό ζλεγχο και ςτον ζλεγχο κατά τθ διάρκεια τθσ εγκυμοςφνθσ.

27

28

29 Θεραπεία warm AIHA: I. Μείωςθ τθσ παραγωγισ των αυτοαντιςωμάτων: Κορτικοςτεροειδι Κυτταροτοξικά/ανοςοκαταςταλτικά φάρμακα Μονοκλονικό αντίςωμα (Rituximab) πλθνεκτομι II. Μείωςθ αποτελεςματικότθτασ τθσ δράςθσ των αντιςωμάτων: τα αντιςϊματα καταςτρζφουν τα RBCs κακϊσ ενϊνονται με τουσ Fc υποδοχείσ των φαγοκυττάρων του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ. Αυτι θ διαδικαςία ςυμβαίνει αποτελεςματικότερα ςτον ςπλινα κακϊσ τα ερυκρά ζρχονται ςε άμεςθ επαφι με τα φαγοκφτταρα με αποτζλεςμα φαγοκυττάρωςθ αυτϊν ι μεμονωμζνθ ριξθ τθσ μεμβράνθσ τουσ. θ διαδικαςία τθσ αιμόλυςθσ μπορεί να αναςτραφεί απομακρφνοντασ τθν πρωταρχικι κζςθ καταςτροφισ των ερυκρϊν (δλδ το ςπλινα) μζςω ςπλθνεκτομισ, είτε μειϊνοντασ τθν αλλθλεπίδραςθ των ςπλθνικϊν φαγοκυττάρων με τα επικαλυμμζνα με αντιςϊματα ερυκρά χρθςιμοποιϊντασ ενδοφλζβια γ-ςφαιρίνθ.

30 Αρχικά απαραίτθτθ θ ςτακεροποίθςθ του αςκενοφσ (αν είναι αναγκαία για τθ ηωι του αςκενοφσ μεταγγίηουμε άμεςα). 1 θσ γραμμισ κεραπεία: 1.Κορτικοειδή: 1-1,5 mg/kg/d πρεδνιηολόνθσ για 1-3w μζχρι Hgb=10gr/dl (ι μεκυλπρεδνιηολόνθ iv mg/d για 1-3d ςε ςοβαρι αιμόλυςθ ι ς.evans). Ανταπόκριςθ ςτθ κεραπεία τθ 2 θ εβδομάδα, αν δεν τότε θ κεραπεία κεωρείται αναποτελεςματικι υνζχιςθ με φφεςθ τθσ αιμόλυςθσ: όταν Hgb> 10gr/dl τότε πρεδνιηολόνθ 60mg/d για 1w μετά tapering ςε 20mg/d για 2w (όπωσ και κρατάμε τθ δοςολογία για 1 μινα) -> ςυνζχεια 20mg/dl εναλλάξ με 10mg/dl για 1μινα - >20mg/dl μζρα παρά μζρα και μετά μείωςθ ςε 10mg/dl μζρα παρά μζρα. ΔΙΑΚΟΠΘ όταν ςτακεροποιθκεί αιμοςφαιρίνθ, LDH, απτοςφαιρίνεσ, παρά τθν παραμονι τθσ κετικισ DAT. Δεν ξεχνάμε λόγω τθσ κορτικοκεραπείασ να χορθγιςουμε διφωςφονικά, βιτ D, αςβζςτιο για πρόλθψθ οςτεοπόρωςθσ.

31 2 θσ γραμμισ: 2. Ανοςοκαταςταλτικά/κυτταροτοξικά φάρμακα: Κυκλοφωςφαμίδθ (Endoxan): p.os 100mg/dl ι mg iv κάκε 3-4w. Πολλζσ παρενζργειεσ: τριχόπτωςθ,γοναδοτοξικότθτα,μυελοκαταςτολι,μυελοδυςπλαςτι κά ς./λευχαιμία,κυςτίτιδα+αιματουρία Αηακειοπρίνθ (λιγότερο αποτελεςματικι) Κυκλοςπορίνθ: 5-10mg/kg/d ςε ανκεκτικι AIHA ( και ςε αςκενείσ με ς.evans) IVIG (ςε ανκεκτικι ςτθν κορτικοκεραπεία και τθ ςπλθνεκτομι AIHA) (μεγάλθ δοςολογία 1000mg/kg/d 5d)

32 3θσ γραμμισ κεραπεία: 1. Rituximab: μονοκλωνικό αντίςωμα anti-cd20 ζναντι τθσ πρωτεϊνθσ CD20 των β-λεμφ 375mg/m2 /w για περίπου 4εβδομάδεσ (ςε κερμϊν και ψυχρϊν αντιςωμάτων ΑΑΑ) 2. πληνεκτομή (70% απάντθςθ) ςε περίπτωςθ υποτροπισ μετά λιψθσ ανοςοκαταςταλτικϊν ι μονοκλωνικοφ αντιςϊματοσ 4. Last options κεραπεία: ΘD κυκλοφωςφαμίδθ 50 mg/kg/d για 4 d Αλλογενισ (60%) και αυτόλογθ (50%) μεταμόςχευςθ αιμοποιθτικϊν κυττάρων

33 Θεραπευτικι αντιμετϊπιςθ Για μείωςθ τθσ παραγωγισ των αυτοαντιςωμάτων: ζναρξθ πρεδνιηολόνθσ s: 50 mg-50mg-0 Λόγω μθ ανταπόκριςθσ ςτθ κεραπεία με τα κορτικοςτεροειδι (Hgb=5,4 gr/dl, ΔΕΚ= , LDH=1454, απτ=1, ind.bil=2,86) Κυκλοφωςφαμίδθ (Endoxan) s: 1gr iv άπαξ

34

35 Παράγοντεσ που ςχετίηονται με πτωχι πρόγνωςθ και φφεςθ τθσ ΑΑΑ: Κλθρονομικό ιςτορικό αυτοανοςίασ υνυπάρχουςα κρομβο/λεμφ-πενια DAT+ για IgG και C3

36 Σελευταίεσ εξελίξεισ: ΑΜΑ ab κετικά 1/160 SMA ab κετικά 1/80 (αυτοάνοςθ θπατίτιδα? PBC?) Σελευταία γενικι αίματοσ: Θgb=7,8 gr/dl

37 Only one patient out of six with AMA positivity and normal ALP develops PBC within 5 years Immune markers should always be interpreted alongside clinical findings by an experienced practitioner to avoid misdiagnosis. For example, some systemic diseases (particularly haematological disorders, and granulomatous hepatitis) have low incidental AMA reactivity.

38 o Lechner K, Jager U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood. 2010;16: o Valent P, Lechner K. Diagnosis and treatment of autoimmune haemolytic anaemias in adults: a clinical review. Wien Klin Wochenschr. 2008;120: o Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, Rasmussen IH, Nielsen OJ, Kjeldsen L, et al. A phase III randomized trial comparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2013;163:393 9 o Gómez-Almaguer D, Solano-Genesta M, Tarín-Arzaga L, Herrera-Garza JL, Cantú-Rodríguez OG, Gutiérrez- Aguirre CH, et al. Low-dose rituximab and alemtuzumab combination therapy for patients with steroidrefractory autoimmune cytopenias. Blood. 2010;116: o Jaime-Pérez JC, Rodriguez-Martinez M, Gomez-de-Léon A, Tarin-Arzaga L, Gomez-Almaguer D.Current approaches for the treatment of autoimmune hemolytic anemia. Arch Immunol Ther Exp. 2013;61: o Crowther M, Chan YL, Garbett IK, Lim W, Vickers MA, Crowther MA. Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults. Blood. 2011;118: o Ahn YS, Harrington WJ, Byrnes JJ, et al. Treatment of autoimmune hemolytic anemia with Vinca-loaded platelets. JAMA 1983; 249:2189. o Stasi R. Rituximab in autoimmune hematologic diseases: not just a matter of B cells. Semin Hematol 2010; 47:170. Gobert D, Bussel JB, Cunningham-Rundles C, et al. Efficacy and safety of rituximab in common variable immunodeficiency-associated immune cytopenias: a retrospective multicentre study on 33 patients. Br J Haematol 2011; 155:498. Stasi R. Rituximab in autoimmune hematologic diseases: not just a matter of B cells. Semin Hematol 2010; 47:170. o

39 ΕΤΧΑΡΙΣΩ ΓΙΑ ΣΘΝ ΠΡΟΟΧΘ Α