ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ Παντελής Α. Σαραφίδης, MD, MSc, PhD Λέκτορας Νεφρολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. Νεφρολογική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο
Χρόνια Νεφρική Νόσος Βασική Ανατομία/Φυσιολογία Νεφρού
Λειτουργίες του νεφρού αποβολή άχρηστων μεταβολικών προϊόντων (προϊόντα μεταβολισμού Ν 2 ) ρύθμιση ισοζυγίου Η 2 Ο / ηλεκτρολυτών ρύθμιση οξεοβασικής ισορροπίας παραγωγή ρενίνης (ρύθμιση ΑΠ) παραγωγή ερυθροποιητίνης παραγωγή ενεργού βιταμίνης D [1.25(ΟΗ) 2 D 3 ]
Βασική Ανατομία
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Ορισμοί & Βασικά Επιδημιολογικά Δεδομένα
Σακχαρώδης Διαβήτης: Επιπλοκές Μακροαγγειακές Αγγειακή εγκεφαλική νόσος Μικροαγγειακές Οφθαλμική νόσος (αμφιβληστροειδοπάθεια - καταράκτης) Στεφανιαία νόσος Νεφροπάθεια Περιφερική αγγειακή νόσος Νευροπάθεια προβλήματα ποδιού προβλήματα ποδιού Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29.
Διαβητική Νεφροπάθεια Στο κλινικό αυτό σύνδρομο περιλαμβάνονται [1-4]: 1. Σταθερή λευκωματινουρία (>300 mg/24) 2. Eλάττωση του GFR (2-20 ml/min/έτος) 3. Αύξηση αρτηριακής πίεσης 4. Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια 5. Απουσία (κλινική-εργαστηριακή) άλλης υπεύθυνης διαταραχής [1]. Deckert T, Parving H-H, Andersen AR, et al: Advances in Diabetes Epidemiology. Elsevier Biomedical Press, Amsterdam, 1982,. [2]. Parving H-H, Smidt UM, Friisberg B, et al: Diabetologia 20:457-461, 1981. [3]. Malins JM: Clinical Diabetes Mellitus. Eyre & Spottiswoode, London, 1968 [4]. Mogensen CE:. Scand J Clin Lab Invest 36:383-388, 1976.
Ιστορικά στοιχεία τον 18 ο αιώνα στους διαβητικούς αναγνωρίζονται σημεία της νεφρικής συμμετοχής Contunnius (1764) και Rollo (1798):ανέφερε την παρουσία πρωτεϊ'νης στα ούρα διαβητικών ασθενών. 1836: Richard Bright έδωσε την πρώτη πλήρη περιγραφή της λευκωματίνης στα ούρα Kimmelstiel and Wilson (1936) περιέγραψαν την ανάπτυξη των οζωδών σπειραματικών μεσοτριχοειδών βλαβών σε ασθενείς με από μακρού ΣΔ τύπου 2, που είχαν το κλινικό σύνδρομο της βαριάς λευκωματουρίας και της νεφρικής ανεπάρκειας, συνοδευόμενα από αρτηριακή υπέρταση 1950s το πρόβλημα της διαβητικής νεφροπάθειας έγινε σαφές
Ορισμός της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου 1. Νεφρική βλάβη επί 3 μήνες: δομικές ή λειτουργικές διαταραχές του νεφρού, με ή χωρίς GFR, εκδηλούμενες με: Παθολογοανατομικές αλλοιώσεις ή Δείκτες νεφρικής βλάβης: διαταραχές των εξετάσεων του αίματος ή των ούρων ή των απεικονιστικών δοκιμασιών 2. GFR < 60 ml/min/1.73m 2 επί 3 μήνες με ή χωρίς νεφρική βλάβη K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney Disease, Am J Kidney Dis 2002
Prevalence of CKD and Estimated Number of Adults with CKD in the US (NHANES 88-94) Stage 1 2 Description Kidney Damage with Normal or GFR Kidney Damage with Mild GFR GFR (ml/min/1.73 m 2 ) Prevalence* N (1000s) % 90 5,900 3.3 60-89 5,300 3.0 3 Moderate GFR 30-59 7,600 4.3 4 Severe GFR 15-29 400 0.2 5 Kidney Failure < 15 or Dialysis 300 0.1 *Stages 1-4 from NHANES III (1988-1994). Population of 177 million with age 20. Stage 5 from USRDS (1998), includes approximately 230,000 patients treated by dialysis, and assuming 70,000 additional patients not on dialysis. GFR estimated from serum creatinine using MDRD Study equation based on age, gender, race and calibration for serum creatinine. For Stage 1 and 2, kidney damage estimated by spot albumin-to-creatinine ratio 17 mg/g in men or 25 mg/g in women in two measurements.
mg/day 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 The Spectrum of Albuminuria 0 Normal CV Risk and Vascular Dysfunction Microalbuminuria CV Risk and Presence of Vascular Dysfunction and Renal Dysfunction Albuminuria (Proteinuria)
Ενήλικοι με διεγνωσμένο ΣΔ στις Η.Π.Α. 4.9% DM Prevalence 7.3% DM Prevalence 1990 2000 No data available 11.1 % Obesity 19.8 % Obesity Less than 4% 4%-6% Above 6% *Includes women with a history of gestational diabetes. Mokdad AH, et al. JAMA. 2001;286(10):1195-1200.
WHO Report 1997. World Health Organization. Geneva;1997. Estimates of Diabetes Prevalence in World Regions 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1995 2000 2025 Africa Americas Eastern Europe Southeast Mediterranean Asia Western Pacific
Αριθμός ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου παγκοσμίως
Major types of CKD and prevalence among patients with end-stage renal disease K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004
Βασική αιτία ΧΝΝ τελικού σταδίου ασθενών που εντάσσονται σε πρόγραμμα υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας Αριθμός αιμοκαθαιρόμενων (χιλιάδες) 700 600 500 400 300 200 100 Άλλα ΣΔ 50.1% 10% Σπειραματονεφρίτις 13% 243,524 ΑΥ 27% 281,355 520,240 No. ασθενών Προέκταση 95% CI 0 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual data report. 2000.
Incident counts & adjusted rates of ESRD by primary diagnosis Incident ESRD patients; rates adjusted for age, gender, & race. USRDS 2008, Figure 2.8 (Volume 2)
USRDS Incident patients with diabetic nephropathy, 1999 90 80 70 Percent of patients 60 50 40 30 20 10 0 2001 ADR Chile Catalan Singapore United States New Zealand Japan* Finland Austria Latvia Australia Sweden Hungary Uruguay Greece UK* Germany Norway Yugoslavia Russia
USRDS Percent of incident patients with diabetes, 2004 Data presented only for those countries from which relevant information was available. All rates are unadjusted. Incident data from Israel, Jalisco, Japan, Pakistan, the Philippines, & Taiwan are dialysis only. 2006 ADR
Υ.Σ.Ε. Γ.Α.Ιωαννίδης, και συν. Ελληνική Νεφρολογία 2004
Υ.Σ.Ε. Γ.Α.Ιωαννίδης, και συν. Ελληνική Νεφρολογία 2004
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Φυσική Ιστορία στον Τύπο 1 και τον Τύπο 2
Εξέλιξη της διαβητικής νεφροπάθειας σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 Pre- Microalbuminuria Macroproteinuria End-stage renal disease GFR (ml/min) 150 100 50 5000 1000 200 Albuminuria (mg/24 h) 0 20 5 10 15 20 25 Years Mogensen C, et al. 2003
Duration of Diabetes and Nephropathy (Pima Indians) Cumulative Incidence Nephropathy (%) 25 20 15 10 5 35-44 Y 15-24 Y 25-34 Y The duration of diabetes, rather than the age at diagnosis, is predictive of nephropathy (Krakoff. Diabetes Care 2003;26:76) 0 0 4 8 12 16 Duration (years)
Cumulative risk of proteinuria and renal failure in patients with type 1 and type 2 diabetes Hasslacher C, et al. Nephrol Dial Transplant 1989
Φυσική Ιστορία του ΣΔ τύπου 2 Fasting glucose I II III IV V Hyperglycemia Glucose tolerance Abnormal glucose tolerance Insulin sensitivity Decreased insulin sensitivity Insulin secretion Hyperinsulinemia, then β-cell failure Normal IGT Type 2 diabetes Sarafidis P, Fundam Clin Pharmacol 2008
Hypertension in Diabetes Mellitus If hypertension develops in a patient with type 1 diabetes, it is almost always of renal parenchymal origin. In contrast, in patients with type 2 diabetes, hypertension often precedes the onset of diabetes, let alone diabetic nephropathy, by years and decades, since it is often the consequence of the metabolic syndrome rather that nephropathy. In these patients hypertension does not indicate the presence of diabetic nephropathy Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Συχνότητα εμφάνισης υπέρτασης σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 Φυσιολογική αλβουμινουρία (n = 323) Mικροαλβουμινουρία (n = 151) Mακροαλβουμινουρία (n = 75) Σύνολο (n = 549) 100 90 93 80 Eπιπολασμός Yπέρτασης 50 71 0 Ως υπέρταση ορίστηκε> 140/90mmHg Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.
Εξέλιξη της XNN σε ασθενείς με ΣΔ Serum creatinine plot for a 58- year-old man with CKD secondary to diabetic nephropathy. An exponential increase over time is seen between 2000 and 2004. However, an abrupt rise occurs in April 2005 when the patient receives contrast medium for coronary angiography without prior hydration. The patient s kidney function never recovered to the previous baseline, and he began hemodialysis in December 2005. Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Causes of ESRD in patients with diabetes Glomerulonephritis superimposed on diabetic nephropathy. A glomerulus showing a cellular crescent with rupture of Bowman s capsule superimposed on nodular diabetic nephropathy. The patient, known to have diabetic nephropathy, presented with rapidly deteriorating renal function and red-cell casts in the urine. Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Causes of ESRD in patients with diabetes Typical diabetic nephropathy (large kidneys, 60% proteinuria>1 gr/day with or without retinopathy) Ischaemic nephropathy 13% - bilateral renal artery stenosis - benign nephrosclerosis - cholesterol embolism Other primary renal diseases 27% - polycystic renal disease - analgesic nephropathy - glomerulonephritis Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Νέα Ονοματολογία Diabetic kidney disease: presumptive diagnosis of kidney disease caused by diabetes mellitus. Replaces diabetic nephropathy Diabetic glomerulopathy: biopsy-proven kidney disease caused by diabetes K-DOQI Clinical Practice Guidelines: Am J Kidn Dis 2007;49(2 Suppl 2):S12-154
Φυσική Ιστορία Διαβητικής Νεφροπάθειας Development of Incipient Diabetic Nepropathy (Persistent Microalbuminuria) in: 30-50% of patients with Type 1 DM within 5-10 years after onset 20-30% of patients with Type 2 DM at onset Development of Overt Diabetic Nepropathy (Macroalbuminuria) in: 30-40% of patients with Type 1 DM 10-20% of patients with Type 2 DM (risk varies with ethnic origin) (>90% of those with DM entering ESRD programmes are now Type 2 - better treatment of hypertension & CVD leading to longer survival) Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Φυσική Ιστορία Διαβητικής Νεφροπάθειας 60-90% των διαβητικών είναι τύπου 2 τύπος 1 τύπος 2 80% 1/3 20% 1/4 Διαβητική Νεφροπάθεια περίπου 20-30% των ασθενών με ΣΔ τύπου 1 ή 2 θα εμφανίσουν ΔΝ, 30% Diabetic Nephropathy, American Diabetes Association Diabetes Care 26:S94-S98, 2003
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Παθογένεια - Παθοφυσιολογία
ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ Cooper ME, Diabetologia 2001
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη «Μεταβολικοί» Παθογενετικοί Μηχανισμοί
Προταθέντες παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί και πιθανές θεραπείες στη διαβητική νεφροπάθεια Metabolic Hyperglycaemia Insulin* Increased glucose-derived Aminoguanidine proteins (eg, AGE) AGE cross-link breakers (eg, PTB) Polyol Aldose reductase inhibitors Hemodynamic Elevated systemic blood pressure Increased intraglomerular pressure Increased vasoactive hormones (eg, angiotensin-ii, endothelin) Antihypertensive drugs* ACE inhibition,* low protein diets* ACE inhibition,* ARBs ET receptorantagonists Intermediate pathways Growth factors eg, TGFβ, IGF Protein kinase C dependent Antibodies PKCβ inhibition *Proven clinically. Proven experimentally and now under investigation in human beings. Under experimental investigation. TGF=transforming growth factor; IGF=insulin like growth factor; AGE=advanced glycated endproducts; ACE=angiotensin converting enzyme; ET=endothelin; PTB=phenacylthiazolium bromide; PKC=protein kinase C. Cooper ME, Lancet 1998
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη «Αιμοδυναμικοί» Παθογενετικοί Μηχανισμοί
Σπειραματική υπέρταση, υπερδιήθηση, πρωτεϊνουρία Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Στένωση Νεφρικής Αρτηρίας και Ισχαιμική Νεφροπάθεια
Συχνότητα μικρο/μακρολευκωματινουρίας στο γενικό πληθυσμό Coresh J et al., J Am Soc Nephrol 16:180-188, 2005
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη «Νεώτεροι» Παθογενετικοί Μηχανισμοί
Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στη διαβ. νεφροπάθεια: ανισορροπία μεταξύ ενδοθηλίνης και ΝΟ
Nitric oxide in Diabetic Nephropathy. during the early phases of nephropathy, the balance between these two opposing forces is shifted toward NO. This plays a role in the development of characteristic hemodynamic changes and may contribute to consequent structural alterations in glomeruli... As the duration of exposure to the diabetic milieu increases, factors that suppress NO bioavailability gradually prevail.. Komers R & Anderson S Am J Physiol Renal Physiol 2003
Insulin resistance/hyperinsulinemia and CKD NHANES III, Chen J, et al, JASN 2003
Αντίσταση στην ινσουλίνη και νεφρική βλάβη Παθοφυσιολογία Sarafidis P & Ruilope G, Am J Nephrol 2006
ΒΜΙ και κίνδυνος ESRD Adjusted relative risk for ESRD by body mass BMI. Model adjusted for Multiphasic Health Checkup period, age, sex, race, education level, smoking status, history of myocardial infarction, serum cholesterol level, proteinuria, hematuria, and serum creatinine level Hsu et al. Ann Intern Med 2004 144:21 28.
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη «Cross-talk» με τα μονοπάτια της φλεγμονής
Παθογένεια Διαβητικής νεφροπάθειας «Cross-talk» με τα μονοπάτια της φλεγμονής
Diabetic nephropathy: mechanisms connecting mechanical stretch in intraglomerular hypertension with extracellular matrix deposition in the mesangium Giunti et al, Hypertension 2006
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Ιστολογικές Αλλοιώσεις
Pathologic lesions of Diabetic Nephropathy Light microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. a, Normal glomerulus (periodic acid Schiff). b, Diffuse glomerular lesion: widespread mesangial expansion (periodic acid Schiff). Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Pathologic lesions of Diabetic Nephropathy Light microscopy of structural changes in diabetic nephropathy. c, Nodular lesion: as well as mesangial expansion, there is a typical Kimmelstiel-Wilson nodule at the top of the glomerulus (arrow) (periodic acid Schiff). d, Nodular lesion: methenamine silver staining showing the marked nodular expansion of mesangial matrix. Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Διαγνωστική Προσπέλαση
Clinical evaluation of diabetic nephropathy: Main diagnostic procedures Determination of albuminuria / proteinuria Measurement of blood pressure Measurement of SCr and estimation of GFR Opthalmologic examination Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
ΑΔΡΟΙ ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Ουρία (Blood urea nitrogen, BUN) Φ.Τ.: 10-50 mg/dl = 0,1-0,5 g/l Κρεατινίνη Ορού (Serum Creatine, Scr) Φ.Τ.: Άνδρες 0,7-1,3 mg/dl = 62-115 μmol/l Γυναίκες 0,6-1,1 mg/dl = 53-97 μmol/l
GFR vs serum creatinine
Calculating Creatinine Clearance & egfr Cockcroft-Gault Equation Modified MDRD Equation CKD-EPI equation CrCl men = (140 - Age) x LBW (x 0.85 if women) Scr x 72 egfr men = 186 x (Scr) -1.154 x (age) -0.203 egfr women = egfr men x 0.742 egfr African American = egfr men x 1.210 men: 141 minimum (cr/0.9, 1) 0.411 maximum (cr/0.9, 1) 1.209 0.993 Age 1.159 (if black); women: 141 minimum (cr/0.7, 1) 0.329 maximum (cre/0.7, 1) 1.209 0.993 Age 1.018 1.159 (if black)
egfr 22 y.o. bodybuilder Weight 120 kg Plasma creat 1.6 mg/dl..egfr 123 ml/min 85 y.o. elderly woman Weight 46 kg Plasma Creat 1.6 mg/dl.egfr 18.6 ml/min
Σπειραματικός ηθμός Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Τύποι λευκωματουρίας 3 τύποι παθολογικής λευκωματουρίας Σπειραματική αυξημένη διήθηση των μακρομορίων (ιδιαίτερα λευκωματίνης) από τα σπειραματικά τριχοειδή (ευαίσθητος δείκτης παρουσίας σπειραματοπάθειας). Σωληναριακή αυξημένη έκκριση πρωτεϊνών μικρότερου ΜΒ, δεν διαγιγνώσκεται κλινικά (δεν την ανιχνεύει το dipstick), μικρή ποσότητα. Υπερχείλισης αυξημένη έκκριση πρωτεϊνών μικρού ΜΒ, λόγω υπερπαραγωγής μιας πρωτεϊνης (σχεδόν πάντα ελαφριές αλυσίδες ανοσοσφαιρινών πολλαπλού μυελώματος). λευκωματουρία Λε ούρων > 300mg /24ωρο(dipstick (+)) Ανιχνεύεται μόνο η σπειραματική λευκωματουρία (albuminuria) με το dipstick.
Ορισμός Μικρο- και Μακρολευκωματινουρίας Sarafidis P. et al, Am J Kidney Dis 2007 (Modified from K-DOQI and ADA guidelines)
Σχέση Λευκωματινουρίας =Αλβουμινουρίας και Λευκωματουρίας = Πρωτεϊνουρίας Αλβουμίνη ούρων Φυσιολογικά Μικροαλβουμινουρία Μακροαλβουμινουρία <30 mg/24 h ACR < 30 mg/g 30-300 mg/24 h ACR 30-300 mg/g >300 mg/24 h ACR >300 mg/g Πρωτεΐνη ούρων Φυσιολογικά Πρωτεϊνουρία < 150 mg/24 h (150-500 mg/24 h) >500 mg/24 h
Methods of urine albumin measurement Sarafidis P & Bakris G, NDT 2006 Sarafidis P, et al, Am J Kidney Dis 2007, Sarafidis P, et al. Am J Nephrol 2008
Diabetic Nephropathy: Screening
Factors that can affect the measurement of urine albumin to creatinine rate in a spot specimen Sarafidis P and Bakris G, Nephrol Dial Transplant 2006 Albumin excretion (1) Blood pressure (2) Time of the day (3) Fasting vs non-fasting sample (4) Salt intake (5) Volume status Creatinine excretion (1) Gender (2) Race (3) Muscle mass
Referral to a nephrologist Several studies have shown that late referral leads to increased morbidity, prolonged hospital stay and early mortality on dialysis. Uraemic symptoms and complications often occur earlier in diabetics compared to non-diabetics and dialysis may be required once GFR falls to 15 ml/min. Evaluation by a nephrologist should be considered once GFR falls below 60 ml/min. Measures that would need to be instituted include : - optimisation of blood pressure control and proteinuria reduction to retard further progression of renal failure - correction of anaemia - correction of calcium and phosphate abnormalities - nutritional management - counselling and assessment for dialysis - early preparation of access for dialysis
Referral to a nephrologist Earlier referral to a nephrologist may be indicated if : - the diagnosis of diabetic nephropathy is in doubt e.g. proteinuria occurs in the absence of retinopathy, renal failure occurs without proteinuria - nephrotic syndrome or unexplained haematuria occurs - a sudden worsening of renal function occurs - blood pressure is difficult to control - hyperkalaemia arises - renal artery stenosis is suspected
Clinical evaluation of diabetic nephropathy Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007
Σακχαρώδης Διαβήτης και Νεφρική Βλάβη Προληπτικές/Θεραπευτικές Παρεμβάσεις
Παρεμβάσεις για την πρόληψη της εξέλιξης της νεφρικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ Πρωτογενής Δευτερογενής Τριτογενής Normoalbuminuria Microalbuminuria Proteinuria GFR ESRD Αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος Αυστηρός έλεγχος υπέρτασης, Χορήγηση ACEi-ARB, πρωτεϊνική πρόσληψη, statins,..
Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Γλυκαιμικός έλεγχος Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων
DCCT Diabetes Control Complications Trial intensive insulin therapy can delay the development of microalbuminuria HbA1c from 9.0% to 7.0% p < 0.04 Type 1 DM * insulin pump or (>3/ D ) insulin injections, 1441 patients were followed for 6.5 years The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) N Engl J Med. 1993;329;977-86
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) DCCT cohort examined annually for another 8 years patients of strict glycemic control maintained their risk reduction advantage 53% of microalbuminuria and 86% of macroalbuminuria even without a specific intervention. Type 1 DM Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. JAMA 290:2159-2167, 2003
UKPDS 33: relative risk reduction with intensive treatment 0 Intensive treatment reduced HbA 1c by 0.9% (7.9% to 7.0%) Type 2 DM Relative risk reduction for intensive treatment (%) 10 20 30 * ** * * in 3,867 pts type 2 diabetes for a median of 10 years * p < 0.05 ** p < 0.01 ** UKPDS 33. U.K. Prospective Diabetes Study Lancet 1998;352(9131):837-853.
Γλυκαιμικός έλεγχος σε ΔΝ Προγευματικό σάκχαρο 90-130 mg/dl HbA1C <7.0% (?? 7-8%) Μέγιστο μεταγευματικό σάκχαρο <180 mg/dl Αυτο-έλεγχος θεραπείας
Dose of hypoglycemic agents in CKD
Διαβητική Νεφροπάθεια Γλιταζόνες και μικρολευκωματινουρία Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2010
Διαβητική Νεφροπάθεια Γλιταζόνες και πρωτεϊνουρία Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2010
Γλυκαιμικός έλεγχος Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων
Βραδύτερη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με καλύτερη ρύθμιση της ΑΠ σε ασθενείς με διαβητική και μη διαβητική νεφρική νόσο Mean arterial pressure (mm Hg) 0 95 99 103 107 111 115 119 r = 0.69; p<0.05 GFR decline (ml/min/year) -4-8 Untreated HTN -12-16 130/85 140/90 Relationship between achieved blood pressure control and declines in GFR in 6 clinical trials of diabetic and 3 trials in nondiabetic renal disease Bakris GL. for the NKF Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.
UKPDS: Έλεγχος της ΑΠ έναντι ελέγχου του σακχάρου ορού Tight control (n=758): mean achieved BP of 144/82 mmhg Less tight control (n=390): mean achieved BP of 154/87 mmhg 0 Stroke Any DM endpoint DM death Microvascular complications Reduction in Risk (%) -10-20 -30-40 -50 DM=diabetes mellitus FPG=fasting plasma glucose *P<0.05. * * Tight glucose control (FPG < 107 mg/dl) UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-412; UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-713. * Tight BP control (<150/85 mm Hg ) * vs <180/105 mm Hg
Όρια-Στόχοι της ΑΠ σε ασθενείς με ΣΔ ή ΧΝΝ Organization Year Systolic BP Diastolic BP NICE 2008 <130 <80 ESH/ESC 2007 <130 <80 JNC VII 2003 <130 <80 British Hypertension Society 2004 <130 <80 ESH/ESC 2003 <130 <80 American Diabetes Association 2001 <130 <80 National Kidney Foundation 2000 <130 <80 Canadian Hypertension Society 1999 <130 <80 British Hypertension Society 1999 <140 <80 WHO/ISH 1999 <130 <85 JNC VI 1997 <130 <85
Η σημασία του ελέγχου της ΑΠ σε σχέση με το επίπεδο της πρωτεϊνουρίας Adjusted Relative Risk of Doubling of Serum Creatinine or ESRD ( ± 95% CI) 12 6 1 0 1.60 Proteinuria > 1 g/day Proteinuria < 1 g/day 4.81 reference 1.20 2.23 < 110 110-119 120-129 130-139 140-159 > 160 0.70 4.80 1.20 5.40 Usual Systolic BP (mm Hg) during follow 1.70 - up 8.40 Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2007
ΑΠ Στόχος σε ασθενείς με ΧΝΝ Protein excretion <0.3 g/day (Normoalbuminuria, Microalbuminuria, 30-150 mg/day) Protein excretion 0.3-1 g/day (Microalbuminuria 150-300 mg/day, Macroalbuminuria 300-500 mg/day) Protein excretion >1 g/day (Macroalbuminuria >500 mg/day) Nondiabetic kidney disease Diabetic kidney disease <140/90 mmhg <130/80 mmhg <125/75 mmhg * SBP <130-140 mmhg DBP <80 mmhg <130/80 mmhg <130/80 mmhg (<125/75 mmhg for young patients with heavy proteinuria) Sarafidis PA, Ruilope LM. Blood pressure targets for patients with chronic kidney disease. ESH Newsletter 2013;55, Sarafidis PA, Ruilope LM. Kidney International 2014
Γλυκαιμικός έλεγχος Διαβητική Νεφροπάθεια Πρόληψη - Θεραπεία Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Αποκλεισμός ΣΡΑ (μείωση πρωτεϊνουρίας) Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων
ESC/ESH 2007: Επιλογή αντιυπερτασικών φαρμάκων Κύηση ΚΔ/ΣΛ, CCBs (μη DHP), β-,α/β- ή α 1 - αποκλειστές Μεμονωμένη ΣΑΥ (ηλικιωμένοι) Ασυμπτωματική αθηροσκλήρωση «Μεταβολικό σύνδρομο» ΣΔ Περιφερική Αρτηριακή Νόσος Μικροαλβουμινουρία / Νεφρική δυσλειτουργία Τελικού σταδίου ΧΝΝ / Πρωτεϊνουρία Υπερτροφία ΑΡ κοιλίας Κολπική μαρμαρυγή ΚΑ Στηθάγχη ΕΜ ΑΕΕ Διουρητικά, CCBs α-μεα, CCBs α-μεα, ΑRBs, CCBs α-μεα, ΑRBs CCBs α-μεα, ΑRBs α-μεα, ΑRBs, διουρητικά αγκύλης α-μεα, ΑRBs, CCBs β-αποκλειστές, μη DHP-CCBs, α-μεα, ΑRBs Διουρητικά, β-αποκλειστές, α-μεα, ΑRBs ανταγωνιστές αλδοστερόνης β-αποκλειστές, CCBs β-αποκλειστές, α-μεα, ΑRBs όλα ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007;25(9):1751-62
Αναστολή της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας μέσω του αποκλεισμού του RAS ΑRB TRENDY LIFE-Diabetes DETAIL INNOVATION IRMA-2 MARVAL IDNT RENAAL AMADEO VIVALDI Τύπου ΙΙ Σ. Διαβήτης Υπέρταση Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Μίκροαλβουμινουρία Αλβουμινουρία Νεφρική Ανεπάρκεια ESRD TRENDY DETAIL?? α-μεα BENEDICT MICRO HOPE Cap.Study Χρόνος εξέλιξης μέχρι 25 χρόνια Schmieder RE. J Hypertens.Suppl 2006;24:S31 S35
Preventing Microalbuminuria in Type 2 Diabetes (BENEDICT) 1204 ασθενείς 3 χρόνια ΑΥ, ΣΔτ2, νορμοαλβουμινουρία Trandolapril plus verapamil vs trandolapril vs verapamil alone Κύριο τελικό σημείο: μικροαλβουμινουρία Ruggenenti et al., N Engl J Med 2004
Μελέτη BENEDICT: Συχνότητα ανάπυξης μικρολευκωματινουρίας Placebo Verapamil Τrandolapril Verapamil plus trandolapril Άτομα με μικρολευκωματουρία % 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Επανέλεγχος, μήνες 11.9% 10.0% 6.0% 5.7% V 0.83 (p = 0.54) T 0.47 (p = 0.01) V+T 0.39 (p = 0.01) Bergamo Nephrologic Diabetes Complication Trial Ruggenenti P et al. New Engl J Med 2004; 351: 1941-51.
IRMA 2: Σχεδιασμός 590 ασθενείς με υπέρταση, ΣΔ τύπου 2 μικρολευκωματινουρία (20 200 µg/min) και φυσιολογική νεφρική λειτουργία Screening/Εισαγωγή Διπλή-τυφλή αγωγή Ομάδα ελέγχου* Irbesartan 150 mg* Εως 5 εβδομάδες Irbesartan 300 mg* Παρακολούθηση: 2 έτη Χορήγηση συμπληρωματικής αντιυπερτασικής αγωγής (εκτός από ΑΜΕΑ, AIIRAs and διυδροπυρινικούς CCBs) για την επίτευξη παρόμοιας μείωσης της ΑΠ Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878
IRMA 2 - Χρόνος ως την εμφάνιση κλινικής πρωτεϊνουρίας Όφελος παρατηρείται από τον 3ο κιόλας μήνα και διατηρείται στη συνέχεια Ασθενείς (%) 20 15 10 Ομάδα ελέγχου Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 39% p=0.085 70% p=0.0004 5 0 0 3 6 12 18 22 24 Παρακολούθηση (μήνες) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: 870-878
INNOVATION Study 527 Ιάπωνες ασθενείς με μικρολευκωματινουρία. Ελάχιστο διάστημα παρακολούθησης: 1 έτος Τελικό σημείο: ποσοστό μετάπτωσης σε overt nephropathy (UACR >300 mg/g and increase >30% from baseline at two consecutive 4-week visits) Makino et al. Diabetes Care 2007
RENAAL; AII-antagonist (+ conv tx) more renal protective in type 2 diabetes; similar BP, different albuminuria % with event 50 40 30 20 Risk Reduction: 16% p=0.024 Placebo Losartan Blood Pressure (mmhg) 160 P Systolic 140 L 120 100 MAP 80 Diastolic 60 Pulse Pressure 0 12 24 36 48 Mo 10 0 0 12 24 36 48 Brenner et al; New Engl J Med 2001 Albuminuria (Change,%) 40 20 0-20 35% Overall Reduction -40 p=<0.001 L -60 0 12 24 36 48Mo P
IDNT; AII-antagonist (+ conv tx) more renal protective in type 2 diabetes; similar BP, different albuminuria Subjects (%) 70 60 50 40 30 RRR 20%; P=0.02 RRR 23% P=0.006 Amlodipine Irbesartan Control BP (mm Hg) 160 140 120 100 80 SBP Mean DBP 20 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Follow-up (mo) U Alb/Cr 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860. 0.4 0 0 3 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (mo)
Επίδραση των α-μεα και των ΑΥΑ συγκριτικά με αγωγή που δεν συμπεριελάμβανε αποκλειστή του ΣΡΑΑ στη επίπτωση ΤΣΧΝΑ. Sarafidis P, et al. Am J Hypertens 2008
Επίδραση των α-μεα και των ΑΥΑ συγκριτικά με αγωγή που δεν συμπεριελάμβανε αποκλειστή του ΣΡΑΑ στο διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού Sarafidis P, et al. Am J Hypertens 2008
Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril (DETAIL study) 250 ασθενείς Ηλικίας 35 80 ετών ΣΔτ2 & νεφροπάθεια 5 χρόνια Telmisartan (80 mg daily) vs enalapril (20 mg daily). Κύριο τελικό σημείο η μεταβολή στο GFR Barnett et al., N Engl J Med 2005
DETAIL study: Μεταβολές στο GFR Barnett et al., N Engl J Med 2005
Νεφροπροστατευτικό αποτέλεσμα των α-μεα και ARB Οφείλεται: Ελάττωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης Ελάττωση της σπειραματικής τριχοειδικής πίεσης Ελάττωση της δραστηριότητας του ενδονεφρικού ΣΡΑ Ελάττωση των τροφικών και λοιπών δυσμενών δράσεων της ΑγγΙΙ Ελάττωση της πρωτεϊνουρίας
Direct health care costs of treating for 5 years mild-to-moderate uncomplicated hypertension in Greece. Stafilas PC, Sarafidis PA, Lasaridis AN, et al. Am J Hypertens 2005
Cost to prevent one patient with DN from developing ESRD and the net cost-savings per patient. Greece Cost to prevent one ESRD ($) Net cost savings per patient ($) Mean 95% CI Mean 95% CI ACE inhibitors 189.190 (39412, NA ) 19.50 (2251, NA ) ARBs 31.729 (19443, 85442) 7770.76 (1940, 13631) ACE inhibitors or ARBs 51.585 (24900, NA ) 2204.82 (5413, NA ) USA ACE inhibitors 459.860 (95799, NA ) -583.46 (2442, NA ) ARBs 42.197 (25858, 113633) 10577.10 (2671, 18524) ACE inhibitors or ARBs 99.770 (48160, NA ) 2533.73 (6885, NA ) Stafilas PC, Sarafidis PA, et al. J Clin Hypertens 2007
Πρώτης γραμμής αντι-υπερτασικά φάρμακα σε ΧΝΝ Nondiabetic kidney disease Diabetic kidney disease Normoalbuminuria (<30 mg/day or ACR <30 mg/g) Microalbuminuria (30-300 mg/day or ACR 30-300 mg/g) Macroalbuminuria (>300 mg/day or ACR >300 mg/g) or Clinical Proteinuria (>0.5 g/day) None preferred None preferred ACEI or ARB * ACEI or ARB ACEI or ARB ACEI or ARB* Sarafidis PA, Ruilope LM. Renin-angiotensin-aldosterone system blockade in hypertensive patients with chronic kidney disease. ESH Newsletter 2013;56 Sarafidis PA, Ruilope LM. Kidney International 2014