«Είναι απαραίτητος ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης στην χρόνια νεφρική νόσο;»

Transcript

1 «Είναι απαραίτητος ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης στην χρόνια νεφρική νόσο;» Ρήγας Καλαϊτζίδης Νεφρολόγος Νεφρολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων Θεσ/νικη, 15ο Πανελλήνιο Συνέδριο Υπέρτασης 2015

2 Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

3 Είναι απαραίτητος ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης στην χρόνια νεφρική νόσο; ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους μη διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ ACE inhibitors or ARBs ACE inhibitors and ARBs Renin inhibitors Μελέτες με RAS inhibitors & αρνητικά αποτελέσματα ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους ηλικιωμένους ασθενείς με ΧΝΝ Συμπεράσματα

4 Kidney International, 8 December 2010; doi: /ki

5 Rate of Death From Any Cause* Rates of Death and Cardiovascular Events in Patients According to egfr > Data From Kaiser Permanente <15 egfr (ml/min/1.73 m 2 ) N = 1,120,295 adults. *Age-standardized rates per 100 person-years; CV event defined as hospitalization for coronary heart disease, heart failure, ischemic stroke, and peripheral arterial disease per 100 person-years. Rate of CV Events > <15 Go AS, et al. N Engl J Med. 2004;351:

6 Patients (%) Death is a more common outcome than dialysis in patients with CKD 5-year outcome follow-up (n=27,998) 50 Renal Replacement Therapy Death Stage 2 Stage 3 Stage 4 Keith et al. Arch Intern Med. 2004;164:659

7 Risk Factors for Kidney Disease Progression Related to Hypertension Proteinuria Proteinuria Damage Hypertension GFR Hypertension Kidney Failure Other Other National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2004;43(suppl 1):S1-S290.

8 Πέρα από την ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης ο αποκλεισμός του RAAS μπορεί να προσφέρει μεγαλύτερη καρδιο- & νεφρο-προστασία

9 0 αποκλεισμός του συστήματος RAS στους διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ

10 Τα κύρια καταληκτικά σημεία των μελετών στην νεφρολογία Διπλασιασμός της κρεατινίνης ΤΣΧΝΝ θάνατος

11 Nεφροπροστατευτική δράση των ΑΜΕΑ σε ΣΔ τύπου Ι 1993 % with doubling of baseline creatinine Baseline creatinine >1.5 mg/dl Placebo n=202 P<.001 Captopril n= Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20): Copyright 1993 Massachusetts Medical Society. Adapted with permission. Years of follow-up

12 Events per patient group (%) MICRO-HOPE Events Per Patient Group for Secondary Endpoints 3557 ασθενείς RR=24% P=0.004 RR=17% P=0.03 RR=24% P=0.03 Total mortality Revascularization Overt nephropathy* Placebo Heart failure Ramipril NS κατά 24% του σχετικού κινδύνου εμφάνισης μακροαλβουμινουρίας NS στην ομάδα της ραμιπρίλης vs placebo Unstable angina *Based on positive 24h urine collection or albumin/creatinine ratio 36 mg/mmol Requiring hospital admission RR=Relative risk reduction NS 0.05 HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355:

13 Cumulative incidence of microalbuminuria (%) Incidence of microalbuminuria over time: ACE inhibitor versus no ACE inhibitor No ACE inhibitor 66 events 10 5 ACE inhibitor 35 events No. at risk Time (months) Estimated acceleration factor 0.44; P <0.001 ACE inhibitor No ACE inhibitor Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351:

14 % with event % with event % with event RENAAL Primary Components ESRD Risk Reduction: 28% p=0.002 P (+CT) Doubling of Serum Creatinine 10 L (+CT) Risk Reduction: 25% p=0.006 P (+CT) Months L (+CT) P (+ CT) L (+ CT) Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12): Months P (+ CT) L (+ CT) ESRD or Death Risk Reduction: 20% p=0.01 P (+CT) L (+CT) Months P (+ CT) 762 L (+ CT)

15 Proportion with Primary Endpoint IDNT Effect of Treatment on Doubling of Creatinine, ESRD, and Death Risk Reduction 20% c/w placebo, p= % c/w amlodipine, p= Irbesartan Amlodipine Placebo every 2-fold increase from the baseline urinary excretion of protein doubled the risk of the primary endpoint Lewis EJ, et al. NEJM 2001;345: Months of Follow-up

16 IRMA 2 - Χρόνος ως την εμφάνιση κλινικής πρωτεϊνουρίας Όφελος παρατηρείται από τον 3ο κιόλας μήνα και διατηρείται στη συνέχεια Ασθενείς (%) Ομάδα ελέγχου Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 39% p= % p= Παρακολούθηση (μήνες) Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345:

17 Albuminuria, a Therapeutic Target for Cardiovascular Protection in Type 2 Diabetic Patients With Nephropathy Figure 2. Top, Kaplan-Meier curves for cardiovascular and heart failure end points stratified by month-6 change in albuminuria: <0% (n=631), 0<30% (n=393), and 30% (n=489). de Zeeuw D et al. Circulation. 2004;110: Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved.

18 RENAAL: Dominant Role of Altered Proteinuria in Reducing Risk of ESRD Increase in albuminuria constitutes higher risk for ESRD than increase in BP 5 4 RR for ESRD Delta Systolic BP (mmhg) > to to 0 > -15 > to to 0 > +30 Delta Albuminuria (%) Eijkelkamp W et al. J Am Soc Nephrol 2007:18;1540 6

19 Combined effects of albuminuria and egfr levels at baseline on the risk for adverse outcomes Renal events Ninomiya, T. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:

20 Η αξία της λευκωματουρίας ως ένα ενδιάμεσο τελικό σημείο για το προσδοκώμενο αποτέλεσμα

21 The LIFE trial was the first to prospectively measure MA in a group of patients with hypertension and high cardiovascular risk, although it was evaluated post hoc. It demonstrated that the group with lowest cardiovascular event rate had the greatest reduction in MA from baseline

22 Παρεμβάσεις για την πρόληψη της εξέλιξης της νεφρικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς ΠΡΟΛΗΨΗ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ Πρωτογενής Δευτερογενής Τριτογενής Normoalbuminuria Microalbuminuria Proteinuria GFR ESRD Αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος Αυστηρός έλεγχος υπέρτασης, Χορήγηση ACEi-ARB, πρωτεϊνική πρόσληψη, statins,..

23 Αναστολή της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας μέσω του αποκλεισμού του RAS ΑRB TRENDY LIFE-Diabetes DETAIL INNOVATION IRMA-2 MARVAL IDNT RENAAL AMADEO VIVALDI Τύπου ΙΙ Σ. Διαβήτης Υπέρταση Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Μίκροαλβουμινουρία Αλβουμινουρία Νεφρική Ανεπάρκεια ESRD TRENDY DETAIL?? α-μεα BENEDICT MICRO HOPE Cap.Study Χρόνος εξέλιξης μέχρι 25 χρόνια Schmieder RE. J Hypertens.Suppl 2006;24:S31 S35

24 Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes olmesartan increases the time to the onset of microalbuminuria in patients with type 2 diabetes, even when blood-pressure control is excellent according to current recommendations

25 Μελέτες με αποκλεισμό του ΣΡΑΑ σε ασθενείς με μικροαλβουμινουρία Kalaitzidis R, heart.org 2009

26 ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους μη διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ

27 AIPRI: Baseline Prognostic Factors and Reduction of Risk for Progressive Renal Insufficiency with ACE-I 0-10 Creatinine Clearance >45 ml/min 45 ml/min 24-Hr Urine Protein Excretion 1gm >1 to <3gm 3gm % risk reduction % 46% 31% 53% 66% -80 Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):

28 % of patients without combined endpoint* REIN Study: ACE Inhibition in Proteinuric Non- Diabetic Nephropathy Ramipril P=0.02 Placebo Baseline SBP SBP Baseline DBP DBP Ramipril mmhg mmhg Placebo mmhg mmhg *Combined endpoint = doubling of baseline serum creatinine concentration or end stage renal failure Reprinted from The GISEN Group. Lancet. 1997;349: with permission from Elsevier.

29 Primary Composite End Point of a Doubling of the Serum Creatinine Level, End-Stage Renal Disease, or Death. Group 1 had a serum creatinine level of 1.5 to 3.0 mg per deciliter, and group 2 had a serum creatinine level of 3.1 to 5.0 mg per deciliter at baseline N Engl J Med 2006;354:

30 ΧΝΝ σε ασθενείς με προ-υπάρχουσα στεφανιαία νόσο ή με παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο Solomon Circulation 2006 ;114:26-31

31 NDT2006 Sep;21(9):

32 JAMA Intern Med. 2014;174(3):

33 agents that block the RAAS system have been demonstrated to reduce albuminuria and slow the progression of diabetic & non diabetic nephropathy to a greater extent than other agents at similar levels of blood pressure reduction

34 Παθοφυσιολογία

35 Chronic activation of the renin system contributes to end-organ damage Atherosclerosis Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunction Stroke Hypertension Ang II Hypertrophy Fibrosis Remodelling Cell death Heart failure MI Death Glomerular filtration rate Proteinuria Aldosterone release Glomerular sclerosis Renal failure Ang, angiotensin myocardial infarction MI, Adapted from Anderson, Goodfriend, and Phillips In: Hypertension Primer, 2003.

36 Ο ρόλος της ΑΙΙ στην εξέλιξη της διαβητικής και μη ΧΝΝ Μηχανικό stress Αλλαγές μεσαγγείου Οξειδωτικό stress Πρωτεϊνουρία Ενεργοποίηση NF- B Μορίων προσκόλησης Χημειοτακτικών παρ. Υπερπλασία κυττάρων Απόπτωσης TGF-, CTGF PAI-1 Αγγειοτενσίνη ΙΙ Ενδοσπειραματικής πίεσης Του GFR του νεφρώνα Διήθηση με μακροφάγα Νεφρική νόσος Adapted from B. Berk, 2001 Απώλεια νεφρώνων Νεφροσκλήρυνση & Σωληναριο-διάμεση ίνωση

37 Θεωρητικός αιμοδυναμικός μηχανισμός σπειραματικής βλάβης από την Αγγ ΙΙ Increased Proteinuria Glomerulus Increased Glomerular Pressure Afferent Arteriolar Dilatation Blood Flow Efferent Arteriole Constriction Blood Flow Angiotensin II

38 Cascade of intratubular RAS in Ang II dependent hypertension. In Ang II dependent hypertension, the kidney maintains intrarenal Ang II formation, enhanced proximal tubule AGT formation and spillover into distal nephron segments coupled with enhancement of CD renin and stimulation of tubular ACE (refer to text for relevant references). PT indicates proximal tubule; IC, intercalated cell; PC, principal cell; AA, afferent arteriole; EA, efferent arteriole.

39 Μηχανισμοί εξέλιξης ΧΝΝ Renal growth factor & cytokine activation Renal injury Nephron mass Systemic hypertension Glomerular hypertension Filtration of plasma proteins (Proteinuria) Transdifferentiation of renal cells to fibroblast phenotype Influx of monocytes and macrophages Progressive Loss of Filtration Surface Area GFR Proximal tubule protein uptake Hyperlipidemia Fibrogenesis Brenner BM and Keane WF Renal scarring Renal microvascular injury

40 BP(ACE/ARB)- Reduction for Renal Protection Hemodynamic Effects Reduction in systemic BP Reduction in glomerular capillary pressure because of efferent glomerular arteriolar dilation Reduction in proteinuria Nonhemodynamic Effects Inhibition of macrophage/monocyte infiltration Reduction in Inflammation Reduction in Oxidative Stress

41 Νεφροπροστατευτικό αποτέλεσμα των α-μεα και ARB Οφείλεται: Ελάττωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης Ελάττωση της σπειραματικής τριχοειδικής πίεσης Ελάττωση της δραστηριότητας του ενδονεφρικού ΣΡΑ Ελάττωση των τροφικών και λοιπών δυσμενών δράσεων της ΑγγΙΙ

42 Mechanistic Rationale for RAS Blockade in Diabetic Renal Disease Dilation of Efferent Arteriole Only Afferent arteriole Glomerulus Bowman s capsule Efferent arteriole Glomerular pressure Albumin excretion rate Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:

43 ACE inhibitors or ARBS

44 Angiotensin-Receptor Blockade versus Converting Enzyme Inhibition in Type 2 Diabetes and Nephropathy, in Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study (DETAIL) ACEI or ARB? T:-17.5 ml/min/1.73 m 2 E:-14.9 ml/min/1.73 m (95% CI: -7.6 to 1.6) Barnett AH et al. New Engl J Med 2004; 351: Non-inferiority of ARB

45 % Reduction from Control Antihypertensive and Antiproteinuric Responses to an Increasing Dose of an Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor* Blood Pressure Urine Protein Lisinopril Dose 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg *Subjects had normal blood pressures that would not be expected to change much with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Palla R, et al. Int J Clin Pharmacol Res. 1994;14:35-43.

46 Μελέτη DROP 0 εβδομ 4 εβδομ 16 εβδομ 30 % μεταβολή UAER από αρχική τιμή Valsartan 160 mg (N=130) Valsartan 320 mg (n=130) Valsartan 640 mg (n=131) Note: At week 4, all patients were on valsartan 160mg * Urinary Albumin Excretion Rate. Hollenberg N et al. J Hypertens 2007;25:

47 Μείωση του GFR σε σχέση με τα αρχικά επίπεδα της πρωτεϊνουρίας Ruggenenti P et al, Kidney Int 1998

48 Association of the risk of end-stage renal disease (ESRD) with initial change in proteinuria. The relative risks of ESRD during follow-up for different subgroups defined by the change in the urine protein urine creatinine ratio (UP:Cr) from baseline to 6 months controlling for randomized treatment group and the initial level of proteinuria is shown. AASK Lea et al 2005

49 The Kidney, Hypertension and remaining challenges Άμεση συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της πρωτεϊνουρίας και εξέλιξης σε τελικό στάδιο ΧΝΝ Μείωση της πρωτεινουρίας >30%, μείωση του κινδύνου για ΑΜΚ κατά 39-72% (3-5έτη) Kosla & Kalaitzidis, 2009

50 ACE inhibitors and ARBS

51 Additive Effect of ACE Inhibition and Angiotensin II Receptor Blockade in Type I Diabetic Patients with Diabetic Nephropathy 20 patients, 8 weeks Benazepril 20 mg Valsartan 80 mg Dual SBP: -6, -7 mmhg DBP: -7 mmhg -65% -65% Additional -43% -80% Jacobsen P et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 992-9

52 Rate of co-prescribing of ACEIs and ARBs per 1000 GMS population (A) from January 2000 to April 2009, (B) according to gender from January 2000 to April 2009 and (C) according to different age groups from January 2000 to April 2009,with intersections representing four major trials. (B) Rate/1000 Males GMS ( ); Rate/1000 Females GMS ( ); Rate/1000 aged years GMS ( ); (C) Rate/1000 aged years GMS ( ); Rate/1000 aged >65 years GMS. Wan et al BJCP:71:3: , 2010

53 ONTARGET: Effects of telmisartan, ramipril, and combination on primary renal outcome Cumulative incidence of primary renal outcome* T vs R; P = T+R vs R; P = Follow-up (years) Telmisartan (T) + ramipril (R) Telmisartan Ramipril *Dialysis, doubling of serum creatinine, death Μann et al, Lancet 2008 Mann JFE et al. Lancet. 2008;372:

54 Renin inhibitors

55 Το Aliskiren εμποδίζει την εμφάνιση πρωτεϊνουρίας και αναστέλλει την φλεγμονή του νεφρικού ιστού σε dtgr ποντίκια Albuminuria in dtgr (mg/day) 40 * Vehicle Renal macrophage infiltration in dtgr mg/kg/d Valsartan 1 Valsartan 10 Aliskiren 0.3 Aliskiren Weeks Valsartan Aliskiren mg/kg/d p<0.05 vs all other groups; p<0.05 vs other groups Untreated rats died by Week 8 Pilz B, et al. 2005

56 ALTITUDE Design overview Randomization (n=~8600 patients) Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg once daily Placebo Conventional treatment (according to national guidelines; must include an ACEI or ARB, but not bo 4 12 weeks 4 weeks ~4 years* *ALTITUDE is an event driven study egfr estimated glomerular filtration rate Parving H-H, et al (ALTITUDE)

57 VA-NEFRON-D The primary end point was the first occurrence of a change in the estimated GFR (a decline of 30 ml per minute per 1.73 m2 if the initial estimated GFR was 60 ml per minute per 1.73 m2 or a decline of 50% if the initial estimated GFR was <60 ml per minute per 1.73 m2), end-stage renal disease (ESRD), or death

58 RAAS blocker and aldosterone antagonists

59 Aldosterone Blockade in Diabetic Nephropathy with Proteinuria Mehdi et al, J Am Soc Nephrol 2009

60

61 Khosla, Kalaitzidis et al Am J Nephrol 2009; 30:418

62 Μελέτες με RAAS inhibitors & αρνητικά αποτελέσματα Μη πρωτεινουρικές νεφροπάθειες ο αποκλεισμός του συστήματος RAS στους ηλικιωμένους ασθενείς με ΧΝΝ

63 Current guidelines for the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II-receptor antagonists in chronic kidney disease are based on evidence with limited relevance to most persons older than 70 years with this condition. Ann Intern Med May 19;150(10):717-24

64

65 The use of renin-angiotensin system (RAS)inhibitors to slow progression of chronic kidney disease in a large group dominated by elderly people in the real world is not supported by the available evidence. The evidence referred to in the guidelines was produced more than 10 to 20 years ago when the diabetic population was mainly 50 to 60 years of age. the levels of albuminuria and progression of DN are not always in parallel and sometimes independently change. World J Nephrol 2015 February 6; 4(1):

66 Η επίδραση της επιδημιολογικής μετάπτωσης στην αναλογία των ηλικιωμένων ασθενών με χρόνια νοσήματα (εκτιμώμενος χρόνος 2000 και προβλεπόμενος χρόνος 2025 της πληθυσμιακής δομής στην Κίνα ) ΜcClellan, NTD 2006;21:1461 More than one third of adults in the general population Are 70 years over and half of them have CKD

67 In the RENAAL trial, the trial drug was discontinued in 46.5% of patients on losartan vs. a drug discontinuation rate of 53.5% in the placebo arm Macaulay Onuigbo,Nephron Clin Pract 2009;113:c63-c70

68 Renal outcomes not favored with RAAS blockade: ACE inhibitors & ARBs vs other antihypertensives Kalaitzidis R & Bakris G. et al. Curr Cardiol Rep 2009; 11:

69 Kidney International (2006) 69, doi

70

71 Nephrol Dial Transplant (2009) doi: /ndt/gfp511

72 Preferred first-line agents for hypertensive patients with kidney disease, according to available evidence from trials with renal and/or cardiovascular primary end points PA Sarafidis and LM Ruilope:Kidney International (2014) 85, ;

73 Συμπέρασματα Η χορήγηση ACEIs and ARBs μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ESRD σε ασθενείς με διαβητική η μη διαβητική νεφροπάθεια με συνοδό λευκωματουρία, να επιβραδύνει την εξέλιξη της μικρο- σε μακρο-αλβουμινουρία Ωστόσο, δεν υπάρχει συγκεκριμένο όφελος από την αναστολή του RAAS σε υπερτασικούς ασθενείς με νορμολευκωματινουρία και ικανοποιητικό egfr. Η αναστολή του άξονα σε ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να εξατομικεύεται

74 Επανανακάλυψη της θεωρίας Δεν θα σταματήσουμε να εξερευνούμε. Και το τέρμα της εξερεύνησης μας Θα είναι να φτάσουμε εκεί απ οπού ξεκινήσαμε και να γνωρίσουμε το μέρος για πρώτη φορά. TS. ELIOT: LITTLE GIDDING

75

76 Does proteinuric effect predict outcome?

77 Toward Regression of Chronic Kidney Disease Regression Preventing/arresting progression Retarding progression Baseline ESRD

78

79 Impact of ACE-I on BP and GFR: Acute and Chronic Effects 90 SBP (mmhg) * * * GFR ml/min/1.73m * * 125 Baseline 1 Month 5.6 Yrs Month off ACE-I +Clonidine *P<0.05 compared to baseline 60 Baseline 1 Month 5.6 Yrs Month off ACE-I +Clonidine Bakris GL, Weir MR. Arch Intern Med. 2000;160(5):

80 Μεταβολή του GFR (ml/min/1,73 m 2 ) Detail study: μείωση του GFR με τη μακροχρόνια χρήση 2 Έναρξη έως Έτος 1 Έτος 1 έως Έτος 2 Έτος 2 έως Έτος 3 Έτος 3 έως Έτος 4 Έτος 4 έως Έτος Τελμισαρτάνη Εναλαπρίλη -10 Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:

81 Initial and long-term change in GFR in patients with Type-2 diabetes initially started on the ACE inhibitor, lisinopril.. Note as well, with better BP reduction, thegfr dropped more, initially in the study, but the overall rate of decline at 5 years was less in the group with better BP control, in spite of a greater initial fall. Bakris et al,arch Intern Med 2000 Κhosla N, Kalaitzidis R et al Med Clin North Am 2009

82 Thus, in the absence of hyperkalemia (serum potassium 5 6 meq/l), Symptomatic hypotension, or other evidence of drug intolerance, an initial increase in serum creatinine byup to 30% is not an indication to stop the ACE inhibitor orarb

83

84