14. medzinárodná konferencia o malígnych lymfómoch Lugano 2017 MUDr. Jan Hudeček, CSc. Klinika hematológie a transfúziológie, Univerzitná nemocnica, Martin V dňoch 14. 17. júna 2017 sa v švajčiarskom Lugane uskutočnila 14. medzinárodná konferencia o malígnych lymfómoch (14 th International Conference on Malignant Lymphoma 14-ICML), ktorá je miestom tradičného stretnutia špecialistov zaoberajúcich sa problematikou týchto lymfoproliferatívnych ochorení. V priebehu konferencie odznelo v simultánnych sekciach množstvo edukačných a monotematických prednášok a prebehol rad sympózií, workshopov a pracovných stretnutí. Neoddeliteľnými súčasťami konferencie boli rozsiahla posterová sekcia, bohatá prezentácia farmakologických spoločností a medzinárodných organizácií i spoločenský program. obrázok 1 Hodgkinove lymfómy (HL) sa stali vysokokurabilnými malignitami s päťročným prežívaním viac ako 80 % pacientov. Kvalitu a dĺžku ďalšieho života chorých ovplyvňujú neskoršie nežiaduce účinky terapie, ktoré sú nielen somatické (napr. sekundárne neoplázie, kardiovaskulárne ochorenia, dysfunkcia štítnej žľazy, infertilita, predčasná menopauza), ale aj psychosociálne (zhoršenie pamäti a koncentrácie, depresia, úzkosť, sexuálne problémy a problémy so zamestnaním alebo pri uzatváraní poistenia). Zatiaľ čo alkylačná chemoterapia zvyšuje riziko vzniku sekundárnych akútnych myeloidných leukémií a myelodysplázií, rádioterapia zvyšuje výskyt sekundárnych solídnych nádorov v priamej závislosti od veľkosti radiačnej dávky a ožarovaného poľa. Riziko kardiovaskulárnych ochorení zvyšuje tak rádioterapia zahŕňajúca srdce, ako aj chemoterapia obsahujúca antracyklíny. Obe liečebné modality majú v tomto zmysle aditívny účinok. Vznik infertility je úmerný veľkosti kumulatívnej dávky alkylačných látok a rádioterapie. V týchto súvislostiach sa zvyšuje význam individuálne prispôsobenej terapie pacientov s HL. Nedosiahnutie kompletnej remisie ochorenia prvolíniovou liečbou významne zhoršuje prognózu pacientov. Aj keď Medzinárodné prognostické skóre (IPS) stratifikuje pacientov do rizikových skupín, nedokáže určiť pacientov s vysokým rizikom zlyhania terapie, ktorí by mali prospech z včasnej intenzifikácie liečby. Ukazuje sa, že vhodným nástrojom na identifikáciu týchto pacientov je vyšetrenie PET/CT vykonané po 2 3 cykloch chemoterapie (interim PET/CT, ipet/ct). Samotné CT vyšetrenie nedokáže presne predpovedať dlhodobú prognózu pacienta, pravdepodobne v dôsledku známeho malého podielu malígnych HRS tabuľka 1 Kategórie chronickej lymfocytovej leukémie Medzinárodný prognostický index (CLL-IPI) (Podľa M. Halleka, ICML 2017) Kategória CLL-IPI Celkové prežívanie Potenciálne klinické závery po 5 rokoch Nízke riziko 93,2 % Neliečiť Intermediárne riziko 79,3 % Neliečiť, ak choroba nie je skutočne symptomatická Vysoké riziko 63,3 % Liečba je indikovaná s výnimkou asymptomatickej choroby Veľmi vysoké riziko 23,3 % Ak je nutné liečiť, neužívať chemoterapiu, ale skôr nové látky alebo liečbu v rámci klinických štúdií 106 www.farmakoterapia.sk
správy z kongresov tabuľka 2 Prvolíniová liečba chronickej lymfocytovej leukémie (Podľa M. Halleka, ICML 2017) Výkonnostný stav Genetika Bez dysfunkcie TP53 S dysfunkciou TP53 Dobrý ( fit ) FCR (vek 65 rokov) Ibrutinib BR (vek 65 rokov) Idelalisib + rituximab (ak nie je vhodný ibrutinib pre komorbiditu alebo ďalšiu medikáciu) Zlý ( unfit ) Chlorambucil + obinutuzumab alebo chlorambucil + ofatumumab alebo ibrutinib (monoterapia) Ibrutinib Idelalisib + rituximab (ak nie je vhodný ibrutinib pre komorbiditu alebo ďalšiu medikáciu) FCR kombinácia fludarabín + cyklofosfamid + rituximab; BR bendamustín + rituximab tabuľka 3 Druholíniová liečba chronickej lymfocytovej leukémie (Podľa M. Halleka, ICML 2017) Odpoveď na prvolíniovú liečbu Refraktérny alebo progresia v priebehu 3 rokov Výkonnostný stav Terapia Štandard Alternatívy Dobrý (fit) Ibrutinib alogénna (?) Idelalisib + rituximab, venetoklax, lenalidomid Zlý (unfit) Zmena liečby Ibrutinib, idelalisib + rituximab, venetoklax, lenalidomid Anti-CD20 protilátka (monoterapia) Progresia po 3 rokoch Všetci Opakovať prvolíniovú liečbu Zmena imunochemoterapie, ibrutinib, idelalisib + rituximab transplantácia kmeňových buniek buniek v nádorovom infiltráte (redukcia objemu nádoru po terapii nemusí korelovať s redukciou počtu HRS buniek). V počiatočných štádiách HL (klinické štádium I a II) vynechanie rádioterapie (involved node radiotherapy INRT) pri negatívnom ipet/ct vyšetrení mierne zvyšuje riziko recidívy ochorenia, ale bez ovplyvnenia celkového prežívania pacientov. V prípade pozitívneho ipet/ct vyšetrenia intenzifikácia ďalšej liečby (napr. náhrada kombinácie ABVD + INRT kombináciou ebeacopp + INRT) predlžuje trvanie remisie, avšak za cenu vyššej toxicity liečby. Celkové prežívanie pacientov nie je signifikantne odlišné. V prípade pokročilého ochorenia (klinické štádium III a IV) vynechanie bleomycínu v kombinácii ABVD pri negatívnom vyšetrení ipet/ct nevedie k zvýšeniu počtu recidív ochorenia ani k vyššej mortalite. Inou možnosťou liečby je pokračovanie kombináciou ABVD po dvoch cykloch kombinácie ebecopp. Intenzifikácia liečby pri pozitívnom vyšetrení ipet/ct je vhodným postupom. Terapia HL prispôsobená včasnej odpovedi na liečbu (response-adapted therapy) obmedzuje dlhodobú toxicitu liečby u responderov a predlžuje trvanie remise u non-responderov. Malé lymfocyty tvoria dominujúcu celulárnu zložku malobunkových B-lymfómov (B-CLL/SLL, FL, MZL, HCL, LPL, MCL), ktoré nemusia byť vždy indolentné. Zatiaľ čo rad molekulovo-genetických aberácií definuje tieto nozologické jednotky (napr. mutácia BRAF V600E definuje väčšinu prípadov HCL, nie je však prítomná pri variantnej HCL, pri ktorej je častá mutácia MAP2K1; u viac ako 90 % prípadov LPL/Waldenströmovej makroglobulinémie sa vyskytuje mutácia MYD88 L265P a pri približne 30 % prípadov mutácia CXCR4), iné majú prognostický význam (napr. TP53, NOTCH1, SF3B1 a BIRC3 pri B-CLL, TP53, ATM a NOTCH1 a 2 pri MCL). S cieľom znížiť toxicitu a výskyt neskorých účinkov štandardnej chemoterapie pri liečbe týchto neoplázií sa hľadajú nové terapeutické modality: monoklonálne anti-cd20 protilátky (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab), látky pôsobiace na B-bunkový receptor a signálne dráhy s ním spojené (inhibítor Brutónovej tyrozínkinázy ibrutinib, inhibítory fosfatidylinositol-3-kinázy idelalisib, duvelisib a TGR1202), látky ovplyvňujúce mikroprostredie aj malígne B-bunky (lenalidomid), modulácia apoptózy (inhibítor antiapoptotického BCL2 proteínu venetoklax) alebo ovplyvnenie kontrolných bodov imunity ( checkpoint inhibitors pembrolizumab, nivolumab, durvalumab a atezolizumab). Monoklonálna B-bunková lymfocytóza (MBL) s vysokým počtom lymfocytov (> 0,5 x 10 9 /l) v periférnej krvi sa považuje za prekurzorovú léziu chronickej lymfocytovej leukémie (CLL). Medzinárodný prognostický index CLL (CLL-IPI, 2016), ktorý kombinuje molekulárnu a klinickú špecifikáciu pacientov (5 nezávislých prognostických faktorov), umožňuje stratifikáciu pacientov do štyroch rizikových skupín. Aktuálny pohľad na stratifikáciu rizika pri CLL a stratégie jej liečby sumarizujú tabuľky 1 3. Pacientov s včasnými štádiami CLL, s nízkym CLL-IPI alebo s asymptomatickou chorobou nie je potrebné liečiť ani v ére nových liekov. Kombinácia uvedených liekov s cytostatikami zvyšuje liečivý účinok. Kombinácia ifcg (ibrutinib, fludarabín, cyklofosfamid a obinutuzumab) dosahuje u neliečených pacientov s CLL s priaznivými pro gnostickými faktormi po troch cykloch až 83 % MRD (minimálna reziduálna choroba)-negatívnych remisií v kostnej dreni s kontrolova- 2017;7(2):101 176 107
teľnou toxicitou liečby. Účinná je aj sekvenčná kombinácia bendamustínu s obinutuzumabom a venetoklaxom (celková odpoveď u doteraz neliečených pacientov bola 100 %, u pacientov s relapsom alebo refraktérnych voči liečbe 90 %, štúdia CLL2-BAG). Folikulový lymfóm (FL) je klinicky a geneticky heterogénna choroba s komplexnými cytogenetickými a molekulárnymi abnormalitami. Novými variantmi (WHO klasifikácia 2016) sú FL duodenálneho typu (prevažne lokalizované ochorenie s nízkym rizikom šírenia), predominantne difúzny FL (s deléciou 1p36, bez prestavby génu BCL2, manifestujúci sa často ako lokalizovaná inguinálna masa) a pediatrický typ FL (BCL2-negatívny s vynikajúcou prognózou aj bez terapie). Pacienti s malou nádorovou masou môžu byť len sledovaní, (watch and wait stratégia) alebo sú kandidátmi na krátku monoterapiu rituximabom. Pri relapse možno túto terapiu opakovať, alebo sa môže použiť lenalidomid alebo idelalisib. Pacienti s veľkou nádorovou masou sú iniciálne liečení imunochemoterapiou. Len u pacientov so závažnou komorbiditou a starších je možné použiť lenalidomid alebo rituximab. K identifikácii chorých s vysokým rizikom zlyhania štandardnej prvolíniovej imunochemoterapie (rituximab + chemoterapia) prispel prognostický index M7-FLIP, integrujúci klinické rizikové faktory (stav chorého podľa FLIPI ECOG) s mutačným stavom siedmich génov, ktoré ovplyvňujú biologické správanie FL (EZH2, ARID1A, MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP, CARD11). Obinutuzumab v kombinácii s chemoterapiou a udržiavacou liečbou vykazuje väčšiu účinnosť (dlhšie prežívanie bez progresie [PFS]) u doteraz neliečených pacientov s FL v porovnaní s rituximabom použitým v rovnakom algoritme. Štúdia fázy III GADOLIN, porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť kombinácie obinutuzumabu s bendamustínom (O + B) v indukcii a nasledujúcej udržiavacej liečby obinutuzumabom s indukčnou monoterapiou bendamustínom, u chorých s FL refraktérnym voči rituximabu preukázala väčšiu účinnosť kombinácia O + B (rýchlejšia odpoveď aj s nižšou dávkou B) a benefit udržiavacej liečby O (chráni MRD-negativitu a pomáha kontrolovať opakovaný rast nádoru). Medzi jednotlivými typmi lymfómov marginálnej zóny (MZL) sú významné rozdiely tak v lokalizácii, ako aj v klinickej manifestácii. MALT lymfómy (MALTómy mucosa associated lymphoid tissue lymphomas) častejšie vznikajú v atopickej MALT a sú spojené s antigénnou stimuláciou bakteriálnou infekciou alebo autoimunitnou chorobou. Zdá sa, že pribúdajú prípady gastrických MALTómov, ktoré sú HP-negatívne (35 50 % prípadov). Medzi predpokladanými infekciami asociovanými s MALTómami v rôznych lokalizáciách sú výrazné geografické rozdiely. Súvislosť medzi vírusom hepatitídy C (HVC) a MALTómami nie je jasná, ale táto infekcia môže mať vplyv na iné typy MZL (regresia lymfómu po eliminácii infekcie HCV u viac ako 73 % pacientov). Prítomnosť autoimunitnej choroby pravdepodobne významne neovplyvňuje priebeh ochorenia. Zatiaľ čo gastrické MALTómy diseminujú v približne 25 % prípadov, šírenie MALTómu z iných lokalizácií je vyššie (> 50 %). Antibiotická liečba je aj pri gastrických MALTómoch HP-negatívnych prínosná. Predpokladá sa priamy protinádorový účinok niektorých antibiotík (klaritromycín). Undulujúci priebeh MALTómov ( wax and wane fenomén), najmä s pľúcnou a periokulárnou lokalizáciou, naznačuje, že u pacientov s asymptomatickou chorobou nie je nevyhnutné okamžite začať s liečbou. Liečba nodálnych MZL je podobná terapii FL. Splenektómia pri splenickom MZL sa považuje za efektívnu aj v prípade diseminovaného ochorenia. Zatiaľ čo klasický lymfóm z plášťových buniek (MCL mantle cell lymphoma) vzniká z B-lymfocytov s expresiou SOX11 a nemutovaným génom IgVH, leukemický (nenodálny) podtyp pochádza zo SOX11 B-lymfocytov s mutovaným génom IgVH. Tento podtyp sa prejavuje hlavne v periférnej krvi, kostnej dreni a slezine. Pri sekundárnej mutácii génu TP53 sa MCL stáva fulminantným ochorením. Agresívne B-non-hodgkinské lymfómy (B-NHL) vznikajú zo zrelých B-lymfocytov prechádzajúcich zárodočným centrom (GC histologická štruktúra generujúca a selektujúca B-bunky s vysokoafinitnými protilátkami). Heterogénne fenotypy agresívnych B-NHL odrážajú tak ich odvodenie z rôznych fáz B-bunkovej fyziológie počas vývoja lymfocytov v GC, ako aj vznik genetických aberácií vedúcich k zmene rôznych regulačných bunkových dráh. Difúzny veľkobunkový B-lymfóm a Burkittov lymfóm predstavujú okolo 80 % všetkých agresívnych B-NHL. Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) vzniká de novo alebo ako výsledok blastickej transformácie (klonovej evolúcie) malobunkových B-lymfómov. Molekulárny podtyp DLBCL z buniek zárodkového centra (GC, GCB podtyp) pochádza z buniek svetlej zóny GC, kde sú B-bunky selektované na základe ich afinity k antigénu a podstupujú prestavbu génov. Podtyp z aktivovaných B-buniek (ABC podtyp) s klinicky horšou prognózou vzniká v neskorších štádiách diferenciácie buniek v GC (B-bunky vstupujú do plazmablastickej diferenciácie). Tieto podtypy vykazujú tak špecifické genetické zmeny, ako aj spoločné ďalšie genetické aberácie (dysregulácia protoonkogénov, zmeny génov kódujúcich modifikátory chromatínu, alterácie génov podmieňujúcich stratu expresie HLA antigénov I. triedy na povrchu buniek, ktorá im umožňuje uniknúť imunitnej kontrole organizmu). Prestavba onkogénu MYC (významný proliferačný gén) sa vyskytuje v prípade 10 15 % DLBCL. Dvojitá prestavba onkogénov MYC a BCL2 (antiapoptonický gén) alebo menej častá prestavba onkogénov MYC a BCL6 (potláča transkripciu mnohých génov ovplyvňujúcich apoptózu) definuje double-hit DLBCL (DH), ktoré predstavujú približne 5 7 % všetkých DLBCL. Vzácny je výskyt triple-hit DLBCL (TH) so súčasnou prestavbou MYC, BCL2 a BCL6. Tieto lymfómy majú častejšie fenotyp GCB, vyššiu hladinu LD, vysoký IPI a nepriaznivú prognózu. Double-expresor DLBCL majú zvýšenú expresiu proteínov MYC (> 40 % pozitívnych buniek nádoru) a BCL2 (> 50 % pozitívnych buniek) bez prestavby ich génov. Vyskytujú sa u 19 34 % pacientov. Majú prevažne fenotyp ABC, sú tiež agresívne, ale ich agresivita je nižšia ako v prípade DH/TH-DLBCL. Hoci súčasnou terapiou je možné vyliečiť väčší podiel pacientov s agresívnym B-NHL, u približne 108 www.farmakoterapia.sk
obrázok 2 Dizajn štúdie fázy Ib s kombináciou atezolizumab + obinutuzumab pri relabujúcom alebo refraktérnom B-non-hodgkinskom lymfóme (Podľa Palomba ML, Till BG, Park SI, et al. ICML 2017) Hlavné kritériá pre zaradenie Primárne ciele Sekundárne ciele Výskumné ciele Histologicky potvrdený CD20-pozitívny R/R FL alebo DLBCL 1 predchádzajúca linia terapie Bezpečnosť a znášanlivosť Farmakotinetika, imunogenita a aktivita (ORR, CR a PR) Hodnotenie biomarkerov vrátane CD8, PD-L1, MHC I s použitím imunohistochemickej analýzy C cyklus; D deň; R/R relabujúci/refraktérny; FL folikulový lymfóm; DLBCL difúzny veľkobunkový B-lymfóm; ORR celková odpoveď; CR kompletná odpoveď; PR čiastočná odpoveď 30 % z nich vzniká inakurabilná choroba. Pridanie rituximabu (R) do kombinácie CHOP (R-CHOP) zlepšilo prežívanie pacientov všetkých vekových kategórií s DLBCL o 15 20 %. Kombinácie s inými chemoterapeutickými režimami (DA-EPOCH-R, štúdia CALGB 50303) alebo kombinácie s inými monoklonovými protilátkami (obinutuzumab- CHOP, štúdia GOYA) ani konsolidácia vysokodávkovanou chemoterapiou s autotransplantáciou kmeňových buniek krvotvorby (HD-Th + A, štúdia Southwest Oncology Group) nepriniesli zlepšenie výsledkov liečby. Aj keď účinnosť kombinácie R-CHOP klesá v prípade vysokorizikových skupín (vysoký IPI, non-gcb fenotyp, double/triple hit, double expresor), zostáva zlatým štandardom pri inak nešpecifikovaných DLBCL (DLBCL-NOS). Kombinovaná imunoterapia môže byť alternatívou pre ťažko predliečených pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym agresívnym B-NHL. Kombinácia atezolizumabu (humanizovaná monoklonová anti-pd-l1 protilátka) s obinutuzumabom aktivuje nešpecifickú aj adaptívnu imunitu a dosiahla celkovú terapeutickú odpoveď s prijateľným bezpečnostným profilom u 12 % týchto pacientov (obrázok 2). Sľubná je kombinácia polatuzumab vedotínu (konjugovanej monoklonovej anti-cd79b protilátky s mikrotubulárnym inhibítorom monometyl auristínom E) s bendamustínom a rituximabom alebo obinutuzumabom, alebo kombinácia venetoklaxu s bendamustínom a rituximabom. Vo fáze klinických štúdií je snaha špecifikovať liečbu podľa pôvodu nádorových buniek. Vo väčšine štúdií sú testované možnosti liečby non-gcb DLBCL (lenalidomid + R-CHOP/ R2-CHOP, štúdia Mayo Clinic, talianska multicentrická štúdia, americká štúdia E1412, medzinárodná štúdia ROBUST; bortezomib + R-CHOP, štúdia ReMoDL). Výzvou zostáva aj liečba DH/TH-DLBCL a DE-DLBCL, pri ktorých nie je dosiaľ známa optimálna terapia. Intenzívnejšie režimy, vrátane EPOCH-R a R-HyperCVAD, sú efektívnejšie než R-CHOP, prínos konsolidácie HD-Th + A je diskutabilný. Z tejto terapie má prospech len 25 30 % pacientov s chemosenzitívnym DH-DLBCL. Až polovica všetkých lymfómov sa objavuje u osôb starších ako 65 rokov a okolo jednej tretiny u osôb nad 75 rokov. Výskyt lymfómov u seniorov stúpa úmerne s predlžujúcim sa vekom populácie a zvyšujúcim sa podielom osôb vo veku nad 60 rokov. Výsledky liečby agresívnych B-NHL sú u starých osôb neuspokojivé tak v dôsledku komplikácií vznikajúcich počas liečby, ako aj v dôsledku komorbidít, zníženej funkcie orgánov a zmeneného metabolizmu liekov. Cestou k zlepšeniu prežívania starých pacientov s lymfómami je voľba liečby na základe objektívnych prognostických indexov pre danú chorobu a celkový stav pacienta. Prefáza kombinácie vinkristín a prednizón znižuje toxicitu prvej kúry indukčnej terapie. Aj keď kombináciu R-CHOP možno podať pacientovi až do 80 rokov, celkové prežívanie po jednom roku je lepšie, ak je dávka antracyklínu nižšia než 85 %. Preto sa R-miniCHOP (cyklofosfamid 400 mg/m 2, vinkristín 1 mg, doxorubicín 25 mg/m 2, prednizón 40 mg/m 2 ) považuje za štandardnú liečbu starých pacientov v dobrej kondícii ( fit ) s DLBCL, umožňujúcu podať celú plánovanú dávku u 72 % chorých. S cieľom znížiť kardiotoxicitu doxorubicínu je možná jeho výmena za nepegylovaný lipozomálny doxorubicín (kombinácia R-COMP). Alternatívnymi režimami u pacientov v zlom stave sú kombinácie R-CEOP (doxorubicín nahradený etopozidom 50 100 mg/m 2 1. až 3. deň) a RB (rituximab + bendamustín). Vzhľadom na veľmi nízku incidenciu re- 110 www.farmakoterapia.sk
správy z kongresov lapsov ochorenia v CNS u veľmi starých osôb ( 80 rokov) aj pri vynechaní profylaxie CNS (1,8 % vo 2 rokoch) nemusí sa táto liečba podávať (štúdia LYSA). Intravenózny rituximab v kombinácii s chemoterapiou je štandardnou liečbou DLBCL. V štúdii MabEase sa skúmala možnosť podania rituximabu subkutánnou cestou pre zjednodušenie aplikácie a zníženie záťaže pacienta. Primárnymi sledovanými parametrami boli úplná odpoveď na liečbu (CR) a nepotvrdená CR (CRu), ďalšími sledovanými parametrami boli spokojnosť pacienta, prežívanie bez progresie, celkové prežívanie a bezpečnosť liečby. Subkutánna forma rituximabu bola rovnako účinná ako forma intravnózna (CR/CRu: 50,6 % pre subkutánnu formu vs. 42,4 % pre intravenóznu formu) a tiež bezpečnostný profil bol obdobný. Kratší bol čas aplikácie (6 minút vs. 2,6 3,0 hodiny) a výrazne lepšie k liečbe pristupovali pacienti. Všetky formy Burkittovho lymfómu (BL epidemický, sporadický a HIV-asociovaný) pochádzajú z B-buniek tmavej zóny GC (miesto vysokoproliferujúcich buniek podstupujúcich somatickú hypermutáciu imunoglobulínu). Všetky epidemické a jedna tretina ostatných foriem BL sú infikované vírusom Epsteina-Barrovej. Jeho úloha v patogenéze zostáva kontroverzná. Liečba BL je založená na intenzívnej polychemoterapii s rituximabom a profylaxii CNS (CODOX-M/IVAC, HyperCVAD/HD-MTX/Ara-C, CALGB 9251, DA-EPOCH-R). Kombinácia R-CHOP je vhodná iba u starých pacientov. Zrelé neoplázie T- a NK-lymfocytov sú heterogénnou skupinou ochorení, ktorá predstavuje približne 15 % všetkých NHL. Sú odvodené od post-tymických T-/NK-buniek v rôznych štádiách diferenciácie. Väčšina T-NHL nemá definované genetické zmeny a ich klasifikácia je založená na kombinácii morfologických a imunofenotypových znakov. Najčastejším typom u dospelých je angioimunoblastický a periférny T-bunkový lymfóm inak nešpecifikovaný (PTCL-NOS), u detí a adolescentov prevažuje ALK + anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL). ALK + ALCL vzniká v dôsledku chromozómových translokácií zahŕňajúcich gén ALK. Následkom je oligomerizácia fúzneho proteínu, ktorá vedie k fosforylácii ALK a následnej aktivácii regulačných dráh, vedúcej k proliferácii buniek nezávislej od rastového faktora a inhibície apoptózy. Menej ako 5 % systémových ALCL je ALK. Nádorové elementy exprimujú antigén CD30 a väčšina aj EMA (epitelový membránový antigén). Kombinácia CHOP je voľbou u starších pacientov s T/NK-NHL. U chorých s lokalizovaným ochorením (napr. nazálny typ T/NK-NHL) je vhodná kombinácia RT-2/3DeVIC (lokálna rádioterapia kombinovaná so systémovou chemoterapiou v zložení karboplatina-etopozid-ifosfamid-dexametazón). Systémovou liečbou je kombinácia VCAP (vinkristín-cyklofosfamid-doxorubicín-dexametazón), AMP (doxorubicín- -ranimustin-prednizón), VECP (vindezín-etopozid-karboplatina-dexametazón) alebo SMILE (metotrexát-ifosfamid- -dexametazón-l-asparagináza). V terapii T/NK-NHL sú testované aj lenalidomid a inhibítory histónovej deacetylázy (enzýmu podieľajúceho sa na remodelácii chromatínu, ktorý hrá významnú úlohu v regulácii expresie génov) vorinostat, romidepsín, panobinostat a nový chidamid. T-bunkový lymfóm/leukémia je špecifický typ PTCL združený s infekciou humánnym T-lymfotropným vírusom typu 1 (HLTV-1). V prípade indolentných foriem sa skúša terapia interferónom-α a zidovudínom (štúdia JCOG 1111), pri agresívnych chemoterapia (kombinácia VCAP-AMP-VECP) a imunoterapia humanizovanou anti-ccr4 (chemokínový receptor-4) protilátkou mogamulizumabom (štúdia JCOG 0907). Transplantácia kmeňových buniek () pri malígnych lymfómoch si udržala významné miesto v liečbe relabujúceho ochorenia a doteraz ju pri väčšine lymfómov nenahradila cielená terapia. Štúdie porovnávajúce účinok alogénnej a autológnej poukázali na vyššie riziko mortality nesúvisiace s relapsom ochorenia a nižšiu pravdepodobnosť relapsu pri alogénnej, ale často na podobné celkové prežívanie pri relabujúcom alebo refraktérnom NHL. Starostlivá voľba pacientov a použitie kondicioningu s redukovanou intenzitou (RIC) pri alogénnej znížili riziko tabuľka 4 Indikácie pre transplantáciu kmeňových buniek u pacientov s difúznym veľkobunkovým B-lymfómom (Podľa J. G. Gribbena, ICML 2017) Difúzny veľkobunkový B-lymfóm Autológná Prvý relaps senzitívny S KV Primárne refraktérny senzitívny S KV Neskorší relaps S KV KR1 PET+ KV N Relaps po autológnej N KV Prvá línia vysoké riziko E N Primárne refraktérny rezistentný N KV transplantácia kmeňových buniek; S štandardná; KV klinická štúdií); KR kompletná remisia; PET pozitrónová emisná tomografia tabuľka 5 Indikácie pre transplantáciu kmeňových buniek u pacientov s lymfómom z plášťových buniek (Podľa J. G. Gribbena, ICML 2017) Lymfóm z plášťových buniek Autológna KR1/PR1 S KV Primárne refraktérny senzitívny S S/KV Primárne refraktérny rezistentný N S/KV Prvý relaps senzitívny S S Neskorší relaps KV KV Relaps po autológnej N KV transplantácia kmeňových buniek; S štandardná; KV klinická štúdií); KR kompletná remisia; PR parciálna remisia 2017;7(2):101 176 111
mortality podmienenej liečbou. Pred zvážením je nevyhnutné vyhodnotiť účinok predchádzajúcej liečby lymfómu vyšetrením pacienta s použitím PET/CT. Pozitívny výsledok PET/CT vyšetrenia na konci indukčnej liečby identifikuje pacientov s primárne refraktérnou chorobou, ale zostáva aj pre túto skupinu pacientov klinickou voľbou. Súčasné odporúčania pre pri najčastejších typoch NHL zhŕňajú tabuľky 4 7. Najdôležitejšími faktormi pri voľbe sú chemosenzitivita ochorenia na poslednú liečbu, trvanie poslednej odpovede a dobrý výkonnostný stav pacienta. tabuľka 6 Indikácie pre transplantáciu kmeňových buniek u pacientov s T-non-hodgkinským lymfómom (Podľa J. G. Gribbena, ICML 2017) T-non-hodgkinský lymfóm Autológna KR1/PR1 KV KV Primárne refraktérny senzitívny S KV Primárne refraktérny rezistentný N KV Prvý relaps senzitívny S KV Neskorší relaps KV KV Relaps po autológnej N KV transplantácia kmeňových buniek; S štandardná; KV klinická štúdií); KR kompletná remisia; PR parciálna remisia tabuľka 7 Indikácie pre transplantáciu kmeňových buniek u pacientov s folikulovým lymfómom (Podľa J. G. Gribbena, ICML 2017) Folikulový lymfóm Zaujímavou časťou 14-ICML bol satelitný workshop organizovaný európskou skupinou zaoberajúcou sa štúdiom malígnych lymfómov u psov (European Canine Lymphoma Group). 15. medzinárodná konferencia o malígnych lymfómoch sa uskutoční v dňoch 18. 22. júna 2019, opäť v Lugane. Použitá literatúra: Materiály 14-ICML, 2017. Autológna KR1 E N Primárne refraktérny senzitívny S S/KV Primárne refraktérny rezistentný N S/KV Prvý relaps senzitívny S KV Neskorší relaps S S/KV Relaps po autológnej N KV Transformácia do agresívneho B-non-hodgkinského lymfómu S KV transplantácia kmeňových buniek; S štandardná; KV klinická štúdií); KR kompletná remisia 112 www.farmakoterapia.sk