SZO klasifikácia lymfoidných neoplázií 2016(?)

Transcript

1 12. Lymfómové fórum marec 2017, Bratislava SZO klasifikácia lymfoidných neoplázií 2016(?) Tomáš Balhárek Ústav patologickej anatómie a Konzultačné centrum bioptickej diagnostiky ochorení krvotvorby JLF UK a UNM, Martin Martinské bioptické centrum, s.r.o. Lymfómová skupina Slovenska, o.z.

2 Rappaport 1956, rev Lukes-Collins 1974 Working form Kiel / C.Lennert FAB 1976, rev REAL (ILSG) edícia edícia 2008? Revízia 4. edície WHO

3 Revízia a aktualizácia SZO klasifikácie od roku 2014 stretnutia lymfoidnej a myeloidnej skupiny autorov ( Clinical Advisory Committees ) - ide o aktualizáciu 4. vydania (aparát IARC/SZO nedovoľuje nové 5. vydanie!) - nejde o radikálne zmeny SZO klasifikácie nie je dovolené uvedenie nových definitívnych jednotiek - je dovolené zmeniť status doteraz publikovaných provizórnych jednotiek na definitívne a uviesť nové provizórne jednotky - knižná verzia (monografia, tzv. modrá kniha ) doposiaľ (03/2017) publikovaná nebola!!!? 3. edícia edícia 2008 Revízia 4. edície

4 Blood, 2016; 127(20):

5 Kozmetické (malý praktický význam) Významné (praktický význam za určitých okolností) Zásadné (veľký praktický význam)

6 B-bunkové neoplázie

7 Chronická lymfocytová leukémia (CLL) Monoklonová B-lymfocytóza (MBL) ako provizórna jednotka - monoklonová B-bunková populácia v PK, < /l, s fenotypom CLL, acll alebo non-cll (CD5-), bez príznakov lymfómového ochorenia - virtuálne každú rozvinutú CLL/SLL predchádza MBL - nie všetky MBL sú totožné: a.) MBL s nízkym počtom bb. ( low count ): <0, /l - extrémne nízke alebo žiadne riziko progresie do CLL, nevyžaduje follow-up b.) MBL s vysokým počtom bb. ( high count ): - môže byť asociovaná s lymfocytózou (< /l) - podobné fenotypové a genetické črty ako CLL št. Rai 0 Pozn.: Význam ak skutočne väčšina pacientov (70-80%) je diagnostikovaných v asymptomatickom štádiu

8 Chronická lymfocytová leukémia (CLL) Dg. CLL je možné stanoviť aj v prípadoch s lymfocytózou v PK < /l, ak boli prítomné cytopénie alebo symtómy asociované s CLL Pozn.: Malo by to viesť k zvýšeniu počtu prípadov MBL

9 Chronická lymfocytová leukémia (CLL) Del13q Norma Trizómia 12 NOTCH1 SF3B1 Del11q BIRC3 TP53 Prežívanie Foa et al., Haematologica, 2013, 98: Rossi et al., Blood, 2013, 121(8): Baliakas et al., Leukemia, 2015; 29: NGS: Nové mutácie NOTCH1, SF3B1 a BIRC3 - prognosticky nepriaznivé - individuálna frekvencia jednotlivých mutácií je nízka - praktický význam musí byť verifikovaný ďalšími štúdiami (v pripravovanej monografii nebude ich vyšetrovanie doporučené!) - mutácie nie sú špecifické pre CLL

10 Včasné lézie typu in situ lymfómov FL in situ >>> in situ folikulová neoplázia - raritná incidentálna lézia - nízke riziko progresie, často asociovaná s predchádzajúcim alebo synchrónnym FL - potrebné odlíšiť od parciálnej infiltrácie! Bcl-2 MCL in situ >>> in situ neoplázia z plášťových buniek - ešte raritnejšia incidentálna lézia - može byť diseminovaná - potreba odlíšiť od MCL s MZ rastovým vzorom - nízke riziko progresie Cyklín-D1

11 Folikulový lymfóm (FL) Provizórna jednotka pediatrický FL >>> definitívna jednotka FL pediatrického typu (PTFL) - raritná lézia, spravidla u detí - ale môže sa vyskytnúť aj u dospelých (pozor na zámenu s FL G3) - zvyčajne expanzívne proliferujúce folikuly, blastoidná morfológia, bez prestavby BCL2, môže byť bcl-2+, vysoký proliferačný Ki-67 index, lokalizované ochorenie - aj naďalej sa bude označovať lymfóm - excelentná prognóza konzervatívna liečba (zvyčajne postačuje chirurgická excízia) benígna klonálna proliferácia s nízkym malígnym potenciálom?

12 Folikulový lymfóm (FL) Blastické B-lymfómy s prestavbou IRF4 boli vyčlenené do novej provizórnej kategórie Veľkobunkové B-lymfómy s prestavbou IRF4 - zvyčajne u detí a mladých dospelých - lokalizované ochorenie, postihujú Waldayerov okruh a krčné LU - folikulový alebo difúzny rast (pripomínajú FL G3 alebo DLBCL) - GCB, zvyčajne MUM-1+ a bcl-6+, prestavba IRF4 (niekedy aj BCL6), bez prestavby BCL2 - agresívnejšie než PTFL, vyžadujú liečbu, ale majú dobrú prognózu Pozn.: Potreba zaradiť vyšetrerovanie expresie MUM-1 a prestavby IRF4 do panelu, najmä u detí a mladých pacientov

13 Folikulový lymfóm (FL) Potvrdený význam extranodálnej lokalizácie: - primárny kožný FL (PCFCL) - doplnený duodenálny FL - lokalizované ochorenie duodenum, jejunum, žalúdok - bcl-2+, prestavba BCL2 - nízke riziko diseminácie, odlišný od ostatných FL GIT-u - excelentná prognóza Takata et al., Mod Pathol, 2013; 26: Schmatz et al., JCO, 2011; 29(11):

14 Folikulový lymfóm (FL) Del 1p36 bola rozpoznaná ako možná príčina FL s difúznymi črtami ( Predominantne difúzny FL s deléciou 1p36) - často rozsiahla lokalizovaná inguinálna LAP - bez prestavby BCL2 - del 1p36 však nie je špecifická (môže sa vyskytnúť aj pri konvenčnom FL) Pozn.: Potreba zabezpečiť vyšetrovanie del 1p36

15 Lymfóm z plášťových buniek (MCL) 2 cesty patogenézy: a.) nemutované IGVH, SOX-11+ b.) mutované IGVH, SOX-11- Indolentné non-nodálne MCL: - SOX-11-, leukemické, splenické Swerdlow et al., Blood, 2016, 127(20): Pozn.: Existujú aj nodálne imcl (SOX-11+) v publikovanej verzii SZO 2016 nie sú spomenuté!

16 Lymfómy z B-buniek marginálnej zóny (MZBL)??? V publikovanej verzii SZO klasifikácie 2016 nie sú spomenuté! Swerdlow et al., Blood, 2016; 127(20):

17 Vlasatobunková leukémia (HCL) SZO 2008: nie sú známe cytogenetické abnormality špecifické pre HCL SZO 2016: - v roku 2011 identifikovaná mutácia BRAF V600E - takmer všetky HCL sú pozit. - HCL-v a iné splenické B-NHL sú negat. - význam pre diagnostiku a monitorovanie ochorenia Tiacci et al., N Engl J Med, 2011; 364:

18 Neklasifikovateľné splenické lymfómy / leukémie a.) Variantná HCL (HCL-v) b.) Splenický difúzny malobunkový B-lymfóm červenej pulpy - ostávajú v pozícii provizórnych jednotiek - 42% HCL-v má mutácie MAP2K1 - o prípadných zmenách viac nevieme

19 Lymfoplazmocytový lymfóm (LPL) / Waldenströmova makroglobulinémia SZO 2008: nie sú známe špecifické genetické abnormality - pôvodne uvádzané prestavby IGH/PAX-5 ako t(9;14) sú raritné - del6q vo >50% prípadov dg. v KD ale nie je špecifická SZO 2016: - >90% LPL/WM má mutáciu MYD88 L265P - nie je špecifická pre LPL/WM vyskytuje sa aj v malej časti iných malobunkových B-NHL aj v DLBCL - význam pre diagnostiku LPL napr. v LU dif. dg. LPL verzus MZBL alebo FL - zlepšenie typizácie MGUS a potvrdenie vzťahu k LPL/WM IgM+ MGUS je MYD88+ - mutácie CXCR4 v 30% LPL Treon et al., Hematol Oncol Clinic N Am, 2014

20 Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) Histomorfologické varianty centroblastový imunoblastový anaplastický (pleomorfný)? malé blasty ( blastoidný ) - zaradenie blastoidného DLBCL sa v publikovanej verzii SZO 2016 nespomína - CAC doporučuje komentovať morfológiu v opise, nie v závere (význam sa nikdy nepotvrdil)

21 Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) Cell Of Origine (COO) klasifikácia DLBCL: - GCB verzus ABC (pozor: cca 5-15% je neklasif.) - pôvodne na základe GEP v rutinnej praxi nahradené IHC Rosenwald et Staudt, Leuk Lymphoma, 2003; 44(suppl.4): Gutierrez-Garcia et al., Blood, 2011; 117(18): Scott et al., Blood, 2014; 123:

22 Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) COO klasifikácia fenotypové podtypy: SZO 2016: požiadavka určiť GCB verzus non-gcb podtyp - prognostický marker - s výhradami (!) akceptovaný najpopulárnejší Hansovej algoritmus Hans et al., Blood, 2004; 103(1):

23 Dvojité / (trojité?) expresory = DLBCL s IHC verifikovanou expresiou MYC a bcl-2 (a bcl-6) proteínu - problém s reproducibilitou - horšia prognóza potvrdená viacerými štúdiami Bcl-2+ >50% MYC+ >40%

24 DE/TE verzus DHL/THL - DE tvoria cca 20-35% DLBCL - DE je prognostický marker DLBCL nezávislý na COO klasifikácii - nie diagnostická kategória! - DE nie sú ekvivalentné DHL - cca 5x častejšie než DHL, častejšie non-gcb, nie tak zlá prognóza DHL DE Johnson et al., JCO, 2012

25 Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) Ostáva zachovaný význam primárnej anatomickej lokalizácie DLBCL: - Primárny (mediastinálny) LBCL - Primárny DLBCL CNS - Leg type kožný DLBCL - Výpotkový ( effusion ) DLBCL a Fluid overload associated DLBCL Ak je možné, treba identifikovať GCB/non-GCB pôvod

26 EBV+ B-lymfoproliferácie EBV+ DLBCL starších pacientov >>> EBV+ DLBCL, NOS - starších znamenalo >50 rokov - podobné EBV+ lymfómy sa môžu zriedkavo vyskytnúť aj u mladších pacientov - u mladších lepšia prognóza než u starších - pridanie označenia NOS zdôrazňuje, že sú to prípady, ktoré nespĺňajú kritériá iných EBV+ LBCL (napr. LyG) EBV/LMP

27 EBV+ B-lymfoproliferácie Spektrum bolo rozšírené o EBV+ mukokutánny vred provizórna jednotka - odseparovaný od EBV+ DLBCL - regredujú spontánne alebo po ukončení exogénnej imunosupresie - môžu vznikať iatrogénne ako LPO-asociované s imunosupresiou, ako PTLD alebo vplyvom starnutia imunitného systému (vyšší vek)

28 Burkittov lymfóm (BL) SZO 2008: cca 10% BL je bez FISH dokázateľnej prestavby MYC génu, ale bez jasného vysvetlenia SZO 2016: lepšie pochopenie molekulovej podstaty BL - typický BL nemá komplexné abnormality karyotypu - je otázne či existujú pravé BL bez prestavby MYC - časť prípadov bez prestavby MYC abnormality 11q provizórna jednotka BLlike lymfómy s aberáciami 11q : - vykazujú komplexnejšie zmeny karyotypu - častejšie pediatrické prípady Pozn.: Treba zabezpečiť vyšetrovanie stavu 11q

29 Blastické B-lymfómy Reorganizácia kategórie blastických B-lymfómov

30 Agresívne neklasifikovateľné B-bunkové lymfómy (BCLU) SZO 2008: zavedená provizórna kategória BCLU s črtami medzi DLBCL a BL pre prípady veľmi agresívnych B-lymfómov - koncept vyčlenenia týchto lymfómov sa osvedčil iná liečba - ale kategória nebola využívaná uniformne Malá časť z nich bola rozpoznaná ako tzv. lymfómy s dvomi/tromi zásahmi ( double/triple-hit ) = prestavba MYC a BCL2 a/alebo BCL6 - spravidla veľmi zlá prognóza - BCLU nie sú len DHL/THL - heterogénna skupina lymfómov SZO 2016: kategória BCLU bola eliminovaná a zaviedla sa provizórna kategória Vysokomalígne B-lymfómy (HGBL)

31 Vysokomalígne B-lymfómy (HGBL) a.) Vysokomalígne B-lymfómy (HGBL) s prestavbou MYC a BCL2 a/alebo BCL6 - špecifikovať morfológiu (DLBCL verzus BCLU môže mať význam?) - nepatria sem FL (folikulový rast) ani LBL (TdT+) s DH/TH prestavbou - spravidla vysoko agresívne, ale nie všetky - črty zmierňujúce inverzný potenciál (absencia expresie BCL2 alebo MYC proteínu?, non-ig MYC partner?) b.) Vysokomalígne B-lymfómy, bližšie nešpecifikované (HGBL, NOS) - prípady s blastoidnou (BL-like) morfológiou alebo črtami medzi DLBCL a BL, ale nie skutočné BL ani DHL/THL - nie iba vysoký Ki-67 či blastoidná morfológia - nie pediatrické prípady - prestavba MYC v 20-35%

32 Otvorené otázky (ktoré nebudú uzavreté v novej SZO) 1. Ktoré prípady DLBCL a HGBL podrobiť FISH analýze? - blastoidné a BL-like, GCB fenotyp, vysoký Ki-67 (>60%), bcl-2+ (>50%), MYC+ (>40%) 2. Aké stanovisko zaujať k narastajúcemu množstvu novoidentifikovaných genetických abnormalít? - kto zaplatí? - aký majú význam pre kvalitu života pacienta? 3. Je vôbec správne definovať nové skupiny lymfómov na základe genetických abnormalít?

33 Je správne definovať nové skupiny blastických B-lymfómov na základe genetických abnormalít (DH/TH)? PROTI: ZA: - skôr prognostický faktor - kategória HGBL vznikla na - DHL/THL sa vyskytujú aj v orgán.- vyjasnenie heterogenity LBCL špecif. kateg. DLBCL - aby sa BCLU nepoužívali ako - DH/TH prestavby sa vyskytujú aj u odpadkový kôš iných lymfómov - genetické abnormality menia - do kedy bude pokračovať štiepenie kategórie LBCL? pôvodné vlastnosti a vplyv miesta vzniku - kto bude platiť všetky vyšetrenia? - akceptované klinikmi pacienti dostávajú inú liečbu

34 T a NK-bunkové neoplázie

35 Periférne T-bunkové lymfómy, NOS - veľmi heterogénna skupina lymfómov - snaha vyčleniť zo spektra ďalšie typy >>> provizórne jednotky - subtypizácia najmä na základe genetických zmien 3 skupiny: TBX21 klaster (EOMES, CXCR3, IL2RB, CCL3, IFNγ) Lepšia prognóza GATA3 klaster (CCR4, IL18RA, CXCR7, IK) Horšia prognóza Neklasif. (20%) Cytotoxické Pozn.: Subtypizácia na základe molekulových abnormalít nateraz u nás nemá praktický význam Iqbal et al., Blood, 2014

36 Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL) Systémový ALCL CD30+ PTCL, NOS ALCL ALK pozit. ALCL ALK negat. SZO 2008 Definitívna jednotka Provizórna jednotka SZO 2016 Definitívna jednotka Definitívna jednotka

37 Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL) Hapgood et Savage, Blood, 2015 ALK-pozit. ALCL je prognosticky lepší než ALK-negat. Prežívanie ALK-negat. ALCL je veľmi variabilné (5r PFS 28-48%, 5r OS 15-58%)

38 Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL), ALK negatívny ALK-negat. ALCL je klinicky a geneticky heterogénna jednotka ALK-pozit. ALK-negat. - 6p25 (DUSP22, IRF4) - TP63 Parrilla Castellar et al., Blood, triple neg.

39 Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL) Systémový ALCL ALCL ALK negat. ALK pozit. ALK negat. 6p25 30% ALK negat. triple neg. 62% ALK negat. TP63+ 8% Lepšia prognóza (5y OS 80-90%) Intermediárna p. (5y OS cca 45%) Zlá prognóza (5y OS cca 20%)

40 ALCL asociovaný s prsníkovými implantátmi Nová provizórna jednotka: ALCL asociovaný s prsníkovými implantátmi ( seroma/effusion associated ALK-negat. ALCL ) - CD30+, ALK-negat. - lokalizovaný, ak neinvaduje kapsulu - extrémne raritné veľmi indolentné ochorenie, excelentná prognóza Thompson et al., Haematologica, 2010

41 Nodálne T-lymfómy s fenotypom TFH-buniek Snaha zoskupiť non-kutánne PTCL s TFH-fenotypom: PD-1, CD10, bcl-6, CXCL3, ICOS, SAP, CCR5 1.) Angioimunoblastový T-lymfóm (AITL) 2.) Folikulový T-bunkový lymfóm (FTCL) nová provizórna jednotka 3.) Ostatné nodálne PTCL s TFH-fenotypom nová provizórna jednotka - identifikované nové mutácie - prítomné EBV+ blasty a bunky pripomínajúce HRS elementy

42 T-lymfóm asociovaný s enteropatiou (EATL) a) T-bunkový lymfóm asociovaný s enteropatiou (klasický EATL) - pôvodne typ I, polymorfný - asociovaný s celiakiou, αβ > γδ, Škandinávci b.) Monomorfný epiteliotropný intestinálny T-bunkový lymfóm (MEITL) - pôvodne typ II, monomorfný - bez asociácie s celiakiou, CD8+, CD56+, γδ > αβ, Aziati a Hispánci c.) Indolentné T a NK-bunkové LPD GIT-u provizórna jednotka c1.) z T-buniek - povrchový infiltrát, CD8+ - vyzerajú blandne (malé lymfocyty, nízke Ki-67), ale sú klonálne - niektoré môžu časom progredovať, ideálny manažment nie je určený c2.) z NK-buniek

43 Kožné T-NHL 1) Spresnené kritériá primárneho kožného γδ+ T-bunkového lymfómu odlíšiť od iných γδ+ T-neoplázií (ako MF a LYP) 2) Okrem primárneho kožného CD8+ agresívneho epidermotropického cytotoxického T-lymfómu zavedená nová provizórna jednotka primárny kožný akrálny CD8+ T-bunkový - lokalizované ochorenie (oblasť ucha), CD8+, indolentné, postačuje excízia 3) Zmenil sa názov primárneho kožného CD4+ T-lymfómu z malých/stredných T- buniek na primárne kožné CD4+ T-LPD z malých/stredných T-buniek 4) CD30+ kožné T-LPD abnormality 6p25 (DUSP22, IRF4) prítomné v cca 25% calcl

44 Záver Snaha CAC zosumarizovať dostupné údaje (aj o raritných entitách) a lepšie porozumieť súvislostiam. Narastajúci význam genetiky podstatou revízie je zohľadnenie nových informácií publikovaných v priebehu posledných 8 rokov. Nie všetci však súhlasia s nastoleným trendom. Konzervatívnejší prístup k niektorým entitám (lymfóm >>> LPO, neoplázia). Poznáme tie najdôležitejšie fakty klasifikácie 2016(?), ale stále nie je dostupné jej plné znenie.

45 Ďakujem za pozornosť