Αρτηριακή υπέρταση στον σακχαρώδη διαβήτη

Αρτηριακή υπέρταση στον σακχαρώδη διαβήτη Μιχάλης Δούμας Παθολόγος Β ΠΠ Κλινική ΑΠΘ

Diabetes alone Hypertension Is Prevalent Among Diabetic Adults 29% 71% Diabetes + HTN* NHANES III = Third US National Health and Nutrition Examination Survey (1988 1994). * Hypertension defined according to JNC-6: BP 130/85 mm Hg Geiss LS et al. Am J Prev Med. 2002;22:42-8. 18

Παθοφυσιολογία Γενετικοί - περιβαλλοντικοί παράγοντες Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Υποκλινική φλεγμονή Οξειδωτικό stress Μικροαγγειακή δυσλειτουργία Αγγειοδραστικές ουσίες Νατριουρητικά πεπτίδια Υπεργλυκαιμία - AGEs Αντίσταση στην ινσουλίνη Ινκρετίνες SGLT2

Διάγνωση υπέρτασης Παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης

Διάγνωση αρτηριακής υπέρτασης 2016 2017 2017 Position statement

Διάγνωση αρτηριακής υπέρτασης ADA 2018 Whelton, Hypertension 2017

Έναρξη θεραπείας

ADA guidelines 2017 Έναρξη θεραπείας 2016 2017 2017 Position statement

ΑΗΑ 2017 Έναρξη θεραπείας Whelton, Hypertension 2017

ADA position statement Αλγόριθμος De Boer, Diabetes Care 2017

Vogt, JASN 2008 ARBs+αλάτι 38pts Πρωτεϊνουρία: 3.8gr Περιορισμός άλατος: 196 σε 92 meq/24ωρο Ελάττωση πρωτεϊνουρίας: 22% Λοσαρτάνη: ελάττωση 30% Λοσαρτάνη+αλάτι: ελάττωση 70%

Άσκηση και θνητότητα: Σ.Δ. Kokkinos Diab Care 2009

Άσκηση και θνητότητα στην υπέρταση 1,5 1,47 Risk Factors No Risk Factors 1 1 0,97 0,5 0,66 0,56 0,48 0,37 0,33 0 < 5 METs 5.1-7 METs 7.1-10 METs >10 METs Kokkinos, Doumas - Hypertension 2009

1,2 5 METs 5.1-7 METs 7.1-9 METs >9 METs * * * 1 NS 0,85 0,87 0,82 0,8 Relative Risk 0,6 0,4 0,52 0,41 0,56 0,46 0,46 0,24 0,2 0 Entire Cohort (n=8,659) No Statin Therapy (n=4,021) Statin Therapy (n=4,638) Kokkinos, Doumas, Lancet 2012

ADA, Diabetes Care 2018 ADA guidelines 2018 Έναρξη θεραπείας Απώλεια βάρους Περιορισμός άλατος Άσκηση

Ασθενείς με ΣΔ και φυσιολογική ΑΠ ABCD Schrier, Kidney International 2002

Στόχος θεραπείας

Κατευθυντήριες οδηγίες Στόχος θεραπείας ESH JNC-8 ASH ADA - 2013 ADA - 2016 <140/85 mmhg <140/90 mmhg <140/90 mmhg <140/80 mmhg <140/90 mmhg < 130/80 mmhg (νέοι, λευκωματουρία, >1 CV RF)

ΑΗΑ 2017 Στόχοι θεραπείας Whelton, Hypertension 2017

ADA guidelines 2018 Στόχοι

UKPDS: Tight BP Control Confers CV Benefits in Diabetic Patients Tight control (n=758): mean achieved BP of 144/82 mmhg Less tight control (n=390): mean achieved BP of 154/87 mmhg Reduction in Risk (%) 0-10 -20-30 -40-50 DM=diabetes mellitus FPG=fasting plasma glucose *P<0.05. Stroke * Any DM endpoint * Tight glucose control (FPG < 107 mg/dl) UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-412; UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-713. DM death * Tight BP control (<150/85 mm Hg ) Microvascular complications * vs <180/105 mm Hg

Significant Benefits From Intensive BP Reduction in Diabetic Patients 30 24,4 25 20 18,6 HOT STUDY Major CV Events/1000 Patient-yr P = 0.005 for trend 15 10 11,9 5 0 < 90 mm Hg <85 mm Hg (target DBP) < 80 mm Hg Hansson, Lancet, 1998

Cushman, NEJM 2010 ACCORD 37% 13%

Στόχοι θεραπείας Agarwal, Hypertension 2018

Με ποια φάρμακα;

ΑΗΑ 2017 Whelton, Hypertension 2017

ADA position statement Αλγόριθμος De Boer, Diabetes Care 2017 & ADA 2018

Microalbuminuria or Low-grade proteinuria

Microalbuminuria DM pts UA IRMA II 20 % change in urinary albumin excretion 10 0-10 -20-30 -40 150 mg of irbesartan Placebo 300 mg of irbesartan -50 0 3 6 12 18 22 24 Months of Follow-up *P<0.001 for difference between both irbesartan groups and placebo Parving, NEJM 2001

Microalbuminuria DM pts Renal progression IRMA II Incidence of Diabetic Nephropathy (%) Placebo (n) Irbesartan 150 mg (n) Irbesartan 300 mg 20 15 10 5 0 P<0.001 for difference between 300 mg irbesartan group and placebo Placebo 0 3 6 12 18 22 24 Months of Follow-up 201 201 164 154 139 195 195 167 161 148 194 194 180 172 159 150 mg of irbesartan 300 mg of irbesartan 129 142 150 36 45 49 Parving, NEJM 2001

ARBs vs placebo or Ca-antagonists Albuminuria Kunz, Ann Intern Med 2008

Angiotensin-Receptor Blockade versus Converting Enzyme Inhibition in Type 2 Diabetes and Nephropathy-RESULTS Baseline GFR 91 ml/min Barnett AH et.al N Engl J Med 2004;351:1952-1961.

ARBs vs ACE-inh Albuminuria Kunz, Ann Intern Med 2008

Advanced Diabetic Nephropathy

ACE-I is More Renoprotective than Conventional Therapy in Type 1 Diabetes (Total N = 409) % with Doubling of Baseline Creatinine 0 25 50 75 Captopril Conventional therapy 100 Baseline creatinine > 1.5 mg/dl Decrease in Mean Blood Pressure (mm Hg) - 2 0-2 - 4-6 0 1 2 3 4 % Reduction in Proteinuria - 40-20 0-20 - 40 P <.001-8 NS - 60 Lewis et al. N Engl J Med. 1993;329:1456-1462.

RENAAL ARB Reduction of Renal Failure 16% 25% 28% 20% Brenner BM et al, N Eng J Med 345:861, 2001

IDNT ARB Reduction of Renal Failure 20% 23% 33% Lewis EJ et al, N Eng J Med 345:851, 2001

2013 ESH/ESC guidelines Ενδείξεις αντιυπερτασικών φαρμάκων

Μονοθεραπεία ή συνδυασμός;

Monotherapy - doses 7,1mmHg 9,1mmHg 10,9mmHg Law, BMJ, 2003

Διουρητικά Υποκαλιαιμία β-αποκλειστές Βραδυκαρδία Ανταγωνιστές ασβεστίου Οίδημα σφυρών Σπειρονολακτόνη Υπερκαλιαιμία Ανεπιθύμητες ενέργειες Δοσοεξαρτώμενες Δούμας 2017

CV morbidity Mazaglia, Circulation 2009

Advantages of fixed versus liberal combinations of two antihypertensive drugs Fixed Liberal Simplicity of treatment + - Compliance + - Efficacy + + Tolerability +* - Price + - Flexibility - + Risk of administering + - contraindicated drug * lower doses generally used in fixed-dose combinations ESH/ESC Guidelines J Hypertension 2007; 25:1105 1187

Combination therapy 2013 ESH guidelines, J Hypertens 2013

Effect of fixed combo on adherence 24% Bangalore, JACC 2007

Συμμόρφωση ασθενών 1 2 3 4 Dunbar-Jacob, NHLBI 2009

Ρύθμιση αρτηριακής πίεσης Gradman, Hypertension 2013

Ποιοι συνδυασμοί;

Tobe, Circulation 2011 ONTARGET sub-analysis CKD - Albuminuria Renal events GFR>60 GFR<60 Normoalbuminuria 1.18 1.40 Microalbuminuria 1.20 1.04 Macroalbuminuria 0.81 1.63 Mortality GFR>60 GFR<60 Normoalbuminuria 1.12 1.15 Microalbuminuria 1.07 1.09 Macroalbuminuria 0.82 0.78 No CV or renal benefit even in pts with low GFR and/or albuminuria

VA Nephron Fried NEJM, 14 Nov 2014

ACCOMPLISH Diabetics 21% n=6,946 Weber, JACC 2010

ACCOMPLISH High risk Diabetics 23% n=2,842 Weber, JACC 2010

ACCOMPLISH Renal outcome 48% Lancet, Feb 2010

Το επόμενο βήμα;

Spironolactone -Albuminuria Mehdi, JASN 2009

Spironolactone and ARBs or ACEi combo Albuminuria Bomback, Am J Hypertens 2009

ERAs in diabetic nephropathy Avosentan - ASCEND Mann, JASN 2010

Αντιδιαβητικά φάρμακα;

EMPA-REG outcome study Νεφροπάθεια 39% Wanner, N Engl J Med 2016

EMPA-REG outcome study Διπλασιασμός scr, ESRD, CKD death 46% Wanner, N Engl J Med 2016

EMPA-REG outcome study Ρυθμός σπειραματικής διήθησης Wanner, N Engl J Med 2016

GLP-1 ανάλογα LEADER 22% Mann, NEJM 2017

GLP-1 ανάλογα LEADER 26% Mann, NEJM 2017

Ολιστική προσέγγιση

Steno 2 study: Extended Follow-up: Effect of a multi-factorial vascular protective strategy on total mortality Total mortality (%) 60 50 40 30 20 10 HR = 0.54 (0.32-0.88) p = 0.015 END OF TRIAL Conventional therapy Intensive therapy 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Years of follow-up Gaede 2008. 70

Percentage of Adults with Diabetes Who Achieved Recommended Goals of Cardiovascular Risk Factors in NHANES NHANES III NHANES IV 50 % 40 30 20 10 Saydah S et.al JAMA 2004;291:335 0 HbA1c<7% BP <130/80 mmhg TC <200 mg/dl Good Control

Αρχίζει από τον άρρωστο Συνεχίζεται με τον άρρωστo και Τελειώνει στον άρρωστο

Δούμας, 2018 Συμπεράσματα Έναρξη θεραπείας: ΑΠ >140 mmhg (επιθετικότερα;) Στόχος θεραπείας: ΑΠ <140 mmhg (επιθετικότερα;) Αλλαγή του τρόπου ζωής Πρώτη επιλογή: Αναστολείς του άξονα ΡΑΑ Συνδυασμός με Ca-ant και/ή διουρητικά Αντιμετώπιση και των άλλων παραγόντων κινδύνου

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ

Ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας 75

American Society of Hypertension Bakris, JASH 2010

Multiple Antihypertensive Agents Are Needed to Achieve Target BP No. of antihypertensive agents Trial Target BP (mm Hg) 1 2 3 4 UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 AASK MAP <92 IDNT SBP <135/DBP <85 ALLHAT SBP <140/DBP <90 DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; SBP, systolic blood pressure. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-404.

American Society of Hypertension Bakris, JASH 2010

Normoalbuminuria Normotension

Αντικρουόμενα δεδομένα Επιβράδυνση της εμφάνισης μικρολευκωματουρίας στη μελέτη του Ravid Ann Intern Med 1998 Δεν υπάρχουν ευνοϊκά αποτελέσματα στη μελέτη DIRECT Ann Intern Med 2009, καθώς και στη μελέτη του Mauer N Engl J Med 2009. Στην πρώτη μελέτη τα επίπεδα της πίεσης και του λευκώματος στα ούρα ήταν υψηλότερα από τις άλλες.

Normoalbuminuria Hypertension

- Κατάλληλη χρονική στιγμή χορήγησης; Αρχικά στάδια ΣΔ; Εμφάνιση ΜΛ; Οι ΑΜΕΑ προλαβαίνουν τη ΜΛ σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 20 Ασθενείς με ΜΛ (%) 15 10 5 P =,01 Χωρίς ΑΜΕΑ ΑΜΕΑ (Τραντολαπρίλη) Ν=1204 ασθενείς με υπέρταση, ΣΔ τύπου 2 και φυσιολογικό AER 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Παρακολούθηση (μήνες) Ruggeneti et al. N Engl J Med 2004;351:541-51 For the Bergami Nephrological Complication Trial (BENEDICT) Investigators 82

ROADMAP Haller, NEJM 2011

ARBs or ACEi combo Benefit according to albuminuria levels REIN study, Kidney International 2003

Direct renin inhibitors

Aliskiren provides significantly greater reductions in UACR compared with placebo 87 Mean change from baseline in UACR at Month 6 (%) 5 0 5 10 15 n=287 2 n=289 20 18 * Optimal treatment + aliskiren 300 mg Optimal treatment + placebo Parving H-H, et al. 2007 (AVOID) Parving H-H, et al. 2008 (AVOID)

Spironolactone

Διαβητική νεφροπάθεια: Take Home Message Lower blood pressure < 130 / 80 mmhg Reducing Proteinuria Inhibition of Renin-Angiotensin System Multiple risk factor intervention Glycemia Dyslipidemia Physical activity Aspirin Smoking cessation

Diabetics with Macroalbuminuria are More Likely to Die than Develop ESRD The United Kingdom Prospective Diabetes Study (approx. 5000 Type 2 Diabetics) Newly diagnosed, predominantly white, medically treated No albuminruia 2.0% Microalbuminruia 2.8% Macroalbuminruia 2.3% 19% Elevated Serum Creatinine 1.4% 3.0% 4.6% C V D E A T H Adler et al. Kid Int, 2003

Stages of Diabetic Nephropathy GFR 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 II I III IV V 0 5 10 15 20 25 30 Duration of Diabetes

Συσχέτιση χρόνιας νεφρικής βλάβης και μικρολευκωματουρίας. I-Demand project 927 subjects renal dysfunction: 38.5% of pts microalbuminuria N=233 (25.3%) 134 (14.5%) 99 (10.7%) 122 (13.2%) egfr 60 ml/min N=221 (24.0%) Parving et al, Kidney Int 2006

Diabetes and Cardiovascular Disease Diabetics have similar risk of CVD as non-diabetic with existing CVD. Diabetics with renal disease RR CVD 30 25 20 15 10 has CVD risk that is 6-7 fold that of diabetic without renal disease. 5 0 1st Qtr No DM, No CVD No DM, + CVD + DM, no CKD +DM, + CKD

Risk Factors Hyperglycemia Hypertension Microalbuminuria Ethnicity Male gender Family history Cigarette smoking

Treatment

Σακχαρώδης Διαβήτης Bakris, JASH 2010

Blood Pressure Control and Rate of Renal Decline in Diabetic Nephropathy Parving et al. (1983 Lancet) Ten Type 1 Diabetics followed before (mean of 29 months) and after initiation of antihypertensives (mean 39 months) Antihypertensive agents were metoprolol, hydralazine, furosemide or thiazide BP fell from 144/97 mmhg before treatment to 128/84 mmhg with treatment Albumin excretion rate decreased from 977 mg/min before treatment to 433 mg/min with treatment

Most Common Cause of Failing to Reduce Proteinuria with ACE Inhibitor or ARB High SALT intake (>5 grams/day) DeZeeuw D et.al Kidney Int., 1989, Mishra SI et.al, Curr Hypertens Rep, 2005

ΑΡΒ αλάτι Mehdi, JASN 2009

ACCORD glucose Without CKD Papademetriou Doumas, Kidney International 2015

ACCORD lipids Without CKD Papademetriou Doumas, Am J Nephrol 2017

ACCORD blood pressure Without CKD Papademetriou Doumas, Am J Nephrol 2016

CKD, albuminuria - RENAAL Doubling of Serum Creatinine, ESRD, and/or Death 50 (16% ) 47.1% Patients (%) 46 42 38 43.5% 34 P =.02 30 Losartan Placebo (Adapted from Brenner B, et al. N Engl J Med. 2001)

CKD, albuminuria - IDNT Doubling of Serum Creatinine, ESRD, and/or Death 45 40 20% - irb vs. pla 23% - irb vs. aml 41.1% 39.0% Patients (%) 35 30 25 * 32.6% 20 Irbesartan Amlodipine Placebo *P =.02 vs. placebo; P =.006 vs. amlodipine. (Adapted from Lewis E, et al. N Engl J Med. 2001)

EMPA-REG outcome study Νεφρική λειτουργία μετά διακοπή SGLT-2 inh Wanner, N Engl J Med 2016

ADA guidelines 2017 Στόχοι

ACCORD glucose With CKD Papademetriou Doumas, Kidney International 2015

ACCORD lipids With CKD Papademetriou Doumas, Am J Nephrol 2017

ACCORD blood pressure With CKD Papademetriou Doumas, Am J Nephrol 2016

SPRINT prediabetes Bress, Doumas, Diabetes Care 2017

Εγκυμοσύνη Σ.Δ. Α. Υ.

Εγκυμοσύνη 2016 2017 Position statement 2017