ΥΠΟΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΛΕΠΤΟΣΠΕΙΡΩΣΗ

ΥΠΟΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΥΠΟΚΑΛΙΑΙΜΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΛΕΠΤΟΣΠΕΙΡΩΣΗ Ασθενής 39 ετών εμφάνισε από 5 ημέρες πυρετό με ρίγος, πονοκέφαλο και μυαλγίες. Η ΑΠ ήταν 120/80mm Hg, οι σφύξεις 80/min, η θερμοκρασία 39 0 C και οι αναπνοές 14/min. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε θρομβοπενία, υποκαλιαιμία (Κ + ορού 3.3mEq/L) με καλιουρία (FEK + 12%), υποφωσφαταιμία (PO 3-4 2.1mg/dl) με φωσφατουρία (FEPO 3-4 24%), υποουριχαιμία (ουρικό οξύ 2.4mg/dl) με ουρικοζουρία (FE ουρικού οξέος 19.2%) και νεφρική γλυκοζουρία. Τα επίπεδα της κρεατινίνης και του μαγνησίου του ορού ήταν μέσα στα φυσιολογικά επίπεδα. Αέρια αρτηριακού αίματος: pη 7.44, PCO 2 36mm Hg και - HCO 3 24mEq/L. Η γενική εξέταση των ούρων έδειξε αρκετά ερυθρά και πυοσφαίρια, καθώς και κοκκώδεις κυλίνδρους. Ο ορολογικός έλεγχος έδειξε την παρουσία ΙgM αντισωμάτων για leptospira interrogans. H ασθενής εξήλθε από το νοσοκομείο μετά 10 ημέρες με πλήρη ύφεση των κλινικών και βιοχημικών παραμέτρων. ΣΧΟΛΙΟ Η ασθενής εμφάνισε σύνδρομο Fanconi με φωσφατουρία, καλιουρία, ουρικοζουρία και γλυκοζουρία στα πλαίσια της νεφρικής προσβολής που συσχετίζεται με τη λεπτοσπείρωση. Σε περιπτώσεις λεπτοσπείρωσης παρατηρούνται συχνά διαταραχές της νεφρικής λειτουργίας και κυρίως μη ολιγουρική οξεία νεφρική ανεπάρκεια που συνοδεύεται από πολυουρία και υποκαλιαιμία. Η υποκαλιαιμία και η υποφωσφαταιμία οφείλονται σε διαταραχές της λειτουργίας των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων ή του παχέος ανιόντος σκέλους της αγκύλης του Henle. Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι η λεπτοσπείρωση πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση εμπύρετων ασθενών με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και υποκαλιαιμία. 1

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Liamis G, Rizos E, Elisaf M.S. Reversible proximal tubular dysfunction in a patient with acute febrile illness and normal renal function: an evidence towards leptospirosis. Clin Nephrol 2000;53: 316. Lin C-L, Wu M-S, Yang C-W, Huang C-C. Leptospirosis associated with hypokalaemia and thick ascending limb dysfunction. Nephrol Dial Transplant 1999;14: 193-195. Magaldi AJ, Yasuda PN, Kudo LH, Seguro AC, Rocha AS. Renal involvement in leptospirosis: a pathophysiologic study. Nephron 1992;62: 332-339. Seguro AC. Lomar AV, Rocha AS. Acute renal failure of leptospirosis: nonoliguric and hypokalemic forms. Nephron 1990;55: 146-151. 2

ΒΑΡΙΑ ΥΠΟΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΟΞΕΙΑ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ Ασθενής 78 ετών με οξεία μυελοκυτταρική λευχαιμία εμφάνισε βαριά υποφωσφαταιμία (PO 3-4 <1mg/dl). Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων ήταν 200.000/μl. Ο υπόλοιπος εργαστηριακός έλεγχος συμπεριλαμβανομένων και 3- των επιπέδων της PTH και της 1,25 (ΟΗ) 2 D 3 ήταν φυσιολογικός. Η FEPO 4 ήταν 15%. Επίσης δεν υπήρχαν ευρήματα που να συσχετίζονται με τη μείωση των επιπέδων του φωσφόρου (αιμόλυση, ραβδομυόλυση, καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια κ.λ.π) ούτε άλλες καταστάσεις που να μπορούν να εξηγήσουν τη μείωση των επιπέδων του φωσφόρου. Επίσης δεν υπήρχε γαμμοπάθεια που έχει ως αποτέλεσμα ψευδή μείωση των επιπέδων του φωσφόρου. ΣΧΟΛΙΟ Η υποφωσφαταιμία στη συγκεκριμένη περίπτωση μπορεί να οφείλεται σε μείωση της διαιτητικής πρόσληψης φωσφόρου, καθώς και σε μεταφορά του φωσφόρου από τον εξωκυττάριο χώρο στα κύτταρα. Πράγματι, η αναδιανομή του φωσφόρου που χαρακτηρίζεται από ταχεία πρόσληψη του από τα γρήγορα πολλαπλασιαζόμενα λευχαιμικά κύτταρα (tumor genesis syndrome) θεωρείται ο πιο σημαντικός μηχανισμός υποφωσφαταιμίας σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία και κυρίως σε ασθενείς με οξεία μυελοκυτταρική λευχαιμία, αφού αυτά τα κύτταρα έχουν αυξημένες ανάγκες σε φωσφόρο στις περιόδους του γρήγορου κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Πρέπει να αναφερθεί ότι ο ασθενής δεν 3- εμφάνισε σημαντική φωσφατουρία. Ωστόσο, και μια FEPO 4 της τάξης του 15% πρέπει να θεωρείται αυξημένη σε άτομα με πολύ χαμηλά επίπεδα φωσφόρου. Δεν υπήρχε ένδειξη διαταραχής της σωληναριακής λειτουργίας στα πλαίσια του συνδρόμου Fanconi ή υπερπαραθυρεοειδισμού. Επιπρόσθετα, τα φυσιολογικά επίπεδα της 1,25 (ΟΗ) 2 D 3 αποκλείουν τη διάγνωση της ογκογενούς υποφωσφαταιμικής οστεομαλακίας. Η σχετικά αυξημένη νεφρική απέκκριση 3

φωσφόρου πιθανά οφείλεται σε σωληναριακή δυσλειτουργία που μπορεί να συσχετίζεται με τη μακρόχρονη μείωση των επιπέδων του φωσφόρου. Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι συχνά οι ασθενείς με οξεία λευχαιμία εμφανίζουν συχνά διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας και των ηλεκτρολυτών (πίνακας). Επίσης είναι δυνατόν να παρατηρηθεί γενικευμένη διαταραχή της λειτουργίας των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων (επίκτητο σύνδρομο Fanconi). Η διαταραχή της σωληναριακής λειτουργίας πιθανά οφείλεται στα παθολογικά κύτταρα που απελευθερώνουν μεταβολίτες οι οποίοι ανταγωνίζονται την επαναρρόφηση φυσιολογικών ουσιών ή προκαλούν δυσλειτουργία των σωληναριακών κυττάρων. Επιπρόσθετα, η δυσλειτουργία των σωληναριακών κυττάρων μπορεί να οφείλεται σε άμεση διήθηση των νεφρών από τα λευχαιμικά κύτταρα ή σε νεφρική λευκόσταση σε άτομα με πολύ υψηλά επίπεδα λευκοκυττάρων. Η πιο συχνή ηλεκτρολυτική διαταραχή είναι η υποκαλιαιμία, η οποία κυρίως παρατηρείται σε ασθενείς με οξεία μονοκυτταρική και μυελομονοκυτταρική λευχαιμία. Σε αυτές τις περιπτώσεις η υποκαλιαιμία οφείλεται κυρίως σε αυξημένη νεφρική απέκκριση Κ +, η οποία αποδίδεται σε διαταραχή της λειτουργίας των νεφρικών σωληναρίων εξαιτίας της λυσοζυμουρίας ή και της υποκείμενης νόσου. Επιπρόσθετα, η συνυπάρχουσα υπομαγνησιαιμία πιθανά διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αύξηση της νεφρικής απέκκρισης Κ +. Στην εμφάνιση της υποκαλιαιμίας συμβάλλει επίσης η μετακίνηση του Κ + στα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα νεοπλασματικά κύτταρα. Πρέπει να επισημανθεί ότι οι ασθενείς με λευχαιμία και υποκαλιαιμία εμφανίζουν πολλαπλές διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας και των ηλεκτρολυτών και ως εκ τούτου η μείωση των επιπέδων του καλίου σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία αποτελεί δείκτη παρουσίας πολλαπλών αλληλοσυσχετιζόμενων διαταραχών. Η υπομαγνησιαιμία είναι επίσης μία σχετικά συχνή διαταραχή σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία και οφείλεται σε μειωμένη πρόσληψη μαγνησίου, σε είσοδο μαγνησίου στα κύτταρα και σε αυξημένες γαστρεντερικές και νεφρικές απώλειες μαγνησίου. Η μαγνησιουρία, όπως και η καλιουρία, μπορεί να αποδοθεί στην 4

υποκείμενη σωληναριακή διαταραχή, καθώς και στις συνυπάρχουσες μεταβολικές διαταραχές (μεταβολική οξέωση, υποκαλιαιμία, υποφωσφαταιμία) που αυξάνουν τη νεφρική απέκκριση του μαγνησίου. Η μείωση των επιπέδων του φωσφόρου, που επίσης παρατηρείται σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία, οφείλεται σε μειωμένη πρόσληψη φωσφορικών, σε είσοδο φωσφορικών στα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα λευχαιμικά κύτταρα και σε αυξημένη νεφρική απέκκριση φωσφορικών. Η φωσφατουρία αποδίδεται στην υποκείμενη διαταραχή της λειτουργίας των νεφρικών σωληναρίων ή στις συνυπάρχουσες μεταβολικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και μεταβολική οξέωση) που αυξάνουν τη νεφρική απέκκριση φωσφόρου. Όπως ήδη αναφέρθηκε, έχει επίσης περιγραφεί σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία διαταραχή της λειτουργίας των εγγύς νεφρικών σωληναρίων που μοιάζει με το σύνδρομο Fanconi, [νεφρική γλυκοζουρία, υποκαλιαιμία, με καλιουρία, υποφωσφαταιμία με απρόσφορη φωσφατουρία και υποουριχαιμία με απρόσφορη ουρικοζουρία]. Πραγματική υπασβεστιαιμία (μετά τη διόρθωση των επιπέδων του ασβεστίου για τα επίπεδα της αλβουμίνης) έχει επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία και οφείλεται στη συνυπάρχουσα υπομαγνησιαιμία, στη χρόνια αναπνευστική αλκάλωση (που προκαλεί αντίσταση των νεφρικών σωληναρίων στη δράση της PTH και ασβεστιουρία), καθώς και σε αυξημένη νεφρική απέκκριση Ca 2+ (που οφείλεται στις διαταραχές της λειτουργίας των νεφρικών σωληναρίων ή στη συνυπάρχουσα υποφωσφαταιμία που διεγείρει την παραγωγή του δραστικού μεταβολίτη της βιταμίνης D). Η μείωση των επιπέδων του νατρίου που παρατηρείται σε ορισμένους ασθενείς με οξεία λευχαιμία αποδίδεται στη συστολή του εξωκυττάριου όγκου ή στο σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης ADH (κυρίως σε ασθενείς με λοιμώξεις ή προσβολή του ΚΝΣ). Πάντως πρέπει να αναφερθεί ότι αν και οι νεοπλασίες αποτελούν το πιο σημαντικό αίτιο αυτού του συνδρόμου, υπονατριαιμία από SIADH έχει αναφερθεί σε ελάχιστες περιπτώσεις ασθενών με οξεία λευχαιμία. Οι ασθενείς με οξεία λευχαιμία επίσης εμφανίζουν διαταραχές της οξεοβασικής 5

ισορροπίας, η αιτιολογία των οποίων στη συντριπτική πλειοψηφία των περιπτώσεων είναι προφανής. 6

ΠΙΝΑΚΑΣ: ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΟΞΕΙΑ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Υποκαλιαιμία (43-64%): δείκτης παρουσίας πολλαπλών αλληλοσχετιζόμενων διαταραχών Υπομαγνησιαιμία (30%) Υποφωσφαταιμία (30%) Υπονατριαιμία (10%) Υπασβεστιαιμία Υπερασβεστιαιμία Υπερκαλιαιμία Υπερνατριαιμία Υπερφωσφαταιμία Παρατηρούνται σχετικά σπάνια ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ Μεταβολική αλκάλωση (35%) Μεταβολική οξέωση (10%) Μικτές διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας 7

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Elisaf MS, Bourantas K, Siamopoulos KC. Pronounced electrolyte abnormalities in a patient with acute leukemia. Haematologica 1997;82: 384. Milionis HJ, Elisaf MS. Severe life-threatening hyperphosphatemia associated with tumor lysis in a patient with acute lymphoblastic leukaemia. Am J Haematol 1999;60: 252. Milionis H, Pristsivelis N, Elisaf M. Marked hypophosphatemia in a patient with acute leukemia. Nephron 1999;83: 173. Filippatos TD, Milionis HJ, Elisaf MS. Alterations in electrolyte equilibrium in patients with acute leukemia. Eur J Haematol 2005;75: 449-460. Liamis G, Elisaf M. Hypokalemia, hypophosphatemia and hypouricemia due to proximal renal tubular dysfunction in acute myeloid leukemia. Eur J Haematol 2000;64: 277-278. Milionis HJ, Bourantas CL, Siamopoulos KC, Elisaf MS. Acid-base and electrolyte abnormalities in patients with acute leukaemia. Am J Hematol 1999;62: 201-207. O Regan S, Carson S, Chesney RW, Drummond KN. Electrolyte and acid-base disturbances in the management of leukaemia. Blood 1977;49: 345-353. Young IS, Bailie K, Trimble ER. Severe hypophosphatemia in a patient with acute leukaemia. Ann Clin Biochem 1993;30: 326-328. Coyle S, Masters PW, Barnand D. TmP/GFR and ionized calcium in the management of severe hypophosphatemia. Ann Clin Biochem 1992;29: 567-569. 8

ΣΟΒΑΡΗ ΥΠΕΡΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΚΕΤΟΞΕΩΣΗ (ΔΚΟ) Γυναίκα 75 ετών με σακχαρώδη διαβήτη εμφάνισε σύγχιση από διημέρου και διακομίσθηκε στο νοσοκομείο. Η ασθενής είχε διακόψει τη θεραπεία με ινσουλίνη τις τελευταίες 5 ημέρες. Ζωτικά σημεία στην εισαγωγή της ασθενούς: ΑΠ 80/60mm Hg, σφύξεις 110/min, αναπνοές 40/min και θερμοκρασία 36.5 0 C. Αρτηριακό ph 7.01, PCO 2 14mm Hg και HCO - 3 3mEq/L. Ο βιοχημικός έλεγχος έδειξε κετοναιμία, κετονουρία, βαριά υπεργλυκαιμία (γλυκόζη 1136mg/dl), προνεφρική αζωθαιμία (κρεατινίνη 1.6mg/dl, ουρία 66mg/dl), υπερκαλιαιμία (Κ + 5.9mEq/L) και σοβαρή υπερφωσφαταιμία (PO 3-4 3.4mmol/L=10.6mg/dl). H FEPO 3-4 ήταν 25%. Τα επίπεδα του Ca 2+ ήταν 10.4mg/dl και η FECa 2+ 6%. Η Posm 335mosmol/kg και το χάσμα ανιόντων του ορού 45mEq/L. Τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος ήταν 4.1mmol/L. Χορηγήθηκαν υγρά, ινσουλίνη και ηλεκτρολύτες. Παρατηρήθηκε προοδευτική μείωση των επιπέδων του φωσφόρου στις 4, 8 και 12h (επίπεδα φωσφόρου 8.75mg/dl, 4mg/dl και 2.2mg/dl). Μετά 24h αγωγής παρατηρήθηκε σημαντική κλινική και εργαστηριακή βελτίωση. ΣΧΟΛΙΟ Κατά κανόνα οι απορυθμισμένοι διαβητικοί ασθενείς εμφανίζουν σημαντικό έλλειμμα φωσφόρου που κυρίως οφείλεται σε σημαντική αύξηση της νεφρικής απέκκρισης φωσφορικών εξαιτίας της ωσμωτικής διούρησης. Ωστόσο, στην εισαγωγή των ασθενών στο νοσοκομείο παρατηρείται σε πολλές περιπτώσεις σημαντική αύξηση των επιπέδων του φωσφόρου, όπως και στο συγκεκριμένο ασθενή. Η υπερφωσφαταιμία οφείλεται α) στη συνυπάρχουσα προνεφρική αζωθαιμία που μειώνει τη σπειραματική διήθηση των φωσφορικών, β) στην έξοδο φωσφόρου από τα κύτταρα που συσχετίζεται με την έλλειψη ινσουλίνης που αυξάνει τον κυτταρικό καταβολισμό, με τη συνυπάρχουσα οξυαιμία, καθώς και με τη συνυπάρχουσα υπερωσμωτικότητα που έχει ως αποτέλεσμα την παθητική έξοδο H 2 O και φωσφορικών από τα κύτταρα και γ) στη συνυπάρχουσα 9

γαλακτική οξέωση, πιθανά διότι η συνυπάρχουσα ιστική υποξία οδηγεί σε διάσπαση των αποθηκών ATP και επιτάχυνση της απελευθέρωσης του φωσφόρου από τα κύτταρα. Η σημαντική βελτίωση των επιπέδων του φωσφόρου κατά τη διάρκεια της θεραπείας της ΔΚΟ οφείλεται α) στη χορήγηση της ινσουλίνης, η οποία προάγει την είσοδο του φωσφόρου στα κύτταρα, β) στη διόρθωση της οξυαιμίας, της ιστικής υποξίας και της υπερωσμωτικότητας και γ) στη βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας και του ισοζυγίου του όγκου που οδηγούν σε αύξηση της διήθησης των φωσφορικών και σε μείωση της επαναρρόφησής τους στα νεφρικά σωληνάρια. 10

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Liberopoulos E, Christidis D, Elisaf M. Marked hyperphosphataemia in a patient with diabetic ketoacidosis. Diabetic Medicine 2002;19: 881-886. Franks M, Berr;is RF, Kaplan NO, Lavelle SA, Walther G. Metabolic studies in diabetic acidosis II. The effect of the administration of sodium phosphate. Arch Intern Med 1948;81: 42-55. Kebler R, McDonald FD, Cadnapaphornchai P. Dynamic changes in serum phosphorus levels in diabetic ketoacidosis. Am J Med 1985;79: 571-576. O Connor LR, Klein KL, Bethane JE. Hyperphosphatemia in lactic acidosis. N Engl J Med 1977;297: 707-711. 11

ΣΟΒΑΡΗ ΥΠΟΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΟ ΙΚΤΕΡΟ Ασθενής 51 ετών εμφάνισε ανορεξία, κνησμό και διάταση της κοιλίας. Η φυσική εξέταση έδειξε ίκτερο. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε: χολερυθρίνη 28.2mg/dl (άμεση χολερυθρίνη 17.7mg/dl) και επίπεδα PO 3-4 1.4mg/dl με FEPO 3-4 42%. Η διαγνωστική προσέγγιση έδειξε την παρουσία χολαγγειοκαρκινώματος. Τρεις εβδομάδες μετά την εισαγωγή του ασθενή στο νοσοκομείο ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε γλυκόζη 97mg/dl, κρεατινίνη 1.5mg/dl, ουρία 53mg/dl, χολερυθρίνη 63mg/dl, Na + 140mEq/L με FENa + 0.3%, PO 3-4 ορού 0.5mg/dl με FEPO 3-4 24.7%, K + ορού 3.6mEq/L με FEK + 26.5%, ουρικό οξύ 1.7mg/dl με FE ουρικού οξέος 63.6%, Ca 2+ ορού 9.2mg/dl με FECa 2+ 0.4% και Mg 2+ ορού 1.98mmol/L με FEMg 2+ 5%. Λεύκωμα ούρων 24h 700mg. Aέρια αρτηριακού - αίματος: ph 7.47, PCO 2 31mm Hg, PO 2 62mm Hg και HCO 3 22mEq/L. Στη γενική εξέταση των ούρων υπήρχε γλυκοζουρία. Υπήρχε επίσης σημαντική αύξηση των επιπέδων της α 1 και β 2 μικροσφαιρίνης στα ούρα. Η ασθενής απεβίωσε μετά 3 εβδομάδες. ΣΧΟΛΙΟ Η ασθενής εμφάνισε σύνδρομο Fanconi στα πλαίσια αποφρακτικού ίκτερου. Το σύνδρομο Fanconi είναι μία συγγενής ή επίκτητη διαταραχή της λειτουργίας των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων με αποτέλεσμα γλυκοζουρία, φωσφατουρία με υποφωσφαταιμία, καλιουρία με υποκαλιαιμία, καθώς και αυξημένη νεφρική απέκκριση αμινοξέων και HCO - 3. Το σύνδρομο Fanconi μπορεί να είναι μερικό δηλαδή να εμφανίζεται με ορισμένες από τις παραπάνω διαταραχές. Η ασθενής εμφάνισε αρκετές μεταβολικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν το σύνδρομο Fanconi. Προέχουσα εργαστηριακή διαταραχή ήταν η υποφωσφαταιμία που οφείλεται σε σημαντική αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του φωσφόρου (>20%). Παράλληλα υπήρχε καλιουρία (FEK + >13%), νεφρική γλυκοζουρία, ουρικοζουρία (FE ουρικού οξέος > 20%) με υποουριχαιμία και αύξηση της νεφρικής απέκκρισης της α 1 και β 2 μικροσφαιρίνης. 12

Σε αυτές τις περιπτώσεις πρέπει να αποκλεισθούν όλα τα αίτια που προκαλούν σύνδρομο Fanconi (πίνακας). Στη συγκεκριμένη περίπτωση το σύνδρομο Fanconi οφείλεται στον αποφρακτικό ίκτερο. Σε αυτούς τους ασθενείς η δυσλειτουργία των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων οφείλεται σε άμεση τοξική βλάβη από τα αυξημένα επίπεδα της χολερυθρίνης ή των χολικών οξέων. Πράγματι, πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι τα χολικά οξέα προκαλούν οξειδωτική βλάβη των μεμβρανών των σωληναριακών κυττάρων διεγείροντας την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου. Επιπρόσθετα, το οξειδωτικό stress έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό αγγειοδραστικών μεταβολιτών που επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία. Μελέτες έδειξαν ότι τα χολικά οξέα αναστέλλουν τη δραστηριότητα του αντιμεταφορέα Na + -H + στα σωληναριακά κύτταρα και έτσι επηρεάζουν την επαναρρόφηση των ηλεκτρολυτών. Πρέπει να υπογραμμισθεί ότι ο αποφρακτικός ίκτερος προκαλεί μερικά αντιστρεπτή γενικευμένη διαταραχή της λειτουργίας των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων. Πράγματι, η μερική ή πλήρης ύφεση του ικτέρου έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση της λειτουργίας των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων. 13

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Kalambokis G, Milionis HJ, Economou M, Tsianos EV, Elisaf MS. Prominent hypophosphatemia due to proximal tubulopathy mimicking Fanconi s syndrome in a patient with obstructive jaundice. Clin Nephrol 2006;65: 306-7. Arranz-Caso JA, Fernandez de Paz FJ, Barrio V, Cuadrado Gomez LM, Albarran-Hernandez F, Alvarez de Mon M. Severe renal hypouricemia secondary to hyperbilirubinemia. Nephron 1995;71: 354-6. Bairaktari E, Liamis G, Tsolas O, Elisaf M. Partially reversible renal tubular damage in patients with obstructive jaundice. Hepatology 2001;33: 1365-69. Bomzon A, Holt S, Morre K. Bile acids oxidative stress, and renal function in biliary obstruction. Semin Nephrol 1997;17: 549-562. Liamis G, Bairaktari E, Elisaf M. Hypokalemia due to Fanconi syndrome in a patient with obstructive jaundice. Nephron 2002;92: 711-712. Magoula I, Tsapas G, Kountouras I, Paletas K. Cholangiocarcinoma and severe renal hypouricemia: a study of the renal mechanisms. Am J Kidney Dis 1991;18: 514-19. Sellinger M, Haag K, Burckhardt G, Gerok W, Knauf H. Sulfated bile acids inhibit Na + -H + antiport in human kidney brush-border membrane vesicles. Am J Physiol 1990; 258: 986-991. 14

ΑΙΤΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ FANCONI Πρωτοπαθής ή ιδιοπαθής νόσος (γενετική ή σποραδική) Δευτεροπαθής νόσος Κληρονομικά νοσήματα: κυστική ίνωση, ν.wilson Δυσπρωτεϊναιμίες: πολλαπλό μυέλωμα, αμυλοείδωση, νόσος ελαφρών αλυσίδων, μονοκλωνική γαμμοπάθεια Σύνδρομο Sjogren Ανεπάρκεια της βιταμίνης D Αποφρακτικός ίκτερος Φάρμακα ή τοξίνες: βαριά μέταλλα ιφωσφαμίδη αμινογλυκοσίδες 15

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΣΥΝΔΡΟΜΟ FANCONI Ιφωσφαμίδη Cisplatin και Carboplatin Azacitidine Valproic acid Αντιϊκά φάρμακα για το σύνδρομο της επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (adefovir, cidafovir, tenafovir.) 16

ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΕ ΑΛΚΟΟΛΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Χρόνιος αλκοολικός ασθενής εμφάνισε κόπωση και αδυναμία. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε: γλυκόζη 98mg/dl, κρεατινίνη 1.3mg/dl, K + 3.5mmol/L με FEK + 15%, Na + 135mmol/L με FENa + 0.9%, Mg 2+ 0.9mEq/L με FEMg 2+ 3-7.5%, PO 4 3-2.3mg/dl με FEPO 4 32%, Ca 2+ 7.5mg/dl με FECa 2+ 3.4% και αλβουμίνη 3.5g/dl. Αρτηριακό ph 7.47, PCO 2 35mm Hg και HCO - 3 26mmol/L. ΣΧΟΛΙΟ Πρόκειται για χρόνιο αλκοολικό ασθενή που εμφάνισε πολλαπλές ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υποφωσφαταιμία) καθώς και μικτή αναπνευστική (PCO 2 <36mm Hg) και μεταβολική αλκάλωση (HCO - 3 >24mmol/L). Οι αλκοολικοί ασθενείς εμφανίζουν συχνά διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας και των ηλεκτρολυτών. Η πιο συχνή ηλεκτρολυτική διαταραχή είναι η υπομαγνησιαιμία, η οποία στη συνέχεια διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στην εμφάνιση των άλλων διαταραχών (δηλαδή στην εμφάνιση υποκαλιαιμίας, υποφωσφαταιμίας και υπασβεστιαιμίας). Η υπομαγνησιαιμία οφείλεται σε πολλαπλούς μηχανισμούς και συγκεκριμένα σε μειωμένη πρόσληψη Mg 2+, σε είσοδο του Mg 2+ στα κύτταρα εξαιτίας της συνυπάρχουσας αναπνευστικής αλκάλωσης ή της υπερδραστηριότητας του ΣΝΣ (π.χ. σε ασθενείς με σύνδρομο στέρησης), σε σύνδεση του Mg 2+ με τα λιπαρά οξέα που απελευθερώνονται από την αύξηση της συμπαθητικής δραστηριότητας, σε αυξημένες ΓΕΣ απώλειες Mg 2+ (π.χ. διάρροιες) και κυρίως σε αυξημένη νεφρική απέκκριση Mg 2+, όπως και στον ασθενή μας που εμφάνισε αυξημένη FEMg 2+ (>4%). Είναι γνωστό ότι η αιθυλική αλκοόλη αυξάνει τη νεφρική απέκκριση του Mg 2+, ενώ παράλληλα οι συνυπάρχουσες διαταραχές των ηλεκτρολυτών και της οξεοβασικής ισορροπίας (π.χ. η υποκαλιαιμία, η υποφωσφαταιμία και η μεταβολική οξέωση) επίσης προκαλούν μαγνησιουρία. 17

Οι De Marchi και συνεργάτες έδειξαν ότι οι χρόνιοι αλκοολικοί ασθενείς εμφανίζουν συχνά μία παροδική και αντιστρεπτή διαταραχή της σωληναριακής λειτουργίας, στα πλαίσια της οποίας παρατηρείται αυξημένη νεφρική απέκκριση ηλεκτρολυτών (και του μαγνησίου). Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι ορισμένοι ασθενείς με οξεία τοξίκωση από οινόπνευμα εμφανίζουν παροδικό υποπαραθυρεοειδισμό που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του μαγνησίου. Οι ασθενείς με υπομαγνησιαιμία έχουν μεγαλύτερη επίπτωση διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας και των ηλεκτρολυτών σε σύγκριση με τους νορμομαγνησιαιμικούς ασθενείς. Έτσι, η παρουσία υπομαγνησιαιμίας αποτελεί ένα πολύ καλό δείκτη της παρουσίας πολλαπλών αλληλοσχετιζόμενων μεταβολικών διαταραχών σε αλκοολικούς ασθενείς. Η υποφωσφαταιμία είναι επίσης μία συχνή ηλεκτρολυτική διαταραχή σε αλκοολικούς ασθενείς και οφείλεται σε μειωμένη πρόσληψη φωσφόρου, σε αναδιανομή του φωσφόρου (είσοδος φωσφόρου στα κύτταρα σε ασθενείς με αναπνευστική αλκάλωση ή υπερδραστηριότητα του ΣΝΣ) και σε αυξημένες ΓΕΣ 3- και κυρίως νεφρικές απώλειες φωσφόρου. Πράγματι, η FEPO 4 του ασθενή μας ήταν ιδιαίτερα αυξημένη (>20%). Η φωσφατουρία αποδίδεται στην οφειλόμενη στο οινόπνευμα διαταραχή της σωληναριακής λειτουργίας ή στις συνυπάρχουσες ηλεκτρολυτικές διαταραχές και συγκεκριμένα στην υπομαγνησιαιμία και υποκαλιαιμία, διαταραχές που προκαλούν αύξηση της νεφρικής απέκκρισης των φωσφορικών. Υπασβεστιαιμία παρατηρείται σε ένα σημαντικό ποσοστό αλκοολικών ασθενών. Ωστόσο, στην πλειοψηφία των περιπτώσεων πρόκειται για ψευδή υπασβεστιαιμία, αφού η διορθωμένη για τα επίπεδα της αλβουμίνης τιμή του Ca ++ είναι μέσα στα φυσιολογικά επίπεδα. Ο ασθενής μας είχε χαμηλά επίπεδα Ca 2+ και μετά τη διόρθωση για τα επίπεδα της αλβουμίνης (7.9mg/dl). Η υπασβεστιαιμία σε αλκοολικούς ασθενείς αποδίδεται στη συνυπάρχουσα υπομαγνησιαιμία (μείωση της έκκρισης της PTH/αντίσταση στη δράση της παραθορμόνης), σε ανεπάρκεια της βιταμίνης D (εξαιτίας μειωμένης εντερικής απορρόφησης), καθώς και σε αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του Ca 2+. Η 18

ασβεστιουρία που ήταν παρούσα και στη συγκεκριμένη περίπτωση (FΕCa 2+ >3%) οφείλεται στην ικανότητα της αλκοόλης να μειώνει τη δραστηριότητα της Κ + - Να + ATPάσης στα εγγύς νεφρικά σωληνάρια με αποτέλεσμα τη μείωση της σωληναριακής επαναρρόφησης του ασβεστίου, στη μείωση της έκκρισης της παραθορμόνης, η οποία αποδίδεται σε άμεση δράση της αλκοόλης ή στη συνυπάρχουσα υπομαγνησιαιμία, καθώς και στη συνυπάρχουσα βαριά αναπνευστική αλκάλωση που φαίνεται ότι προκαλεί αντίσταση στη δράση της παραθορμόνης στα νεφρικά σωληνάρια και ασβεστιουρία. Η μείωση των επιπέδων του Κ + δεν είναι συχνή σε αλκοολικούς ασθενείς και οφείλεται σε μειωμένη πρόσληψη K +, σε είσοδο Κ + στα κύτταρα και σε αυξημένη νεφρική απέκκριση Κ +, η οποία κυρίως αποδίδεται στη συνυπάρχουσα υπομαγνησιαιμία. Τέλος, σε αλκοολικούς ασθενείς σχετικά συχνά παρατηρείται υπονατριαιμία, η οποία κυρίως οφείλεται στη συνυπάρχουσα υποογκαιμία, που συσχετίζεται με αυξημένη απώλεια υγρών κυρίως από το γαστρεντερικό σωλήνα. Έχουν επίσης αναφερθεί περιστατικά υπονατριαιμίας σε αλκοολικούς ασθενείς, η οποία οφείλεται στο σύνδρομο απρόσφορης έκκρισης ADH, στο σύνδρομο του ανατροφοδοτούμενου ωσμωστάτη, καθώς και στο σύνδρομο της εγκεφαλοπάθειας με απώλεια νατρίου. Σε υποθρεπτικούς αλκοολικούς ασθενείς η υπονατριαιμία πιθανά οφείλεται στο beer potomania σύνδρομο. Σε αυτές τις περιπτώσεις η υπονατριαιμία αποδίδεται σε μεγάλη κατανάλωση μπύρας (που έχει μειωμένη συγκέντρωση νατρίου) σε συνδυασμό με τη μειωμένη πρόσληψη νατρίου και πρωτεϊνών, η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη παραγωγή ουρίας και επομένως τη μειωμένη απέκκριση διαλυτών ουσιών που περιορίζει την ικανότητα απέκκρισης H 2 O. Αρκετοί αλκοολικοί ασθενείς εμφανίζουν διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας. Πράγματι, ασθενείς με εμέτους ή υποκαλιαιμία εμφανίζουν μεταβολική αλκάλωση, ενώ ασθενείς με σύνδρομο στέρησης, οξεία μέθη ή σοβαρή ηπατική νόσο αναπνευστική αλκάλωση. Ωστόσο, η πιο σημαντική διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας είναι η αλκοολική κετοξέωση, η οποία παρατηρείται κυρίως σε χρόνιους αλκοολικούς ασθενείς με υποθρεψία. Οι ασθενείς με αλκοολική κετοξέωση έχουν μεταβολική οξέωση με 19

αυξημένο χάσμα ανιόντων και κετόνες στα ούρα. Η οξυαιμία αποδίδεται στη συσσώρευση των κετοανιόντων (ακετοξεικό οξύ και β-οξυβουτυρικό οξύ). Ωστόσο, η αλκοολική κετοξέωση φαίνεται ότι είναι μία μικτή διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας στα πλαίσια της οποίας παράλληλα με τη συσσώρευση των κετονοσωμάτων είναι δυνατόν να συνυπάρχει γαλακτική οξέωση εξαιτίας αυξημένης παραγωγής γαλακτικού οξέος, μεταβολική αλκάλωση εξαιτίας εμέτων, αναπνευστική αλκάλωση που συσχετίζεται με την υποκείμενη ηπατική νόσο ή και υπερχλωριαιμική οξέωση που οφείλεται σε διάρροιες. 20

ΠΙΝΑΚΑΣ: ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΩΝ ΣΕ ΑΛΚΟΟΛΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Αναπνευστική αλκάλωση Υπομαγνησιαιμία (η πιο συχνή διαταραχή) Μεταβολική αλκάλωση Υποφωσφαταιμία (συχνή διαταραχή) Αλκοολική κετοξέωση* Σπανιότερα: Υπασβεστιαιμία Υποκαλιαιμία Υπονατριαιμία *: Πρόκειται κατά κανόνα για μικτή διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας 21

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Liberopoulos E, Elisaf M. Pathophysiological mechanisms of acid-base and electrolyte abnormalities in alcoholic patients. Alcohol Res 2002;7: 139-142. Elisaf M, Merkouropoulos M, Tsianos EV, Siamopoulos KC. Acid-base and electrolyte abnormalities in alcoholic patients. Miner Electrolyte Metab 1994;20: 274-281. De Marchi S, Cecchin E, Basile A, Bertotti A, Nardini R, Bartoli E. Renal tubular dysfunction in chronic alcoholic abuse: effects of abstinence. N Engl J Med 1993;329: 1927-1934. Vamvakas S, Teschner M, Bajner U, Heidland A. Alcohol abuse: potential role in electrolyte disturbances and kidney diseases. Clin Nephrol 1998;49: 205-213. Elisaf M, Merkouropoulos M, Tsianos EV, Siamopoulos KC. Pathogenetic mechanisms of hypomagnesemia in alcoholic patients. J Trace Elements Med Biol 1995;9: 210-214. Elisaf M, Bairaktari E, Kalaitzidis R, Siamopoulos KC. Hypomagnesemia in alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 1998;22: 134. Elisaf MS, Siamopoulos KC. Mechanisms of hypophosphatemia in alcoholic patients. Int J Clin Pract 1997;51: 501-503. Elisaf MS, Siamopoulos KC. Mechanisms of hypokalemia in alcoholic patients. Ital J Mineral Electrolyte Metab 1996;10: 159-163. Liamis GL, Milionis HJ, Rizos EC, Siamopoulos KC, Elisaf MS. Mechanisms of hyponatraemia in alcohol patients. Alcohol Alcoholism 2000;35: 612-616. 22

ΠΟΛΛΑΠΛΕΣ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ Ασθενής με υπερασβεστιαιμία (Ca 2+ ορού 14mg/dl) εξαιτίας νεοπλασίας εμφάνισε σε εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας: ουρία 62mg/dl, κρεατινίνη 1.4mg/dl, Na + 145mEq/L, Κ + 3.5mEq/L, FΕK + 15%, Mg 2+ 1.1mEq/L, FΕ Mg 2+ 6% και PO 3-4 2.8mg/dl με FEPO 3-4 18%. Αέρια αρτηριακού αίματος: ph 7.47 και HCO - 3 28mEq/L. ΣΧΟΛΙΟ Πρόκειται για ασθενή με παρανεοπλασματική υπερασβεστιαιμία που εμφάνισε πολλαπλές ηλεκτρολυτικές διαταραχές και συγκεκριμένα υποκαλιαιμία και υπομαγνησιαιμία σε συνδυασμό με αυξημένες νεφρικές απώλειες αυτών των ιόντων. Οι ασθενείς με υπερασβεστιαιμία εμφανίζουν συχνά διαταραχές της οξεοβασικής ισοορροπίας και των ηλεκτρολυτών (πίνακας). Η μείωση των επιπέδων του Κ + οφείλεται κυρίως στη διαταραχή της σωληναριακής λειτουργίας που παρατηρείται σε ασθενείς με σημαντικού βαθμού υπερασβεστιαιμία (Ca 2+ ορού >11.5mg/dl), η οποία έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της επαναρρόφησης του Na + και επομένως την αύξηση της άπω σωληναριακής ροής και την επακόλουθη αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του Κ +, όπως και στη συγκεκριμένη περίπτωση του ασθενή μας που εμφάνιζε αυξημένη FΕK + (>13%). Η διαταραχή της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών που παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία έχει ως αποτέλεσμα την αποβολή αραιών (υπότονων) ούρων, δηλαδή την απώλεια μεγαλύτερης απώλειας H 2 O σε σχέση με τους ηλεκτρολύτες (Na + + Κ + ) και επομένως την εμφάνιση υπερνατριαιμίας, υπό την προϋπόθεση βέβαια ότι η πρόσληψη H 2 O είναι μειωμένη. Πράγματι, τα επίπεδα νατρίου του ασθενή μας ήταν στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα (145mEq/L). Μαγνησιουρία και μείωση των επιπέδων του μαγνησίου επίσης είναι δυνατόν να παρατηρηθεί σε ασθενείς με υπερασβεστιαιμία (και κυρίως 23

σε ασθενείς με υποκείμενη νεοπλασία) και οφείλεται σε μείωση της επαναρρόφησης Mg 2+ στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια και στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle, αφού τα ιόντα του ασβεστίου ανταγωνίζονται τα ιόντα μαγνησίου όσον αφορά τη μεταφορά τους στην πλαγιοβασική μεμβράνη των κυττάρων των νεφρικών σωληναρίων. Πρέπει να αναφερθεί ότι τα επίπεδα του μαγνησίου είναι φυσιολογικά σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, αφού η αύξηση της νεφρικής απέκκρισης μαγνησίου που οφείλεται στην υπερασβεστιαιμία εξουδετερώνεται από την αύξηση της επαναρρόφησης Mg 2+ που συσχετίζεται με την PTH. Υποφωσφαταιμία εξαιτίας φωσφατουρίας παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό και κάποιου βαθμού έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας εμφανίζουν φυσιολογικά επίπεδα φωσφόρου. Επιπρόσθετα, ορισμένοι ασθενείς με υπερασβεστιαιμία που οφείλεται σε νεοπλασία εμφανίζουν υποφωσφαταιμία, εξαιτίας μειωμένης πρόσληψης φωσφόρου ή μετακίνησης του φωσφόρου στα κύτταρα, η οποία συσχετίζεται με τη συνυπάρχουσα αναπνευστική αλκάλωση ή με τον αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό (π.χ. σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία). Ως εκ τούτου, ο προσδιορισμός του φωσφόρου έχει μικρή διαγνωστική αξία στην αιτιολογική διάγνωση της υπερασβεστιαιμίας. Οι ασθενείς με υπερασβεστιαιμία εμφανίζουν επίσης συχνά διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας και συγκεκριμένα αναπνευστική αλκάλωση, μεταβολική αλκάλωση (εξαιτίας αυξημένης επαναρρόφησης HCO - 3 σε ασθενείς με υποογκαιμία και υποκαλιαιμία ή και εξαιτίας της υπερασβεστιαιμίας σε ασθενείς με νεοπλασίες) ή αντίθετα υπερχλωριαιμική μεταβολική οξέωση σε ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό. Η μεταβολική οξέωση οφείλεται σε άμεση αναστολή - της επαναρρόφησης των HCO 3 στα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια από την παραθορμόνη (PTH). Έτσι, σε ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό η σχέση Cl - - /HCO 3 είναι ιδιαίτερη αυξημένη και μπορεί να βοηθήσει στη γρήγορη αιτιολογική διάγνωση της υπερασβεστιαιμίας. 24

ΠΙΝΑΚΑΣ: ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Υποκαλιαιμία Υπερνατριαιμία (όταν η πρόσληψη H 2 O είναι μειωμένη) Υπομαγνησιαιμία (σε ασθενείς με νεοπλασίες) Υποφωσφαταιμία (κυρίως σε ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό) ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΙΑΣ Αναπνευστική αλκάλωση Μεταβολική αλκάλωση (κυρίως σε ασθενείς με νεοπλασίες) Υπερχλωριαιμική μεταβολική οξέωση (κυρίως σε ασθενείς με υπερπαραθυρεοειδισμό) 25

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Elisaf M, Bairaktari E, Kalaitzidis R, Siamopoulos KC. Hypomagnesemia in alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 1998;22: 134. Milionis HJ, Rizos E, Liamis G, Nikas S, Siamopoulos KC, Elisaf M. Acid-base and electrolyte disturbances in patients with hypercalcemia. South Med J 2002;95: 1280-1287. Perez GO, Oster JR. Acid base pathophysiology in endocrine diseases. Miner Electrolyte Metab 1985;11: 192-204. Aldinger KA, Samaan NA. Hypokalemia with hypercalcemia, prevalence and significance in treatment. Ann Intern Med 1977;87: 571-573. Sutton RAL. Plasma magnesium concentration in primary hyperparathyroidism. BMJ 1970;11: 529-533. Stewart AF, Horst R, Feftos LJ, et al. Biochemical evaluation of patients with cancer associated hypercalcemia: evidence for humoral and non-humoral groups. N Engl J Med 1980;303: 1377-1383. Boyd JC, Ladenson JH. Value of laboratory tests in the differential diagnosis of hypercalcemia. Am J Med 1984;77: 863-872. 26

ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΥΠΟΦΩΣΦΑΤΑΙΜΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΟΞΕΙΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΔΑ Άνδρας 42 ετών με οξεία αλκοολική παγκρεατίτιδα. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε ουρία 11mg/dl, κρεατινίνη 0.6mg/dl, Na + 142mEq/L, K + 3-3.9mEq/L, PO 4 1.77mg/dl, Mg 2+ 1.1 meq/l, Ca 2+ 8.4mg/dl. Αέρια αρτηριακού αίματος ph 7.5, PCO 2 34mm Hg και HCO - 3 26mEq/L. Την 2 η ημέρα της νοσηλείας παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων του Mg 2+ (0.72mEq/L), που συνοδεύονταν από αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του (FEMg 2+ 64%), καθώς και του φωσφόρου (1.1mg/dl). Παράλληλα υπήρχε σημαντική αύξηση της νεφρικής 3- απέκκρισης φωσφόρου (FEPO 4 39%). Χορηγήθηκε MgSO 4 με παράλληλη βελτίωση των επιπέδων του Mg 2+, καθώς και διάλυμα φωσφόρου (40mmol φωσφόρου). Ο ασθενής εξήλθε την 8 η ημέρα με επίπεδα Mg 2+ ορού 1.5mEq/L και PO 3-4 2.8mg/dl. ΣΧΟΛΙΟ O ασθενής εμφάνισε σημαντικού βαθμού υπομαγνησιαιμία κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Η μείωση των επιπέδων του Mg 2+ οφείλονταν σε καθήλωση του Mg 2+ στο νεκρωμένο λίπος, μηχανισμός δηλαδή παρόμοιος με τον αντίστοιχο της υπασβεστιαιμίας. Παράλληλα η εξαιτίας της αλκάλωσης μετακίνηση του Mg 2+ στα κύτταρα συμβάλλει στη μείωση των επιπέδων του Mg 2+. Στους ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα παρατηρείται σημαντική ενεργοποίηση του ΣΝΣ που επίσης διεγείρει τη μετακίνηση του Mg 2+ στα κύτταρα, ενώ παράλληλα έχει ως αποτέλεσμα την κινητοποίηση των ελευθέρων λιπαρών οξέων που δεσμεύουν το Mg 2+. Πρέπει επίσης να υπογραμμισθεί ότι η σημαντική μείωση των επιπέδων του Mg 2+ οφείλεται και στην ταυτόχρονη κατάχρηση οινοπνεύματος. Είναι γνωστό ότι ένα σημαντικό ποσοστό αλκοολικών ασθενών εμφανίζουν υπομαγνησιαιμία που συνοδεύεται από αυξημένη νεφρική απέκκριση Mg 2+ (όπως και στη συγκεκριμένη περίπτωση). Η μαγνησιουρία οφείλεται στη συνυπάρχουσα αλκαλαιμία, σε άμεση μαγνησιουρική δράση της αιθανόλης ή σε διαταραχή της σωληναριακής λειτουργίας που έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της επαναρρόφησης του Mg 2+. 27

Η μείωση των επιπέδων του Mg 2+ συμβάλλει και στη μείωση των επιπέδων του Ca 2+, αφού όπως είναι γνωστό η υπομαγνησιαιμία μειώνει την έκκριση της PTH και προκαλεί αντίσταση στη δράση της. Η κατάχρηση οινοπνεύματος είναι επίσης υπεύθυνη και για τη σημαντική μείωση των επιπέδων του φωσφόρου κατά την εισαγωγή του ασθενή στο νοσοκομείο. Η υποφωσφαταιμία οφείλεται στην αυξημένη νεφρική απέκκριση φωσφορικών που συνήθως συσχετίζεται με αντιστρεπτή διαταραχή της σωληναριακής επαναρρόφησης των φωσφορικών, αλλά και με τη συνυπάρχουσα υπομαγνησιαιμία που έχει ως αποτέλεσμα αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του φωσφόρου. Η σημαντική μείωση των επιπέδων του φωσφόρου κατά τη διάρκεια της νοσηλείας οφείλεται σε μετακίνηση του φωσφόρου στα κύτταρα εξαιτίας α) της συνυπάρχουσας αλκάλωσης, β) στη διέγερση του ΣΝΣ που αυξάνει την μετακίνηση του φωσφόρου στα κύτταρα, γ) στη χορήγηση διαλύματος γλυκόζης που επίσης προάγει την ενδοκυττάρια μετακίνηση του φωσφόρου. Πράγματι, σε ασθενείς με οξέα νοσήματα παρατηρείται συχνά μετακίνηση του φωσφόρου στα κύτταρα και μείωση των επιπέδων του φωσφόρου. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι σε ασθενείς με σήψη η μείωση των επιπέδων του φωσφόρου συσχετίζεται με τα αυξημένα επίπεδα των φλεγμονωδών κυτταροκινών που επίσης είναι αυξημένες σε ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα. Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι η εξαιτίας της συνυπάρχουσας υπασβεστιαιμίας αυξημένη έκκριση PTH πιθανά διαδραματίζει κάποιο ρόλο στην αυξημένη νεφρική απέκκριση φωσφόρου. Τέλος οι αυξημένες ΓΕΣ απώλειες φωσφόρου πιθανά διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στη μείωση των επιπέδων του φωσφόρου. 28

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Liamis G, Gainoutsos C, Elisaf M. Acute pancreatitis-induced hypomagnesemia. Pancreatology 2001;1: 74-76. Ryzen E, Rude RK. Low intracellular magnesium in patients with acute pancreatitis and hypocalcemia. West J Med 1990;152: 145-148. Kobrin SM, Goldfarb S. Magnesium deficiency. Semin Nephrol 1990;10: 525-535. Kelepouris E, Agus ZS. Hypomagnesemia: renal magnesium handling. Semin Nephrol 1998;18: 58-73. Elisaf M, Merkouropoulos M, Tsianos EV, Siamopoulos KC. Pathogenetic mechanisms of hypomagnesemia in alcoholic patients. J Trace Elem Med 1995;9: 210-214. De Marchi S, Cecchin E, Basile A, Bertotti A, Nardini R, Bartoli E. Renal tubular dysfunction in alcohol abuse-effects of abstinence. N Εngl J Med 1993;329: 1927-1934. Elisaf MS, Siamopoulos KC. Mechanisms of hypophosphataemia in alcoholic patients. Int J Clin Pract 1997;51: 501-503. Weir GC, Lesser PB, Drop LJ, Fischer JE, Warshaw AL. The hypocalcemia of acute pancreatitis. Ann Intern Med 1975;83: 185-189. Rizos E, Alexandrides G, Elisaf M. Severe hypophosphatemia in a patients with acute pancreatitis. JOP 2000;1: 204-207. Crook M, Swaminathan R. Disorders of plasma phosphate and indications for its measurement. Ann Clin Biochem 1996;33: 376-96. Weisinger JR, Bellorin-Font E. Magnesium and phosphorus. Lancet 1998;352: 391-6. Elisaf M, Merkouropoulos M, Tsianos EV, Siamopoulos KC. Acid-base and electrolyte abnormalities in alcoholic patients. Miner Electrolyte Metab 1994;20: 274-81. Ginn HE, Shanbour LL. Phosphaturia in magnesium deficient rats. Am J Physiol 1967;212: 1347-50. 29

Da Cunha DF, dos Santos VM, Monterio JP, de Carvalho da Cunha SF. Hypophosphatemia in acute-phase response syndrome patients. Preliminary data. Miner Electrolyte Metab 1998;24: 337-40. Brady M, Christmas S, Sutton R, Neoptolemos J, Slavin J. Cytokines and acute pancreatitis. Baillieres Clinical Gastroenterology 1999;13: 265-89. Barak V, Schwartz A, Kalickman I, Nisman B, Gurman G, Shoenfeld Y. Prevalence of hypophosphatemia in sepsis and infection: the role of cytokines. Am J Med 1998;104: 40-7. 30

ΥΠΟΜΑΓΝΗΣΙΑΙΜΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΥΠΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΗ Σε ασθενή ηλικίας 69 ετών με χολαγγειίτιδα χορηγήθηκε αμπικιλίνη 3gX3/ημέρα και γενταμυκίνη 80mg Χ 3/ημέρα ενδοφλέβια. Την 12 η ημέρα της νοσηλείας ο ασθενής εμφάνισε υποκαλιαιμία (Κ + 2.7mEq/L), υπομαγνησιαιμία (Mg 2+ 0.97mEq/L) και μεταβολική αλκάλωση (ph 7.51, HCO - 3 31mEq/L). Τα επίπεδα της κρεατινίνης του ορού, καθώς και η κάθαρση της κρεατινίνη ήταν φυσιολογικά. Λεύκωμα ούρων 24h 150mg, FEK + 30%, FEMg 2+ 12%, FENa + 3%. Σε δείγμα ούρων ο λόγος Ca 2+ /κρεατινίνη ήταν 0.18 (mg/mg). Η γενική εξέταση των ούρων έδειξε 2-3 ερυθρά και πυοσφαίρια, καθώς και κοκκώδεις κυλίνδρους. Διακόπηκε η χορήγηση της αμινογλυκοσίδης με παράλληλη βελτίωση των επιπέδων του Κ + και Mg 2+. Μετά δεκαήμερο τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών, καθώς και οι κλασματικές τους απεκκρίσεις αποκαταστάθηκαν στα φυσιολογικά επίπεδα. ΣΧΟΛΙΟ Ο ασθενής εμφάνισε υποκαλιαιμική μεταβολική αλκάλωση με υπομαγνησιαιμία που συσχετίζεται με τη σχετικά μακροχρόνια χορήγηση της αμινογλυκοσίδης. Πράγματι, η πιθανότητα εμφάνισης τοξικότητας από αμινογλυκοσίδες αυξάνεται με τη διάρκεια της θεραπείας. Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν τη νεφροτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών είναι η προϋπάρχουσα ηπατική και νεφρική νόσος, η συγχορήγηση άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων, η μεγάλη ηλικία και το θήλυ φύλο. Ο μηχανισμός αυτού του συνδρόμου τοξικότητας από αμινογλυκοσίδες δεν είναι γνωστός. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι οι αμινογλυκοσίδες διεγείρουν τους διαύλους Cl - με αποτέλεσμα αυξημένη απώλεια Cl -, νατριούρηση, υποογκαιμία, ενεργοποίηση του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, καλιουρία και υποκαλιαιμία. Η υποκαλιαιμία μπορεί στη συνέχεια να ευθύνεται για την αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του Mg 2+. Ωστόσο, υπάρχουν βάσιμες ενδείξεις ότι οι αμινογλυκοσίδες μπορεί να επηρεάζουν (αναστέλλουν) την επαναρρόφηση του Mg 2+ στα άπω εσπειραμένα σωληνάρια. 31

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Alexandridis G, Liberopoulos E, Elisaf M. Aminoglycoside induced reversible tubular dysfunction. Pharmacology 2003;67: 118-120. Kang HS, Kerstan D, Dai LJ, Ritchie G, Quamme G. Aminoglycosides inhibit hormone-stimulated Mg 2+ uptake in mouse distal convoluted tubule cells. Can J Physiol Pharmacol 2000;78: 595-602. 32

ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΜΕΤΑ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΩΝ Σε ασθενή με πολλαπλό μυέλωμα και υπερασβεστιαιμία (Ca 2+ 15.4mg/dl) χορηγήθηκε παμιδρονάτη (90mg ενδοφλέβια) παράλληλα με την ενυδάτωση (χορήγηση NaCl 0.9%). Ο ασθενής εμφάνισε σημαντική μεταβολή των επιπέδων του Ca 2+ (ελάχιστη τιμή 7.9mg/dl), του PO 3-4 (μείωση από 2.6mg/dl σε 1.3mg/dl) και του Mg 2+ (μείωση από 1.4mEq/L σε 0.7mEq/L) 6 ημέρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Παράλληλα παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της FEMg 2+ από 3 σε 7.5% και της FΕPO 3-4 από 24 σε 34%, καθώς και μείωση της FECa 2+ από 5.4 σε 2%. Τα επίπεδα της PTH αυξήθηκαν από 2.4pg/ml σε 22pg/ml. Πρέπει να αναφερθεί ότι 2 εβδομάδες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου τα επίπεδα των ηλεκτρολυτών ήταν σε φυσιολογικά επίπεδα (Ca 2+ 9.6mg/dl, PO 3-4 2.6mg/dl και Mg 2+ 1.3mEq/L). ΣΧΟΛΙΟ Ο ασθενής εμφάνισε σημαντικές ηλεκτρολυτικές διαταραχές μετά τη χορήγηση της παμιδρονάτης. Συγκεκριμένα παρατηρήθηκε παροδική μικρή μείωση των επιπέδων του Ca 2+ (με παράλληλη μείωση της FECa 2+ ) που ευθύνεται για την αύξηση των επιπέδων της PTH. Η μείωση των επιπέδων του φωσφόρου που συνοδεύεται από αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του πιθανά οφείλεται α) στην αύξηση της PTH που προκαλεί μείωση της σωληναριακής επαναρρόφησής του, β) στη συνυπάρχουσα υπομαγνησιαιμία που επίσης επηρεάζει την επαναρρόφηση του PO 3-4 στα νεφρικά σωληνάρια και γ) στην οξεία αναστολή της οστικής απορρόφησης. Η σημαντική μείωση των επιπέδων του Mg 2+ μπορεί να οφείλεται στη συνυπάρχουσα υποφωσφαταιμία, αφού είναι γνωστό ότι η έλλειψη του φωσφόρου έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της νεφρικής απέκκρισης του Mg 2+. Πρέπει να επισημανθεί ότι ο ασθενής εμφάνισε σημαντική αύξηση της νεφρικής απέκκρισης Mg 2+ παρά τη συνυπάρχουσα αύξηση των επιπέδων της PTH, η οποία, όπως είναι γνωστό, συνοδεύεται από αύξηση της νεφρικής επαναρρόφησης του Mg 2+. 33

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Elisaf M, Kalaitzidis R, Siamopoulos KC. Multiple electrolyte abnormalities after pamidronate administration. Nephron 1998;79: 337-339. Maghado CE, Flombaum CD. Safety of pamidronate in patients with renal failure and hypercalcemia. Clin Nephrol 1996;45: 175-179. De Rouffignac C, Quamme G. Renal magnesium and its hormonal control. Phsiol Rev 1994;74: 305-322. 34

ΗΛΕΚΤΡΟΛΥΤΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΗΨΗ Ασθενής 64 ετών εμφάνισε υψηλό πυρετό, ρίγος και πόνο στη δεξιά πλευροσπονδυλική γωνία. Απομονώθηκε κολοβακτηρίδιο στις καλλιέργειες αίματος και ούρων. Ο εργαστηριακός έλεγχος έδειξε: αρτηριακό ph 7.52, PCO 2 28mmHg, HCO - 3 22mEq/L, K + 3.1mEq/L, Na + 136mEq/L, Mg 2+ 1mEq/L, Ca 2+ 7.2mg/dl, PO 3-4 1.8mg/dl, FEK + 12%, TTKG 7, FEMg 2+ 5%, FEPO 3-4 26% και FECa 2+ 3.8%. ΣΧΟΛΙΟ Πρόκειται για ασθενή με σήψη που εμφάνισε πολλαπλές ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία με καλιουρία, υπομαγνησιαιμία με μαγνησιουρία, υποφωσφαταιμία με φωσφατουρία, και υπασβεστιαιμία), καθώς και αναπνευστική αλκάλωση. Οι ασθενείς με σήψη εμφανίζουν συχνά διαταραχές της οξεοβασικής ισορροπίας και των ηλεκτρολυτών. Η μείωση των επιπέδων του Κ + και του Mg 2+ οφείλεται α) στη συνυπάρχουσα αναπνευστική αλκάλωση που έχει ως αποτέλεσμα τη μετακίνηση των ιόντων Κ + και Mg 2+ στα κύτταρα, β) στην αυξημένη δραστηριότητα του ΣΝΣ που επίσης προάγει τη μετακίνηση των ηλεκτρολυτών στον ενδοκυττάριο χώρο. Πρέπει επίσης να επισημανθεί ότι οι κατεχολαμίνες αυξάνουν την απελευθέρωση των ελεύθερων λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό που στη συνέχεια δεσμεύουν ιόντα Mg 2+, γ) σε αυξημένη νεφρική απέκκριση των ιόντων Κ + και Mg 2+, όπως και στη συγκεκριμένη περίπτωση του ασθενή μας. Η μαγνησιουρία πιθανά οφείλεται στη συνυπάρχουσα υποφωσφαταιμία που μειώνει τη νεφρική απέκκριση του μαγνησίου. Η μείωση των επιπέδων του Mg 2+ θεωρείται υπεύθυνη για την αυξημένη νεφρική απέκκριση του Κ +. Πράγματι, σε περιπτώσεις υπομαγνησιαιμίας παρατηρείται συχνά ανθεκτική καλιουρία και υποκαλιαιμία, χωρίς να είναι γνωστοί οι υποκείμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί. Η ασθενής εμφάνισε επίσης υποφωσφαταιμία που οφείλεται σε μετακίνηση του φωσφόρου στα κύτταρα αλλά και σε αυξημένη νεφρική απέκκριση φωσφορικών που πιθανά μπορεί να αποδοθεί στη συνυπάρχουσα υπομαγνησιαιμία. Πράγματι, πειραματικές μελέτες 35

έδειξαν ότι σε περιπτώσεις αρνητικού ισοζυγίου φωσφόρου υπάρχει αύξηση της νεφρικής απέκκρισης φωσφορικών. Τέλος η ασθενής εμφάνισε πολυπαραγοντικής αιτιολογίας υπασβεστιαιμία. Η συνυπάρχουσα υπομαγνησιαιμία φαίνεται ότι διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη μείωση των επιπέδων του Ca 2+, αφού έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της έκκρισης της PTH ή και αντίσταση στη δράση της. Υποφωσφαταιμία παρατηρείται επίσης σε ασθενείς με νόσο των λεγεωναρίων. Σε ασθενείς με πνευμονία και υποφωσφαταιμία, η νόσος των λεγεωναρίων πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουν και άλλες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου (σύγχιση, σχετική βραδυκαρδία, διάρροιες, μικροσκοπική αιματουρία, με ή χωρίς αυξημένες τρανσαμινάσες ή πολύ αυξημένα επίπεδα CRP ή CK) και αφού βέβαια αποκλεισθούν τα άλλα αίτια υποφωσφαταιμίας (σήψη, αλκάλωση, χορήγηση διαλύματος γλυκόζης, αλκοολισμός κ.λ.π). Πρέπει επίσης να επισημανθεί ότι οι ασθενείς με νόσο των λεγεωναρίων εμφανίζουν επίσης υπονατριαιμία στα πλαίσια του συνδρόμου απρόσφορης έκκρισης της ADH. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι το 80% των ασθενών με σήψη εμφανίζει υποφωσφαταιμία που συσχετίζεται με τα επίπεδα των κυτταροκινών (TNFa, IL-6, sιl-2r, κ.λ.π). Πράγματι, επίπεδα φωσφόρου <2mg/dl σε εμπύρετους ασθενείς μπορεί να υποδηλώνουν σήψη από gram - βακτηρίδια. 36

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Elisaf M, Siamopoulos KC. Bacteremia-induced hypomagnesemia. Magnesium Bulletin 1995;7: 70-73. Cunha BA. Hypophosphatemia: Diagnostic significance in Legionnaires disease. Am J Med 2006;119: 5-6. Gaasbeek A, Meinders AE. Hypophosphatemia: an update on its etiology and treatment. Am J Med 2005;118: 1094-1101. Cunha BA. Clinical diagnosis of Legionnaires disease. Semin Respir Infect 1998;13: 116-127. Barak V, Schwartz A, Kalickman I, et al. Prevalence of hypophosphatemia in sepsis and infection: the role of cytokines. Am J Med 1998;104: 40-47. Shoenfeld Y, Hager S, Berliner S, et al. Hypophosphatemia as a diagnostic aid in sepsis. NY State J Med 1982;82: 163-165. Shoenfeld Y, Khoury M, Ben-Yehuda O, et al. Hypophosphatemia in sepsis. Eur J Intern Med 1991;2: 67-71. Riedler CF, Scheitlin WA. Hypophosphatemia in septicemia: higher incidence in gram-negative than in gram-positive infections. BMJ 1969;1: 753-756. Elisaf M, Siamopoulos KC. Bacteremia-induced hypomagnesemia. Magnesium Bulletin 1995;17: 70-73. Elisaf M, Theodorou J, Pappas H, et al. Acid-base and electrolyte abnormalities in febrile patients with bacteremia. Eur J Med 1993;2: 404-407. 37