ΣΗΨΗ Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

ΣΗΨΗ Η ΕΝΝΟΙΑ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Ευάγγελος Ι. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης Αναπλ. Καθηγητής Παθολογίας, Δ Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών Professor Center for Sepsis Control and Care, Jena University Hospital, Germany

ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ ΚΑΙ ΠΝΕΥΜΟΝΙΟΚΟΚΚΙΚΗ ΒΑΚΤΗΡΙΑΙΜΙΑ β-λακτάμη + μακρολίδη (ν= 238) >>> β-λακτάμη (ν= 171) ΣΚ θανάτου* 2.5 φορές (p: 0.03) β-λακτάμη + μακρολίδη >>> Λεβοφλοξασίνη /μοξιφλοξασίνη ΣΚ θανάτου** 2.94 φορές (p: 0.034) 2209 ασθενείς συνολικά *Martínez JA, et al. Clin Infect Dis 2003; 36: 389 **Matersky ML, et al. Chest 2007; 131: 466

Θνητότητα ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ ΤΗΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΙΣ 2007 IDSA/ATS ΟΔΗΓΙΕΣ (Martin-Loeches I, et al. Intensive Care Med 2010; 36: 612) Μακρολίδες Κινολόνες p: 0.040 46.3% p: 0.030 46.2% 26.1% 25.0% Σοβαρή CAP (ν= 100) Σοβαρή σήψη/καταπληξία (ν= 92)

Θνητότητα μετά 90 ημέρες ΒΑΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ ΤΗΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ (Restrepo MI, et al. Eur Resp J 2009; 33: 153) (-) Μακρολίδη (ν= 133) (+) Μακρολίδη (ν= 104) p<0.0001 56.9% 33.8% p: 0.002 12.5% 9.1% Σοβαρή Σήψη Ανθεκτικά παθογόνα

SURVIVING SEPSIS CAMPAIGN 2012 (Dellinger RP, et al. Crit Care Med 2013, 41: 580-637) Προτείνεται η συγχορήγηση μακρολιδών για ασθενείς με σηπτική καταπληξία μετά από βακτηριαιμία από Streptococcus pneumoniae Βαθμός σύστασης 2Β

www.clinicaltrials.gov (NCT 00297674) Clin Infect Dis 2008; 46: 1157-1164 VAP + Σήψη (ACCP/SCCM 1992) 100 iv Εικονικό + Αντιμικροβιακά** 100 iv ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ* + Αντιμικροβιακά** *1000mg iv ημερησίως 1 ώρα έγχυση x 3 ημέρες **Standard of Care

Θνητότητα (%) Σχετικός κίνδυνος θανάτου ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΣΗΠΤΙΚΗ ΚΑΤΑΠΛΗΞΙΑ + MODS ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ 100 25 p: 0.043 80 p: 0.020 20 19.00 60 60% 15 40 38.9% 10 20 0 5 0 3.78

% ασθενών ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΛΥΣΗ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ 100 Εικονικό Κλαριθρομυκίνη 75 50 p: 0.011 25 50%: 10 ημέρες 50%: 15.5 ημέρες 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Ημέρες

Θνητότητα (%) ΤΙ ΕΓΙΝΕ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΗΜΕΡΑ 28 ΣΤΟ ΣΥΝΟΛΟ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ; (Tsaganos T, et al. ECCMID 2014) Θνητότητα (%) 40 30 ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΣΤΗ ΜΕΘ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ 26.4% p: 0.006 40 30 25.0% p: 0.025 20 10 13.0% 20 10 14.5% 0 0

ΠΟΙΕΣ ΕΙΝΑΙ ΟΙ ΠΙΘΑΝΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΤΗΣ IV ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗΣ ΣΤΟΝ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΑ; Αναπνευστική ανεπάρκεια (VAP= αναπνευστική ανεπάρκεια) Σηπτική καταπληξία + MODS ΑΝΑΓΚΗ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΣΗΣ ΜΕ ΜΕΛΕΤΗ ΦΑΣΗΣ 3

ΔΙΑΓΡΑΜΜΑ ΜΕΛΕΤΗΣ (Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. J Antimicrob Chemother 2014, 69: 1111-118) ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΣΗΨΗ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ Ή ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΣΗΨΗ (ν= 654) Πρωτοπαθής-δευτεροπαθής Gram-αρνητική βακτηριαιμία/οξεία πυελονεφρίτιδα/οξεία ενδοκοιλιακή λοίμωξη ΑΠΟΚΛΕΙΣΘΗΚΑΝ (ν= 54) Λήψη μακρολιδών (ν= 53) Άρνηση συγκατάθεσης (ν =1) ΕΙΚΟΝΙΚΟ (ν= 298) Πρόωση διακοπή= 20 Αναλύθηκαν= 298 www.clinicaltrials.gov (NCT 01223690) EudraCT number 2006-004886-33 IV ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ (ν= 302) 1000 mg ημερησίως ωριαία έγχυση x 4 ημέρες Πρόωρη διακοπή= 49 Αναλύθηκαν= 302

ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Πρωτογενές καταληκτικό σημείο Θνητότητα από σοβαρή σήψη/καταπληξία + MODS Δευτερογενές καταληκτικό σημείο Χρόνος λύσης της εστίας σήψης Διερευνητικό καταληκτικό σημείο Κόστος νοσηλείας www.clinicaltrials.gov (NCT 01223690) EudraCT number 2006-004886-33

ΟΜΑΔΕΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p Άνδρες/γυναίκες 121/177 149/153 0.033 Ηλικία (έτη) 65.8 19.9 67.8 19.3 0.221 Λοίμωξη Οξεία πυελονεφρίτιδα 131 (44.0%) 137 (45.4%) Οξεία ενδοκοιλίακή 116 (38.9%) 112 (37.1%) Πρωτοπαθής Gram(-) βακτηριαιμία Δευτεροπαθής Gram(-) βακτηριαιμία 37 (12.4%) 40 (13.2%) 14 (4.7%) 13 (4.3%) 0.946

ΕΙΔΗ ΕΝΔΟΚΟΙΛΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Οξεία περιτονίτιδα (ρήξη εντέρου) Εικονικό (ν= 116) Κλαριθρομυκίνη (n= 112) 12 (11.8%) 18 (16.2%) Οξεία χολοκυστίτιδα 22 (19.5%) 17 (15.2%) Οξεία χολαγγειϊτιδα 25 (22.1%) 30 (26.3%) Οξεία εκκοπλωματίτιδα 20 (17.7%) 14 (12.5%) Οξεία διαπυητική σκωληκοειδίτιδα 14 (12.4%) 9 (8.0%) Ενδοκοιλιακό απόστημα 5 (4.5%) 14 (12.5%) Ισχαιμική κολίτιδα 8 (6.8%) 5 (4.5%) p 0.323

ΣΥΝΥΠΑΡΧΟΝΤΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p Σακχαρώδης διαβήτης 2 77 (25.8%) 75 (24.8%) Καρδιακή ανεπάρκεια 49 (16.4%) 51 (16.9%) Νεφρική νόσος 37 (12.4%) 47 (15.6%) 0.810 ΧΑΠ 30 (10.1%) 35 (11.6%) Συμπαγής κακοήθεια 60 (20.1%) 60 (19.8%)

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΒΑΡΕΩΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p APACHE II 12.8 7.3 13.7 7.6 0.116 WBCs (/mm 3 ) 15133.9 15291.2 0.851 11215.8 8587.6 Στάδιο σήψης Απλή σήψη 189 (63.4%) 177 (58.6%) Σοβαρή Σήψη 65 (21.8%) 79 (26.2%) 0.412 Σηπτική καταπληξία 44 (14.7%) 46 (15.2%)

ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ: ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΕΣ ΑΙΜΑΤΟΣ Εικονικό (ν= 80) Κλαριθρομυκίνη (ν= 88) Escherichia coli 29 (36.2%) 39 (44.2%) P.aeruginosa 8 (10.0%) 6 (6.8%) K.pneumoniae 17 (21.2%) 10 (11.1%) A.baumannii 9 (11.2%) 6 (6.7%) Proteus mirabilis 4 (5.0%) 12 (13.6%) E.faecalis 4 (5.0%) 5 (5.7%) Άλλα Gram(-) 12 (15.0%) 16 (18.2%) p 0.203

ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ: ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΕΣ ΟΥΡΩΝ Εικονικό (ν= 88) Κλαριθρομυκίνη (ν= 82) Escherichia coli 52 (59.0%) 50 (60.0%) P.aeruginosa 8 (9.1%) 7 (8.5%) K.pneumoniae 7 (8.0%) 7 (8.5%) A.baumannii 9 (11.2%) 6 (6.7%) Proteus mirabilis 6 (6.8%) 3 (3.7%) E.faecalis 6 (6.8%) 3 (3.7%) Άλλα Gram(-) 6 (6.8%) 6 (6.7%) p 0. 478

ΣΥΓΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p Αναστολείς 31 (10.4%) 25 (8.3%) Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη 75 (25.2%) 84 (27.8%) Κεφαλοσπορίνες +/- αμινογλυκοσίδη Κεφαλοσπορίνες +/- μετρονιδαζόλη/κλινδαμυκίνη Σιπροφλοξασίνη +/- μετρονιδαζόλη/κλινδαμυκίνη Καρβαπενέμη +/- γλυκοπεπτίδιο/λινεζόλίδη 71 (23.8%) 69 (22.8%) 23 (7.7%) 21 (7.0%) 18 (6.0%) 33 (10.6%) 37 (12.4%) 35 (11.6%) Άλλα 43 (14.4%) 35 (11.6%) 0.519

ΚΑΤΑΛΛΗΛΟΤΗΤΑ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΩΝ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p Ευαισθησία παθογόνων ΑΙΜΑΤΟΣ στα χορηγούμενα αντιμικροβιακά 48 (78.7%) 59 (88.1%) 0.232 Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p Ευαισθησία παθογόνων ΟΥΡΩΝ στα χορηγούμενα αντιμικροβιακά 63 (86.3%) 60 (93.8%) 0.170

ΕΛΕΓΧΟΣ ΕΣΤΙΑΣ ΣΗΨΗΣ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p Ανάγκη για παρέμβαση 70 (23.5%) 71 (23.5%) 1.0 Ανοικτή ενδοκοιλιακή 39 (13.1%) 34 (11.3%) Τοποθέτηση pigtail 2 (0.7%) 7 (2.3%) Νεφροστομία 8 (2.7%) 12 (3.9%) Χολοκυστεκτομή/-στομία 5 (1.7%) 6 (1.9%) 0.431 Παροχέτευση αποστήματος νεφρού υπό US 3 (1.0%) 1 (0.3%) ERCP 10 (3.4%) 9 (2.9%) Παροχέτευση ενδοκοιλιακού αποστήματος υπό US 3 (1.0%) 2 (0.6%)

Θνητότητα (%) Σχετικός κίνδυνος θανάτου ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΣΗΠΤΙΚΗ ΚΑΤΑΠΛΗΞΙΑ + MODS ΕΙΚΟΝΙΚΟ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ 100 p: 0.020 10 p: 0.036 80 73.1% 8 60 53.6% 6 6.21 40 4 3.58 20 0 2 0

% ασθενών ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΛΥΣΗ ΤΗΣ ΣΗΠΤΙΚΗΣ ΕΣΤΙΑΣ 100 Εικονικό Κλαριθρομυκίνη 75 p: 0.037 50 25 0 50%: 10 ημέρες 50%: 6 ημέρες 0 4 8 12 16 20 24 28 Ημέρες

ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΧΕΤΙΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΘΑΝΑΤΟΥ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΙΑ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Υπέρ Kλαριθρομυκίνης Υπέρ Εικονικού ΟΛΑ τα κριτήρια SIRS p: 0.012 ARDS p: 0.003 ARDS +/- ΟΛΑ τα κριτήρια SIRS p: 0.002 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 ΣΚ +/- 95% CIs

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΕ ARDS +/- ΟΛΑ ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΤΟΥ SIRS 73.5% 53.6% log-rank: 4.926 p: 0.026

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Εικονικό Κλαριθρομυκίνη p ΣΟΒΑΡΕΣ 4 (1.3%) 2 (0.7%) 0.502 Καρδιαγγειακά 3 2 ALT, AST 1 0 ΜΗ ΣΟΒΑΡΕΣ 10 (3.6%) 40 (13.2%) <0.0001 Επιπολής θρομβοφλεβίτιδα 1 (0.3%) 8 (2.6%) Άλγος στο σημείο έγχυσης 1 (0.3%) 26 (8.6%) ALT, AST 7 (2.3%) 3 (1.0%)

ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΩΦΕΛΕΙΑ p: 0.044 3383.5 2269.3

ΥΠΗΡΧΕ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΩΦΕΛΕΙΑ ΣΤΗΝ 1 Η ΜΕΛΕΤΗ; (Tsaganos T, et al. ECCMID 2014)

Η ΣΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ ΑΝΟΣΟΠΑΡΑΛΥΣΗ (Boomer JS, et al. JAMA 2011; 306: 2594-2605) CD86 IL-6 Τραύμα Σήψη Τραύμα Σήψη

ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΠΑΡΑΛΥΣΗΣ (Spyridaki A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 3819-3825) p: 0.040 p: 0.015 p: 0.024

ΟΡΟΣ Καταπληξία/MODS IL-10/TNFα ΜΟΝΟΚΥΤΤΑΡΑ ΟΧΙ ODS mcd86 TNFα ΟΧΙ MODS TNFα ΟΧΙ MODS mtrem-1 TNFα Καταπληξία/MODS mtrem-1 Καταπληξία/MODS Apoptosis mcd86 TNFα ΙL-6 Καταπληξία/MODS IL-6 0 1 2 3 4 5 6 Rx Rx Rx Spyridaki A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56: 3819

Η ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΩΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΗ ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ: Μειώνει το σχετικό κίνδυνο θανάτου σε ασθενείς με σηπτική καταπληξία και πολυοργανική ανεπάρκεια μετά από Gram-αρνητικές λοιμώξεις Προσφέρει ταχύτερη λύση των Gram-αρνητικών λοιμώξεων που συνοδεύονται από σοβαρή σήψη