Επίτευξη Θεραπευτικών Στόχων της Δυσλιπιδαιμίας-Ο ρόλος του Evolocumab

Επίτευξη Θεραπευτικών Στόχων της Δυσλιπιδαιμίας-Ο ρόλος του Evolocumab Λιάμης Γεώργιος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Παν/μίου Ιωαννίνων

DISCLOSURES Participation in educational, research and advisory activities sponsored by: SANOFI, WIN-MEDICA,BAYER, MENARINI, ELPEN, ANGELINI

Εισαγωγή Η ΚΑΝ είναι η πρώτη αιτία θανάτου παγκοσμίως 17.3 εκ. θάνατοι/έτος > 23.6 εκ. θάνατοι/έτος (2030) Η δυσλιπιδαιμία είναι από τους σημαντικότερους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΚΑΝ

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΤΗΣ LDL-C ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΣ: ΚΑΝ, e-gfr < 30 ml/min, Hellenic Heart SCORE>10%, ΣΔ2 με ΒΟΣ ή με παράγοντες κινδύνου (κάπνισμα, ΑΠ) ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΥΨΗΛΟΣ: SCORE 5-10%, ΣΔ, e-gfr 30-59 ml/min Οικογ. υπερχοληστερολαιμία, AΠ > 180/110 mmhg ΜΕΤΡΙΟΣ-ΧΑΜΗΛΟΣ: SCORE <5% LDL-C <70 mg/dl LDL-C <100 mg/dl LDL-C <115 mg/dl

LDL-C target attainment, % Barkas F, Liberopoulos E, Liamis G, Kostapanos M, Elisaf M. Angiology 2015 Apr;66(4):346-53

Περιορισμοί της θεραπείας με στατίνες Περιορισμένη αποτελεσματικότητα Μεταβλητότητα (variability) όσον αφορά τη μείωση της LDL CHOL Μειωμένη συμμόρφωση σε μακροχρόνια αγωγή Δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (μυαλγίες / σακχαρώδης διαβήτης) Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Inflammation, LDL

ΑΚΑΛΥΠΤΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΑΝΑΓΚΕΣ ΑΚΑΛΥΠΤΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΑΝΑΓΚΕΣ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 (EVOLOCUMAB /ALIROCUMAB) Μείωση της PCSK9 Αύξηση του αριθμού και της δραστηριότητας των LDLR Αύξηση του καταβολισμού των LDL Μείωση της LDL CHOL ( > 60%)

EVOLOCUMAB Πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που χοηγείται υποδόρια κάθε 2 (140 mg) ή 4 εβδομάδες (420 mg) με συσκευή έγχυσης μιας χρήσης (autoinjector)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΗ

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 1 Άνδρας 40 ετών έχει LDL CHOL 300 mg/dl, TG 150 mg/dl, HDL-C 50 mg/dl, Lp(a): 65 mg/dl Θετικό οικογενειακό ιστορικό υπερχοληστερολαιμίας (πατέρας και υιός) και πρώιμης στεφανιαίας νόσου (πατέρας) Γεροντότοξο στη φυσική εξέταση Αρνητικός έλεγχος για δευτεροπαθή αίτια υπερχοληστερολαιμίας

Dutch Lipid Clinic Network κριτήρια για τη διάγνωση της ετερόζυγου οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας Κριτήρια Οικογενειακό Ιστορικό 1 ου βαθμού συγγενείς με: Πρώιμη στεφανιαία ή αγγειακή νόσος (άνδρες <55 ετών; γυναίκες <60 ετών) 1 LDL χοληστερόλη > 95 ο εκατοστημόριο για το φύλο και την ηλικία 1 Τενόντια ξανθώματα ή/και γεροντότοξο 2 1 ου βαθμού συγγενείς <18 ετών με LDL χοληστερόλη >95 ο εκατοστημόριο για το φύλο και την ηλικία 2 Ατομικό ιστορικό Ασθενής με ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου (ηλικίες όπως αναφέρθηκαν παραπάνω) 2 Ασθενής με ιστορικό πρώιμης περιφερειακής αγγειακής νόσου ή ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ηλικίες όπως αναφέρθηκαν παραπάνω) 1 Φυσική εξέταση Τενόντια ξανθώματα 6 Γεροντότοξο σε ηλικία κάτω των 45 ετών 4 Εργαστηριακός έλεγχος LDL χοληστερόλη, mg/dl (mmol/l) 330 ( 8.5) 8 DNA ανάλυση Συνολικό score 8 250-330 (6.5-8.4) 5 190-250 (5.0-6.4) 3 159-190 (4.0-4.9) 1 Αποτελέσματα γενετικού ελέγχου που επιβεβαιώνουν λειτουργική μετάλλαξη στα γονίδια του LDL υποδοχέα, της απολιποπρωτεϊνης Β ή της PCSK9 Διάγνωση Βέβαιη οικογενής υπερχοληστερολαιμία 6-7 Πολύ πιθανή οικογενής υπερχοληστερολαιμία 3-5 Πιθανή οικογενής υπερχοληστερολαιμία Score 8 Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ HeFH ~1/250 ~40.000 ασθενείς στην Ελλάδα ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ HoFH ~1/400.000 ~25 ασθενείς στην Ελλάδα

ΑΣΘΕΝΗΣ ΜΕ ΕΤΕΡΟΖΥΓΗ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ LDL CHOL (από την εμβρυϊκή ζωή) ΑΤΟΜΟ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΠΙΘΕΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ (LDL CHOL <100 mg/dl)

ΘΕΡΑΠΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ ΥΨΗΛΗΣ ΕΝΤΑΣΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ [ROSUVASTATIN 20-40 mg ή ATORVASTATIN 40-80 mg] + EZETIMIBE 10 mg Εντατικοποίηση υγειονοδιαιτητικών μέτρων Διακοπή καπνίσματος Συμμόρφωση στην αγωγή Αντιμετώπιση άλλων παραγόντων κινδύνου (π.χ. ΑΥ, ΣΔ)

ROSUVASTATIN 40 mg + EZETIMIBE 10 mg: LDL CHOL 140 mg/dl 18 Η πλειοψηφία των ασθενών (μέχρι 80%) με οικογενή υπερχοληστερολαιμία αδυνατούν να επιτύχουν τα επίπεδα-στόχους της LDL-χοληστερόλης (<100 mg/dl)

ΕΠΟΜΕΝΟ ΒΗΜΑ?

60%

ΘΕΡΑΠΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ ΠΡΟΣΘΗΚΗ EVOLOCUMAB 140 mg ΚΑΘΕ 2 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ s.c LDL CHOL by ~60% LDL CHOL 58 mg/dl Lp(a) κατά ~ 30% Lp(a) 46 mg/dl

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 2 Άνδρας 62 ετών με ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Έμφραγμα μυοκαρδίου προ 3ετίας. Προ έτους: Εισαγωγή για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Λαμβάνει rosuvastatin 40 mg + ezetimibe 10 mg και έχει LDL CHOL 115 mg/dl, TG 144 mg/dl, HDL CHOL 37 mg/dl Συμμόρφωση στην αγωγή & υγειονοδιαιτητικά μέτρα Δεν καπνίζει

ΕΠΟΜΕΝΟ ΒΗΜΑ?

ΘΕΡΑΠΕΥΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ EVOLOCUMAB ΚΑΘΕ 2 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ s.c LDL CHOL κατά 60% LDL CHOL 46 mg/dl

LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΜΕ ANTI-PCSK9 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ?

Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

Primary and Secondary End Points. Sabatine MS et al. N Engl J Med ;376:1713-1722 Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-22

Cumulative Incidence of Cardiovascular Events. The magnitude of risk reduction increased over time for both endpoints, respectively, from 12 and 16% in the first year to 19 and 25% beyond the first year. Sabatine MS et al. N Engl J Med ;376:1713-1722 Sabatine MS et al. N Engl J Med ;376:1713-1722 Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-22

Οι ασθενείς που πέτυχαν εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα LDL χοληστερόλης (<20 mg/dl) είχαν ακόμη μεγαλύτερη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

Sabatine MS, et al. Circulation. [published online ahead of print April 6, 2018]. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034309.

Bonaca MP et al. Circulation 2018;3338-350

Bohula EA et al. Circulation. 2018 Jul 10;138(2):131-140. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034032

Giugliano RP et al. JAMA Cardiol. 2017 Dec 1;2(12):1385-1391. doi: 10.1001/jamacardio.2017.3944

Giugliano RP et al. JAMA Cardiol. 2017 Dec 1;2(12):1385-1391. doi: 10.1001/jamacardio.2017.3944

Adverse Events and Laboratory Test Results. Sabatine MS et al. N Engl J Med ;376:1713-1722 Sabatine MS et al. N Engl J Med 2017;376:1713-22

Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery

Evolocumab Πολύ καλά ανεκτό Επίτευξη των στόχων στην πλειοψηφία των ασθενών Εξαιρετικό προφίλ ασφάλειας Χωρίς αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Όχι τροποποίηση με βάση τη νεφρική λειτουργία Όχι αύξηση επίπτωσης ΣΔ και νευρογνωσιακών διαταραχών (απαιτούνται μελέτες με μεγαλύτερη διάρκεια παρακολούθησης) Σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων SPC Reference

Evolocumab: ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ;

ΕΝΔΕΙΞΗ EVOLOCUMAB - EMA Σε ενήλικες με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγο οικογενή και μη οικογενή) ή μικτή δυσλιπιδαιμία, ως συμπλήρωμα της δίαιτας: σε συνδυασμό με μία στατίνη ή σε συνδυασμό με στατίνη και άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς στους οποίους δεν μπορούν να επιτευχθούν οι στόχοι της LDL- C με τη μέγιστη ανεκτή δόση μιας στατίνης, μόνο ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες σε ασθενείς με δυσανεξία στις στατίνες ή στους οποίους αντενδείκνυνται οι στατίνες. Σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιµικές θεραπείες. Σε ενήλικες με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο ή περιφερική αρτηριακή νόσο), για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου μέσω της μείωσης των επιπέδων LDL- C, ως συμπλήρωμα στη διόρθωση άλλων παραγόντων κινδύνου σε συνδυασμό με τη μέγιση ανεκτή δόση μιας στατίνης με ή χωρίς άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες ή μόνη ή σε συνδυασμό με άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπείες σε ασθενείς με δυσανεξία στην στατίνη ή για τους οποίους αντενδείκνυται η στατίνη

ΑΚΑΛΥΠΤΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΑΝΑΓΚΕΣ Evolocumab: ΣΕ ΠΟΙΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ; 1. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΑ ΑΡΧΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ (ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ) 2. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΔΥΣΑΝΕΞΙΑ ΣΤΙΣ ΣΤΑΤΙΝΕΣ (ΜΥΑΛΓΙΕΣ) 3. ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΥΠΟ ΜΕΓΙΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ: ΜΗ ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΣΤΟΧΩΝ & ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ

Ειδικό θεραπευτικό πρωτόκολλο δυσλιπιδαιμίας: Χρήση PCSK9 αναστολέων Δικαίωμα εισόδου στο ΘΠΣ των PCSK9 αναστολέων έχουν όλοι οι Παθολόγοι, Καρδιολόγοι ή Ενδοκρινολόγοι (δημόσιου ή ιδιωτικού τομέα). Για την εκτέλεση της συνταγής απαιτείται προς το παρόν γνωμάτευση ειδικού ιατρού από δημόσιο ή ιδιωτικό νοσηλευτικό ίδρυμα και έγκριση διαμέσου του συστήματος ηλεκτρονικής προέγκρισης

Οι ομάδες υποψήφιων ασθενών που μπορούν να ενταχθούν σε αυτό το πρωτόκολλο (Ι) Ασθενείς με εγκατεστημένη αθηρωματική καρδιαγγειακή νόσο: Στεφανιαία Νόσος (έμφραγμα μυοκαρδίου ή αγγειοπλαστική) ή Ισχαιμικό Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο ή Περιφερική Αγγειακή Νόσος (στενώσεις >50% ή ανεύρυσμα αορτής) LDL-C 100 mg/dl παρά το γεγονός ότι λαμβάνουν >2 μήνες φαρμακευτική αγωγή με την μέγιστη δόση αποτελεσματικής στατίνης (ατορβαστατίνη 40/80 mg ή ροσουβαστατίνη 20/40 mg) + εζετιμίμπη 10 mg (το τελευταίο 4μηνο να υπάρχουν τουλάχιστον 2 εκτελεσμένες συνταγές)

Οι ομάδες υποψήφιων ασθενών που μπορούν να ενταχθούν σε αυτό το πρωτόκολλο (ΙΙ) Ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία (Σκορ 3-26 σύμφωνα με τα Ολλανδικά κριτήρια για τη διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας) LDL-C 100 mg/dl παρά το γεγονός ότι λαμβάνουν >2 μήνες φαρμακευτική αγωγή με την μέγιστη δόση αποτελεσματικής στατίνης (ατορβαστατίνη 40/80 mg ή ροσουβαστατίνη 20/40 mg) + εζετιμίμπη 10 mg (το τελευταίο 4μηνο να υπάρχουν τουλάχιστον 2 εκτελεσμένες συνταγές) Η καταχώρηση του σκορ της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας είναι υποχρεωτική.

Οι ομάδες υποψήφιων ασθενών που μπορούν να ενταχθούν σε αυτό το πρωτόκολλο (ΙΙΙ) Ασθενείς που εμφανίζουν δυσανεξία στις στατίνες

ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΕΓΚΡΙΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΥΨΗΛΟΥ ΚΟΣΤΟΥΣ (ΕΟΠΥΥ) Ιστορικό Αποδεικτικά νοσημάτων (πορίσματα στεφανιογραφίας, απεικονιστικού ελέγχου, πληροφοριακά σημειώματα νοσηλειών) Εργαστηριακός έλεγχος (προ και μετά θεραπείας) Χορηγηθείσα θεραπεία Αρχική έγκριση 2 μήνες/αναμενόμενη πτώση LDL /έγκριση για 12 μήνες 46