ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ

ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ρνιή Δπηζηεκψλ Τγείαο Σκήκα Ιαηξηθήο Οπξνινγηθή Κιηληθή Γηεπζπληήο: Καζεγεηήο Πέηξνο Πεξηκέλεο Π.Μ..: Κιηληθέο θαη Δξγαζηεξηαθέο Δηδηθφηεηεο ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ Ζ ΔΠΗΠΣΧΖ ΣΖ ΥΔΗΡΟΤΡΓΗΚΖ ΣΔΥΝΗΚΖ ΣΑ ΟΓΚΟΛΟΓΗΚΑ ΚΑΗ ΛΔΗΣΟΤΡΓΗΚΑ ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ ΜΔΣΑ ΑΠΟ ΡΗΕΗΚΖ ΠΡΟΣΑΣΔΚΣΟΜΖ ηαύξνο θνπγγαξηζηόο Υεηξνπξγόο Οπξνιόγνο Πάηξα 2014

ΠΑΝΔΠΙΣΗΜΙΟ ΠΑΣΡΩΝ ρνιή Δπηζηεκψλ Τγείαο Σκήκα Ιαηξηθήο Οπξνινγηθή Κιηληθή Γηεπζπληήο: Καζεγεηήο Πέηξνο Πεξηκέλεο Μ.Π..: Κιηληθέο θαη Δξγαζηεξηαθέο Δηδηθφηεηεο ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ Ζ ΔΠΗΠΣΧΖ ΣΖ ΥΔΗΡΟΤΡΓΗΚΖ ΣΔΥΝΗΚΖ ΣΑ ΟΓΚΟΛΟΓΗΚΑ ΚΑΗ ΛΔΗΣΟΤΡΓΗΚΑ ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ ΜΔΣΑ ΑΠΟ ΡΗΕΗΚΖ ΠΡΟΣΑΣΔΚΣΟΜΖ ηαύξνο θνπγγαξηζηόο Υεηξνπξγόο Οπξνιόγνο Πάηξα 2014

ΣΡΗΜΔΛΖ ΤΜΒΟΤΛΔΤΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΖ 1. Πέηξνο Πεξηκέλεο, Καζεγεηήο Οπξνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Δπηβιέπσλ Καζεγεηήο. 2. Αλαζηάζηνο Αζαλαζόπνπινο, Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Οπξνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Μέινο Σξηκεινχο πκβνπιεπηηθήο Δπηηξνπήο. 3. Κσλζηαληίλνο Γηαλλίηζαο, Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Οπξνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Μέινο Σξηκεινχο πκβνπιεπηηθήο Δπηηξνπήο. ΔΠΣΑΜΔΛΖ ΔΞΔΣΑΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΖ 1. Πέηξνο Πεξηκέλεο, Καζεγεηήο Οπξνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Μέινο Δπηακεινχο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο. 2. Αλαζηάζηνο Αζαλαζόπνπινο, Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Οπξνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Μέινο Δπηακεινχο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο. 3. Δπάγγεινο Ληάηζηθνο, Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Οπξνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Μέινο Δπηακεινχο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο. 4. Μαξία Μειαρξνηλνύ, Αλαπιεξψηξηα Καζεγήηξηα Παζνινγηθήο Αλαηνκηθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Μέινο Δπηακεινχο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο. 5. Κσλζηαληίλνο Γπθηόπνπινο, Αλαπιεξσηήο Καζεγεηήο Αλαηνκίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Μέινο Δπηακεινχο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο. 6. Διέλε Κνπξέα, Δπίθνπξε Καζεγήηξηα Παζνινγηθήο Αλαηνκηθήο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Μέινο Δπηακεινχο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο. 7. Κσλζηαληίλνο Γηαλλίηζαο, Δπίθνπξνο Καζεγεηήο Οπξνινγίαο Παλεπηζηεκίνπ Παηξψλ, Μέινο Δπηακεινχο Δμεηαζηηθήο Δπηηξνπήο.

ηνλ θαζεγεηή κνπ, θ. Πέηξν Πεξηκέλε. ηνπο γνλείο κνπ, πνπ ρσξίο απηνχο δε ζα είρα ηε δπλαηφηεηα λα γξάςσ απηή ηε δηαηξηβή. ηε Μάρε θαη ζην Καηεξηλάθη, γηα ηελ ακέξηζηε ζηήξημε θαη ππνκνλή ηνπο.

ΠΔΡΗΔΥΟΜΔΝΑ ΓΔΝΗΚΟ ΜΔΡΟ 1. Ο Πξνζηάηεο Αδέλαο 1 1.1. ηνηρεία αλαηνκίαο. 1 1.2. ηνηρεία ηζηνινγίαο 5 1.3. ηνηρεία θπζηνινγίαο. 6 1.4. Δμσθξηλήο ιεηηνπξγία ηνπ πξνζηάηε 14 2. Καξθίλνο ηνπ πξνζηάηε 17 2.1. Δπηδεκηνινγία 17 2.2. Ιζηνινγία... 18 2.3. Γηάγλσζε... 18 2.4. Βαζκφο θαθνήζεηαο....... 21 2.5. ηαδηνπνίεζε. 23 3. Ρηδηθή Πξνζηαηεθηνκή. 30 3.1. Γεληθά.... 30 3.2. Υεηξνπξγηθή αλαηνκία.. 31 3.3. Σερληθή. 40 3.4. Λεηηνπξγηθά απνηειέζκαηα.. 46 ΔΗΓΗΚΟ ΜΔΡΟ 1. Δηζαγσγή. 51 2. Αζζελείο θαη κέζνδνη.. 53 2.1. Πεξηγξαθή ηεο ηερληθήο... 54 2.2. Πξσηφθνιιν επηζθέςεσλ. 57 2.3. ηαηηζηηθή αλάιπζε. 59 3. Απνηειέζκαηα. 59 4. πδήηεζε. 69 5. πκπεξάζκαηα.... 77 ΠΔΡΗΛΖΦΖ... 79 SUMMARY.... 81 ΒΗΒΛΗΟΓΡΑΦΗΑ... 83

Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή 1 ΓΔΝΗΚΟ ΜΔΡΟ 1. Ο Πξνζηάηεο Αδέλαο 1.1. ηνηρεία Αλαηνκίαο Ο θπζηνινγηθφο πξνζηαηηθφο αδέλαο έρεη βάξνο πεξίπνπ 18gr θαη δηαζηάζεηο 3cm x 4cm x 2cm ελψ δηαζρίδεηαη απφ ηελ πξνζηαηηθή νπξήζξα. Αλ θαη ην ζρήκα ηνπ είλαη σνεηδέο, ν πξνζηάηεο εκθαλίδεη αλαηνκηθέο επηθάλεηεο πνπ ρσξίδνληαη ζηελ πξφζζηα, ηελ νπίζζηα θαη ηηο πιάγηεο ελψ θεθαιηθά αλαγλσξίδεηαη ε βάζε θαη νπξαία ε θνξπθή ηνπ νξγάλνπ. Ο πξνζηάηεο πεξηθιείεηαη απφ ηελ πξνζηαηηθή θάςα ε νπνία απνηειείηαη απφ θνιιαγφλν, ειαζηίλε, θαη ιείεο κπηθέο ίλεο. ηελ νπίζζν-πιάγηα επηθάλεηα ηνπ νξγάλνπ, ε πξνζηαηηθή θάςα είλαη ιεπηφηεξε θαη έρεη πάρνο 0,5mm. Μηθξνζθνπηθέο δεζκίδεο ιείσλ κπτθψλ ηλψλ εθηείλνληαη απφ ηελ νπίζζηα επηθάλεηα ηεο θάςαο θαη ζπλάπηνληαη κε ηελ πεξηνξζηθή (Denonvillier) πεξηηνλία ελψ ε χπαξμε ελφο ραιαξνχ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ δεκηνπξγεί έλα ιεπηφ επίπεδν κεηαμχ ηεο πεξηηνλίαο ηνπ Denonvillier θαη ηνπ νξζνχ [1]. ηελ πξφζζηα θαη πξνζζην-πιάγηα επηθάλεηα ηνπ πξνζηάηε, ε θάςα βξίζθεηαη ζε ζπλέρεηα κε ην ζπιαρληθφ ηκήκα ηεο ελδνππειηθήο πεξηηνλίαο. ηελ θνξπθή ηνπ νξγάλνπ, αλαγλσξίδνληαη νη εβν-πξνζηαηηθνί ζχλδεζκνη νη νπνίνη εθηείλνληαη πξνζζίσο θαη ζπλδένπλ ηνλ πξνζηάηε κε ην εβηθφ νζηφ. Οη εβν-πξνζηαηηθνί ζχλδεζκνη θαη ην νπξνγελλεηηθφ δηάθξαγκα ζπληεινχλ ζηε ζηήξημε ηνπ νξγάλνπ. Ο επηπνιήο θιάδνο ηεο ξαρηαίαο θιέβαο ηνπ πένπο δηαζρίδεη ηελ πξφζζηα επηθάλεηα ηνπ πξνζηάηε θαη βξίζθεηαη εθηφο ηεο πξνζηαηηθήο θάςαο ελψ εθβάιιεη ζην πιέγκα ηεο ξαρηαίαο θιέβαο. Οη πιάγηεο επηθάλεηεο ηνπ πξνζηάηε βξίζθνληαη ζε ζηελή γεηηλίαζε κε ην εβν-θνθθπγηθφ ηκήκα ηνπ αλειθηχξνο κπφο ηνπ πξσθηνχ θαη ζπλδένληαη άκεζα κε ηελ ππεξθείκελε ελδνππειηθή πεξηηνλία. Κάησζελ ηεο έλσζεο ηεο ηνηρσκαηηθήο θαη ζπιαρληθήο ελδνππειηθήο πεξηηνλίαο (arcus tendineus), ε ππειηθή πεξηηνλία θαη ε πξνζηαηηθή θάςα δηαρσξίδνληαη θαη ν ελδηάκεζνο ρψξνο απνηειείηαη απφ ραιαξφ ζπλδεηηθφ-ιηπψδε ηζηφ (Δηθφλα 1).

2 Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή Δηθόλα 1. Ηζηνινγηθή απεηθόληζε ησλ δνκώλ πνπ πεξηβάιινπλ ηελ νπηζζν-πιάγηα επηθάλεηα ηνπ πξνζηάηε. (Favorito LA, Albuquerque LF, Sampaio FJ, et al. Disposition of the striated urethral sphincter and its relation to the prostate in human fetuses. Int Braz J Urol 2007;33:414-20.) Οη αλαηνκηθέο δνκέο ζηηο πιάγηεο θαη νπηζζν-πιάγηεο επηθάλεηεο ηνπ νξγάλνπ απνηεινχλ ζεκαληηθά ζεκεία θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ξηδηθήο πξνζηαηεθηνκήο [2], αθνχ ε ελδνππειηθή πεξηηνλία ζα πξέπεη λα δηαηέκλεηαη επί ηα εθηφο ηνπ tendineus arcus γηα λα απνθεχγεηαη ηξαπκαηηζκφο ηνπ ξαρηαίνπ θιεβηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ησλ αγγεηνλεπξσδψλ ζσκαηείσλ (NVB). Η θνξπθή ηνπ πξνζηάηε βξίζθεηαη ζε ζπλέρεηα κε ηνλ έμσ ξαβδσηφ ζθηγθηήξα ηεο νπξήζξαο ελψ ζηε βάζε ηνπ πξνζηάηε, επηκήθεηο ίλεο ηεο εμσηεξηθήο ζηηβάδαο ηνπ εμσζηήξα κπφο ηεο νπξνδφρνπ θχζηεσο ζπλδένληαη κε ην ηλν-κπψδεο ζηξψκα ηεο πξνζηαηηθήο θάςαο. Οη κέζεο θπθινηεξείο θαη νη έζσ επηκήθεηο κπτθέο ίλεο ηνπ εμσζηήξα ζπλερίδνπλ θαη δηαπεξλνχλ ηνλ πξνζηάηε ζρεκαηίδνληαο έηζη ηνλ έζσ ζθηγθηήξα. Η βάζε θαη ε θνξπθή ηνπ πξνζηάηε δε δηαρσξίδνληαη απφ ηηο γεηηνληθέο ηνπο δνκέο κε θάςα. Ο πξνζηάηεο απνηειείηαη απφ πεξίπνπ 70% αδεληθά ζηνηρεία θαη θαηά 30% απφ ηλνκπψδεο ζηξψκα. Σν ζηξψκα βξίζθεηαη ζε ζπλέρεηα κε ηελ πξνζηαηηθή θάςα, απνηειείηαη απφ θνιιαγφλν θαη άθζνλεο ιείεο κπηθέο ίλεο θαη πεξηθιείεη ηνπο

Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή 3 πξνζηαηηθνχο αδέλεο ελψ ζπζπάηαη θαηά ηελ εθζπεξκάηηζε βνεζψληαο ηελ πξνψζεζε ηνπ πξνζηαηηθνχ εθθξίκαηνο πξνο ηελ νπξήζξα. Η νπξήζξα δηαπεξλά θαηά κήθνο ηνλ πξνζηάηε θαη ζπλήζσο βξίζθεηαη εγγχηεξα ζηελ πξφζζηα επηθάλεηα ηνπ αδέλα θαη έρεη κήθνο 2,5-4cm. Απνηειείηαη απφ κεηαβαηηθφ επηζήιην ην νπνίν πεξηβάιιεηαη απφ κία εζσηεξηθή επηκήθεο θαη κία εμσηεξηθή θπθινηεξή ζηηβάδα ιείσλ κπτθψλ ηλψλ. Σν πξνζηαηηθφ ινθίδην βξίζθεηαη ζηελ νπίζζηα κέζε γξακκή ηεο πξνζηαηηθήο νπξήζξαο θαη δηαηξέρεη ηελ ηειεπηαία κέρξη λα εμαθαληζηεί ζην χςνο ηνπ γξακκσηνχ έμσ ζθηγθηήξα. ηηο πιάγηεο επηθάλεηεο ηνπ ζπεξκαηηθνχ ινθηδίνπ ζρεκαηίδνληαη νη πξνζηαηηθέο αχιαθεο ζηηο νπνίεο εθβάινπλ νη πξνζηαηηθνί θαη νη εθζπεξκαηηθνί πφξνη. Ο Lowsley [3] ήηαλ ν πξψηνο πνπ δηαίξεζε ηνλ πξνζηάηε ζε αλαηνκηθνχο ινβνχο [4, 5]. Αθνινχζσο, ν McNeal πεξηέγξαςε ην 1981ηέζζεξηο βαζηθέο αλαηνκηθέο πξνζηαηηθέο δψλεο βάζεη βηνινγηθψλ θαη ηζηνινγηθψλ ελλνηψλ (Δηθφλα 2). Δηθόλα 2. Οη αλαηνκηθέο δώλεο θαηά McNeal. (Wadhera P. An introduction to acinar pressures in BPH and prostate cancer. Nat Rev Urol 2013;10:358-66.)

4 Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή Η θάζε δψλε πξνέξρεηαη απφ ηελ πξνζηαηηθή νπξήζξα θαη έρεη ζπγθεθξηκέλα αξρηηεθηνληθά ραξαθηεξηζηηθά. Οη ζεκαληηθέο απηέο αδεληθέο πεξηνρέο ηνπ πξνζηάηε είλαη ε πεξηθεξηθή δψλε, ε θεληξηθή δψλε, ε κεηαβαηηθή δψλε θαζψο θαη ε πεξηνπξεζξηθή δψλε θαη ην ηλνκπψδεο ζηξψκα [4-6]. Η πεξηθεξηθή δψλε ζρεκαηίδεη πεηαινεηδή ζρεκαηηζκφ γχξσ απφ ηηο νπηζζν-πιάγηεο επηθάλεηεο ηνπ αδέλα, πνπ αληηπξνζσπεχνπλ ηνλ νπίζζην θαη πιάγηνπο ινβνχο. Απνηειεί πεξίπνπ ην 70% ηνπ πξνζηάηε. Οη πφξνη ηεο πεξηθεξηθήο δψλεο εθβάινπλ ζηελ πξνζηαηηθή νπξήζξα θεληξηθά ηνπ ζπεξκαηηθνχ ινθηδίνπ. Σν 75% απφ ηα αδελνθαξθηλψκαηα ηνπ πξνζηάηε πξνέξρνληαη απφ ηελ πεξηθεξηθή δψλε ελψ απνηειεί ηελ πεξηνρή πνπ πξνζβάιινπλ ζπλήζσο νη ρξφληεο θιεγκνλέο ηνπ νξγάλνπ. Η θεληξηθή δψλε έρεη ζθελνεηδέο ζρήκα. Πεξηβάιιεηαη απφ ηελ πεξηθεξηθή δψλε θαηά ην απψηεξν ηκήκα ηεο. Απνηειεί ην 25% ηνπ πξνζηάηε πνπ πεξηβάιιεη ηνπο εθζπεξκαηηθνχο πφξνπο. Οη αδέλεο θαηαιήγνπλ ζηελ πξνζηαηηθή νπξήζξα θνληά ζηνπο εθζπεξκαηηθνχο πφξνπο. Η εκθάληζε θαξθίλνπ ηνπ πξνζηάηε ζηελ θεληξηθή δψλε είλαη ζρεηηθά ζπάληα θαη εθηηκάηαη ζην 1%-5%. Η κεηαβαηηθή δψλε ζρεκαηίδεη δχν αλεμάξηεηεο ινβνχο πνπ πεξηβάιινπλ ηελ πξνζηαηηθή νπξήζξα θαη ηνλ έμσ γξακκσηφ ζθηγθηήξα. Η κεηαβαηηθή δψλε δηαρσξίδεηαη απφ ηνλ ππφινηπν αδέλα απφ έλαλ δηαθξηηφ ηλνκπψδε ρηηψλα ν νπνίνο κπνξεί λα αλαγλσξηζηεί θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ δηνξζηθνχ ππεξερνγξαθήκαηνο. Οη πφξνη θαηαιήγνπλ ζην νπηζζν-πιάγην ηκήκα ηεο νπξήζξαο. Η δψλε απηή είλαη θιηληθά ζεκαληηθή, δεδνκέλνπ φηη δηνγθψλεηαη κε ηελ αχμεζε ηεο ειηθίαο σο επί θαινήζνπο ππεξηξνθίαο ηνπ πξνζηάηε. Δθηηκάηαη φηη ην 20% ησλ θαξθίλσλ ηνπ πξνζηάηε πξνέξρνληαη απφ απηή ηε δψλε. Η πεξηνπξεζξηθή δψλε απνηειεί ηκήκα ηεο πεξηθεξηθήο δψλεο. Απνηειείηαη απφ κηθξνχο πφξνπο θαη θπςειίδεο πνπ δελ έρνπλ αλαπηπρζεί πιήξσο. Η πξφζζηα επηθάλεηα ηνπ πξνζηάηε θαιχπηεηαη εμ νινθιήξνπ απφ ηλνκπψδεο ζηξψκα [7, 8]. Σν ηλνκπψδεο ζηξψκα κπνξεί λα απνηειεί κέρξη θαη ην 1/3 ηεο πξνζηαηηθήο κάδαο. Η εκθάληζε πξνζηαηηθνχ θαξθίλνπ ζηελ πεξηνρή ηνπ ηλνκπψδνπο ζηξψκαηνο είλαη ζπάληα. H αξηεξηαθή αηκαηηθή παξνρή πξνο ηνλ πξνζηάηε πξνέξρεηαη θπξίσο απφ ηελ θάησ θπζηηθή αξηεξία ε νπνία πξηλ ηελ είζνδν ηεο ζην φξγαλν ρσξίδεηαη ζε δχν θχξηνπο θιάδνπο. Οη αξηεξίεο ηεο νπξήζξαο δηαπεξλνχλ ηελ νπηζζν-πιάγηα επηθάλεηα ηεο πξνζηαην-θπζηηθήο αλαζηφκσζε, θάζεηα πξνο ηελ νπξήζξα. Γηαηξέρνπλ ηνλ απρέλα

Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή 5 ηεο νπξνδφρνπ θχζηεο ζηηο ψξεο 1 έσο 5 θαη 7 έσο 11, κε ηνπο κεγαιχηεξνπο θιάδνπο λα βξίζθνληαη ζηελ νπίζζηα επηθάλεηα. Καηφπηλ ζηξέθνληαη θαηηφλησο, παξάιιεια κε ηελ νπξήζξα, κε ζηφρν ηελ αηκαηηθή παξνρή ζηελ νπξήζξα, ηνπο πεξηνπξεζξηθνχο αδέλεο, θαη ηε κεηαβαηηθή δψλε. Η αξηεξία ηεο θάςαο είλαη ν δεχηεξνο κεγαιχηεξνο θιάδνο ηεο πξνζηαηηθήο αξηεξίαο. Η αξηεξία απηή παξέρεη κηθξφηεξνπο θιάδνπο νη νπνίνη δηαπεξλνχλ ηελ πξνζηαηηθή θάςα πξνζζίσο. Σν κεγαιχηεξν κέξνο απηήο ηεο αξηεξία δηαηξέρεη ζηελ νπηζζν-πιάγηα επηθάλεηα ηνπ πξνζηάηε παξάιιεια κε ηα ζεξαγγψδε λεχξα ζρεκαηίδνληαο ην NVB θαη θαηαιήγεη ζην ππειηθφ δηάθξαγκα. Οη θιάδνη ηεο αξηεξίαο ηεο θάςαο δηαπεξλνχλ ηνλ πξνζηάηε ζε νξζή γσλία πξνθεηκέλνπ λα αηκαηψζνπλ ην αδεληθφ ζηνηρείν ηνπ νξγάλνπ [1]. Η θιεβηθή παξνρέηεπζε ηνπ πξνζηάηε γίλεηαη κέζσ ηνπ πεξηπξνζηαηηθνχ πιέγκαηνο [1]. Η ιεκθηθή παξνρέηεπζε γίλεηαη θαηά θχξην ιφγν ζηνπο ζπξνεηδείο θαη έζσ ιαγφληνπο ιεκθαδέλεο. ηε ιεκθηθή παξνρέηεπζε ηνπ νξγάλνπ ζπκκεηέρνπλ ζε κηθξφηεξν βαζκφ νη πξνηεξνί θαη έμσ ιαγφληνη ιεκθαδέλεο [1]. Η λεχξσζε ηνπ νξγάλνπ απνηειείηαη απφ ζπκπαζεηηθή θαη παξαζπκπαζεηηθή κέζσ ηνπ ππειηθνχ πιέγκαηνο θαη πξνζεγγίδεη ηνλ πξνζηάηε κέζσ ησλ ζεξαγγσδψλ λεχξσλ. Σα λεχξα αθνινπζνχλ θιάδνπο ηεο αξηεξίαο ηεο θάςαο θαη δηαζπείξνληαη ζηα αδεληθά θαη ζηξσκαηηθά ζηνηρεία ηνπ νξγάλνπ. Η δηέγεξζε ηνπ ζπκπαζεηηθνχ πξνθαιεί ζχζπαζε ησλ ιείσλ κπψλ ηεο θάςαο θαη ηνπ ζηξψκαηνο. 1.2. ηνηρεία Ηζηνινγίαο Ο πξνζηάηεο απνηειείηαη απφ θπξίσο απφ δχν θπηηαξηθνχο ηχπνπο: ηα επηζειηαθά θχηηαξα θαη ηα ζηξσκαηηθά θχηηαξα. Σν πξνζηαηηθφ επηζήιην απνηειείηαη απφ βαζηθά επηζειηαθά θχηηαξα, ελδηάκεζα θχηηαξα, λεπξνελδνθξηλή θχηηαξα θαη εθθξηηηθά [9]. Σν πξνζηαηηθφ ζηξψκα απνηειεί ζηεξηθηηθή δνκή θαη απνηειείηαη θπξίσο απφ ζπλδεηηθφ ηζηφ, ιεία κπτθά θχηηαξα θαη ηλνβιάζηεο [10]. Σα επηζειηαθά θχηηαξα ηνπ πξνζηάηε αδέλα, απνηεινχλ ην εθθξηηηθφ εξγνζηάζην ηνπ νξγάλνπ θαη είλαη ππεχζπλα γηα ηελ παξαγσγή ηνπ πξνζηαηηθνχ εθθξίκαηνο. Απνηεινχλ ην κεγαιχηεξν κέξνο ηνπ πξνζηάηε. Απνηεινχλ επίζεο θχηηαξα ηειηθήο δηαθνξνπνίεζεο θαη έρνπλ ρακειφ δείθηε πνιιαπιαζηαζκνχ [9]. Γηαθξίλνληαη απφ ηα κνξθνινγηθά ραξαθηεξηζηηθά ηνπο θαη ηα άθζνλα εθθξηηηθά έλδπκα. Σα εθθξηηηθά θχηηαξα παξάγνπλ κία ζεηξά πξσηετλψλ, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ηνπ PSA, ηεο φμηλεο

6 Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή θσζθαηάζεο, ηνπ αλδξνγνληθνχ ππνδνρέα (AR) θαη ηεο 15-ιηπνμπγελάζεο-2 [11]. Σν ηειηθφ ηκήκα ησλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ πξνπίπηεη εληφο ηνπ απινχ, κε απνηέιεζκα νη πξνζηαηηθέο εθθξίζεηο λα κεηαθέξνληαη ζηνπο πξνζηαηηθνχο πφξνπο. Σα λεπξνελδνθξηλή θχηηαξα είλαη θχηηαξα πνπ απειεπζεξψλνπλ νξκφλεο σο απνηέιεζκα λεπξηθήο δηέγεξζεο. Βξίζθνληαη κεηαμχ ησλ εθθξηηηθψλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ θαζψο θαη ζην επηζήιην ηεο πξνζηαηηθήο νπξήζξαο [12]. Νεφηεξα δεδνκέλα δείρλνπλ φηη ηα λεπξνελδνθξηλή θχηηαξα ζπκβάιινπλ ζηελ αχμεζε, ηε δηαθνξνπνίεζε, θαη ηελ εθθξηηηθή ιεηηνπξγία ηνπ πξνζηαηηθνχ επηζειίνπ [13, 14]. Σα βαζηθά θχηηαξα [9] απνηεινχλ ηα κηθξφηεξα επηζειηαθά θχηηαξα. Έρνπλ ρακειφ κηησηηθφ δείθηε θαη αληηπξνζσπεχνπλ ιηγφηεξν ηνπ 10% ηνπ ζπλνιηθνχ αξηζκνχ ησλ πξνζηαηηθψλ θπηηάξσλ. Θεσξνχληαη πηζαλή πεγή ησλ επηζειηαθψλ βιαζηηθψλ θπηηάξσλ ηνπ πξνζηάηε επεηδή είλαη ζρεηηθά αδηαθνξνπνίεηα κε ρακειφ δείθηε πνιιαπιαζηαζκνχ (<1%) θαη ζηεξνχληαη παξαγσγήο πξσηετλψλ. Σα ελδηάκεζα θχηηαξα νλνκάδνληαη έηζη επεηδή έρνπλ θαηλνηππηθά ραξαθηεξηζηηθά ελδηάκεζα κεηαμχ ησλ βαζηθψλ θαη ησλ εθθξηηηθψλ θπηηάξσλ. Οη νκνηφηεηεο ησλ θπηηάξσλ απηψλ κε ηα θαξθηληθά θχηηαξα ηνπ πξνζηάηε ηα έρνπλ ραξαθηεξίζεη σο πηζαλφ ππφζηξσκα ηνπ λενπιαζκαηηθήο δηαθνξνπνίεζεο [15, 16]. Σν πξνζηαηηθφ ηλνκπψδεο ζηξψκα παίδεη ζεκαληηθφ ξφιν ζηε ιεηηνπξγία ηνπ νξγάλνπ. Σν εμσθπηηάξην πιηθφ (extracellular matrix) έρεη απφ θαηξφ αλαγλσξηζηεί σο έλα απφ ηα ζεκαληηθά επαγσγηθά ζηνηρεία γηα ηε θπζηνινγηθή αλάπηπμε πνιιψλ δηαθνξεηηθψλ ηχπσλ θπηηάξσλ [17, 18]. Σα επηζειηαθά θχηηαξα θείηνληαη επί ηεο βαζηθήο κεκβξάλεο, ε νπνία απνηειεί ζχλζεηε δνκή απφ θνιιαγφλν IV θαη V, γιπθνδακηλνγιπθάλεο, πνιπζαθραξίηεο, θαη ιηπίδηα. Η βαζηθή κεκβξάλε απνηειεί νδφ δηαζχλδεζεο κε ην ζηξψκα ην νπνίν παξέρεη δνκηθή ζηήξημε ζηα βαζηθά θχηηαξα. 1.3. ηνηρεία Φπζηνινγίαο Η δηαηήξεζε, ε αχμεζε θαη ε ελδνθξηλήο ιεηηνπξγία ηνπ πξνζηάηε βξίζθνληαη ππφ ην ζπλερή έιεγρν νξηζκέλσλ νξκνλψλ θαη απμεηηθψλ παξαγφλησλ. Η πιένλ ζεκαληηθή είλαη ε ηεζηνζηεξφλε, ε νπνία κεηαηξέπεηαη εληφο ηνπ νξγάλνπ ζην δξαζηηθφ αλδξνγφλν δηπδξν-ηεζηνζηεξφλε (DHT). Η ηεζηνζηεξφλε ζπληίζεηαη απφ ηα θχηηαξα ηνπ Leydig ησλ φξρεσλ απφ ηελ πξεγλελνιφλε. Η κεηαηξνπή ηεο ηεζηνζηεξφλεο απφ ηελ 5α-αλαγσγάζε ζε DHT ή ε κεηαηξνπή ηεο απφ ηελ αξσκαηάζε ζε νηζηξνγφλν

Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή 7 απνηειεί κνλφδξνκε αληίδξαζε. Σα αλδξνγφλα, ηα νηζηξνγφλα, θαη ηα ζηεξνεηδή ησλ επηλεθξηδίσλ πηζηεχεηαη φηη έρνπλ ηζρπξέο επηδξάζεηο ζε δηάθνξα θχηηαξα θαη ηζηνχο ηνπ ζψκαηνο πνπ κπνξεί λα πνηθίινπλ αλάινγα κε ηελ ειηθία. Ο ππνζάιακνο απειεπζεξψλεη έλα κηθξφ πνιππεπηίδην (δεθαπεπηίδην), ηελ Luteinizing hormonereleasing hormone (LHRH), πνπ νλνκάδεηαη επίζεο θαη εθιπηηθή νξκφλε ηεο γνλαδνηξνπίλεο (GnRH). Τπφ ηελ επίδξαζε ηεο LHRH, ε ππφθπζε εθθξίλεη σρξηλνηξφπν νξκφλε ε νπνία κεηαθέξεηαη ζηνπο φξρεηο θαη δξα άκεζα επί ησλ θπηηάξσλ ηνπ Leydig γηα λα δηεγείξεη ηε ζχλζεζε ζηεξνεηδψλ θαη απειεπζέξσζε ηεζηνζηεξφλεο. Η πιεηνλφηεηα ησλ νηζηξνγφλσλ ζηνλ άλδξα πξνέξρνληαη απφ πεξηθεξηθή κεηαηξνπή ησλ αλδξνγφλσλ ζε νηζηξνγφλα κέζσ ηεο αξσκαηνπνίεζεο. Σα εμσγελή νηζηξνγφλα, φπσο ε δηεζπιζηηιβεζηξφιε, αλαζηέιινπλ ηε δξάζε ησλ αλδξνγφλσλ φρη ιφγσ άκεζεο δξάζεο ζηνλ πξνζηάηε, αιιά έκκεζα κέζσ αλαζηνιήο ηεο ιεηηνπξγίαο ηεο ππφθπζεο. Σα νηζηξνγφλα πξνθαινχλ αξλεηηθή αλαηξνθνδφηεζε ζηελ απειεπζέξσζε ηεο σρξηλνηξφπνπ νξκφλεο θαη κεηψλνπλ ηελ παξαγσγή ηεζηνζηεξφλεο απφ ηνπο φξρεηο. Ωο εθ ηνχηνπ, ηα νηζηξνγφλα ιεηηνπξγνχλ σο απνηειεζκαηηθφο "ρεκηθφο επλνπρηζκφο". Δθηφο απφ ηελ ηεζηνζηεξφλε, ηα επηλεθξίδηα εθθξίλνπλ έλα αζζελέο αλδξνγφλν, ηελ αλδξνζηελεδηφλε. Ωζηφζν, ην αλδξνγφλν απηφ δελ έρεη ζεκαληηθή επίδξαζε ζηε θπζηνινγία ηνπ πξνζηάηε. Αληίζηνηρα κε ηελ ηεζηνζηεξφλε ηνπ νξνχ, ε αλδξνζηελεδηφλε ππφθεηηαη ζε αξσκαηνπνίεζε γηα ηελ παξαγσγή νηζηξφλεο. Η ππεξπαξαγσγή αλδξνζηελεδηφλεο, πνπ κπνξεί λα ζπκβεί ζε πεξηπηψζεηο ζπγγελνχο ππεξπιαζίαο ησλ επηλεθξηδίσλ, κπνξεί λα δηεγείξεη ηελ αχμεζε ηνπ πξνζηάηε, σζηφζν ν ξφινο ησλ αλδξνγφλσλ ησλ επηλεθξηδίσλ ζηε ξχζκηζε ηεο αλάπηπμεο ηνπ πξνζηάηε είλαη ήζζνλνο ζεκαζίαο. 1.3.1. Παξαγσγή αλδξνγόλσλ από ηνπο όξρεηο Οη φξρεηο παξάγνπλ ηε κεγαιχηεξε πνζφηεηα αλδξνγφλσλ ππνζηεξίδνληαο ηελ αλάπηπμε ηνπ πξνζηάηε θαη ησλ δεπηεξεπφλησλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ θχινπ. ηνλ θπζηνινγηθφ αλζξψπηλν άξξελα, ην θχξην θπθινθνξνχλ αλδξνγφλν είλαη ε ηεζηνζηεξφλε, ε νπνία παξάγεηαη ζρεδφλ απνθιεηζηηθά (~95%) απφ ηνπο φξρεηο. Τπφ θπζηνινγηθέο ζπλζήθεο ηα θχηηαξα ηνπ Leydig ησλ φξρεσλ είλαη ε θχξηα πεγή αλδξνγφλσλ. Σα θχηηαξα ηνπ Leydig δηεγείξνληαη απφ ηηο γνλαδνηξνπίλεο (θπξίσο απφ ηελ σρξηλνηξφπν νξκφλε) γηα λα ζπλζέζνπλ ηεζηνζηεξφλε απφ ρνιεζηεξφιε. Η

8 Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή ζπγθέληξσζε ηεζηνζηεξφλεο ζηε ζπεξκαηηθή θιέβα είλαη 40-50 κg/dl, πεξίπνπ 75 θνξέο πεξηζζφηεξε απφ ην επίπεδν ην νπνίν αληρλεχεηαη ζην πεξηθεξηθφ αίκα [19], ε νπνία είλαη πεξίπνπ 600 ng/dl. Άιια αλδξνγφλα ηα νπνία αλεπξίζθνληαη επίζεο ζηε ζπεξκαηηθή θιέβα είλαη ε αλδξνζηαλνδηφιε, αλδξνζηελεδηφλε (3 κg/dl), ε δευδξνεπηαλδξνζηεξφλε (7 κg/dl), θαη ε DHT (0,4 κg/dl). Οη ζπγθεληξψζεηο ησλ αλδξνγφλσλ απηψλ είλαη πνιχ ρακειφηεξεο ζηε ζπεξκαηηθή θιέβα απφ απηήλ ηεο ηεζηνζηεξφλεο, κε ην ζχλνιφ ηνπο λα είλαη κηθξφηεξν απφ ην 15% ηεο ζπγθέληξσζεο ηεζηνζηεξφλεο. Η ζπλνιηθή ηεζηνζηεξφλε πνπ εηζέξρεηαη ζην πιάζκα αλαθέξεηαη σο ν ξπζκφο παξαγσγήο ηεζηνζηεξφλεο ζην αίκα θαη αλέξρεηαη ζε 6-7 mg/εκέξα. Μνινλφηη θαη άιια ζηεξνεηδή, φπσο ε αλδξνζηελνδηφλε ησλ επηλεθξηδίσλ, κπνξνχλ λα κεηαηξαπνχλ ζε ηεζηνζηεξφλε, πηζαλφηαηα αληηπξνζσπεχνπλ ιηγφηεξν απφ ην 5% ηεο ζπλνιηθήο παξαγσγήο ηεζηνζηεξφλεο ζην πιάζκα. Η πεξίνδνο εκίζηαο δσήο ηεο ηεζηνζηεξφλεο ζην πιάζκα είλαη κφιηο 10-20 ιεπηά, πξάγκα πνπ ζεκαίλεη φηη έλαο άλζξσπνο πνπ ππνβάιιεηαη ζε απιή νξρεθηνκή είλαη ιεηηνπξγηθά επλνπρηζκέλνο ζε 1-2 ψξεο κεηά ηελ επέκβαζε. Η κέζε ζπγθέληξσζε ηεζηνζηεξφλεο ζηνλ ελήιηθα είλαη πεξίπνπ 611 ng/dl ± 186 κε θπζηνινγηθφ εχξνο 300-1000. Σα επίπεδα ηεο ηεζηνζηεξφλεο δε δηαθέξνπλ ζεκαληηθά ζε ειηθίεο κεηαμχ 25 θαη 70 εηψλ, σζηφζν κεηψλνληαη ζηαδηαθά ζε πεξίπνπ 500 ng/dl κεηά ηελ ειηθία ησλ 70. Δίλαη γλσζηφ φηη νη ζπγθεληξψζεηο ηεο ηεζηνζηεξφλεο ζην πιάζκα κπνξεί λα πνηθίιινπλ επξέσο κέζα ζηε κέξα. Αλ θαη ε ηεζηνζηεξφλε απνηειεί ην θχξην αλδξνγφλν, θαίλεηαη πσο ιεηηνπξγεί σο πξν-νξκφλε αθνχ ε πιένλ ελεξγή κνξθή αλδξνγφλνπ ζηνλ πξνζηάηε δελ είλαη ηεζηνζηεξφλε, αιιά ε DHT [20]. Ο ζρεκαηηζκφο ηεο DHT πξνέξρεηαη απφ ηελ αλαγσγή ηνπ δηπινχ δεζκνχ ζην δαθηχιην Α ηεο ηεζηνζηεξφλεο κέζσ ηεο ελδπκαηηθήο δξάζεο ηνπ ελδχκνπ 5α- αλαγσγάζε. Τπάξρνπλ ηνπιάρηζηνλ δχν ηζνκνξθέο ηνπ ελδχκνπ. Ο ηχπνο 2 ηεο 5α-αλαγσγάζεο επηθξαηεί ζηνπο ηζηνχο ησλ δεπηεξεπφλησλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ θχινπ θαη εληνπίδεηαη ζην ηλνκπψδεο ζηξψκα [21]. Η ηχπνπ 1 ηζνκνξθή επηθξαηεί ζην δέξκα, ζην πξνζηαηηθφ επηζήιην, θαη ζε κηθξφηεξν βαζκφ ζην πξνζηαηηθφ ηλσκπψδεο ζηξψκα. Η αλαζηνιή ηεο 5ααλαγσγάζεο απφ ηε θηλαζηεξίδε θαίλεηαη λα είλαη ζε κεγάιν βαζκφ επηιεθηηθή γηα ηελ ηχπνπ 2 ηζνκνξθή [22, 23]. Η λεφηεξε ληνπηαζηεξίδε αλαζηέιιεη ηφζν ηελ ηχπνπ 1 φζν θαη ηελ ηχπνπ 2 5α-αλαγσγάζεο. Σα δχν θάξκαθα θαίλεηαη λα έρνπλ παξφκνηα

Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή 9 απνηειέζκαηα ζε φηη αθνξά ηε κείσζε ηνπ πξνζηαηηθνχ φγθνπ θαη ηνπ PSA, γεγνλφο πνπ ππνδειψλεη φηη ν ηχπνο 2 είλαη ε κφλε θιηληθά ζεκαληηθή κνξθή ηεο 5ααλαγσγάζεο πνπ εληνπίδεηαη ζηνλ πξνζηάηε. Η ζπγθέληξσζε ηεο DHT ζην πιάζκα είλαη ρακειή, 56 ± 20 ng/dl, ζε ζχγθξηζε κε ηελ ηεζηνζηεξφλε, ε νπνία είλαη 11 θνξέο πςειφηεξε. Αλ θαη ε DHT απνηειεί έλα ηζρπξφ αλδξνγφλν (2-10 θνξέο ηζρπξφηεξν ηεο ηεζηνζηεξφλεο), ε ρακειή ηεο ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα θαη ζεκαληηθή ζχλδεζε ηεο κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο κεηψλνπλ ηελ άκεζε αμία ηεο σο θπθινθνξφλ αλδξνγφλν. Αληίζεηα, ε DHT είλαη πςίζηεο ζεκαζίαο εληφο ηνπ πξνζηάηε, φπνπ ζρεκαηίδεηαη απφ ηελ ηεζηνζηεξφλε. Η DHT είλαη ε θχξηα κνξθή αλδξνγφλνπ εληφο ηνπ πξνζηάηε αδέλα (5 ng/g βάξνπο ηζηνχ), θαη είλαη πέληε θνξέο πςειφηεξε απφ ηελ ηεζηνζηεξφλε. Δληφο ηνπ πξνζηάηε, ε DHT δεζκεχεηαη απφ ηνπο αλδξνγνληθνχο ππνδνρείο (AR) θαη ελεξγνπνηεί δηάθνξνπο ππνδνρείο ξπζκίδνληαο κηα πνηθηιία θπηηαξηθψλ δηεξγαζηψλ. 1.3.2. Δπηλεθξηδηαθά Αλδξνγόλα Τπάξρνπλ ελδείμεηο φηη ε ππεξπαξαγσγή επηλεθξηδηαθψλ ζηεξνεηδψλ κπνξεί λα δηεγείξεη ηελ αλάπηπμε ηνπ πξνζηάηε αδέλα. Γηα παξάδεηγκα, έρεη παξαηεξεζεί αλψκαιε αξξελνπνίεζε ζε άλδξεο κε ππεξιεηηνπξγία ηνπ θινηνχ ησλ επηλεθξηδίσλ. ηα ηξσθηηθά, ε ππεξδηέγεξζε ησλ επηλεθξηδίσλ κπνξεί επίζεο λα νδεγήζεη ζε αλάπηπμε ηνπ πξνζηάηε, αθφκε θαη επί απνπζίαο νξρηθψλ αλδξνγφλσλ. Ωζηφζν, ε επίδξαζε ησλ επηλεθξηδηαθψλ αλδξνγφλσλ ζηνλ πξνζηάηε κε-επλνπρηζκέλσλ αλδξψλ θαη ζε ελήιηθνπο αξζεληθνχο αξνπξαίνπο δελ θάλεθε λα είλαη ζεκαληηθή επεηδή ε επηλεθξηδεθηνκή είρε κηθξή επίδξαζε ζην κέγεζνο ηνπ πξνζηάηε, ζην DNA, θαη ηα κνξθνινγηθά ραξαθηεξηζηηθά ηνπ θχινπ [24]. Δπίζεο, κεηά απφ επλνπρηζκφ ζε δψα, ν πξνζηάηεο ζα κεησζεί ζε πνιχ κηθξφ βαζκφ (90% κείσζε ηεο ζπλνιηθήο θπηηαξηθήο κάδαο). Έρεη επίζεο αλαθεξζεί φηη ν πξνζηάηεο ηνπ αλζξψπνπ δελ απνθαηαζηάηαη κεηά απφ επλνπρηζκφ, ππνδειψλνληαο φηη ηα επηλεθξηδηαθά αλδξνγφλα είλαη αλεπαξθή γηα λα αληηζηαζκίζνπλ ηα αλδξνγφλα ησλ φξρεσλ. Η πνζνηηθή κνξθνκεηξία ηνπ αλζξψπηλνπ πξνζηάηε [24] επηβεβαηψλεη επίζεο φηη ηα επηλεθξίδηα έρνπλ κηθξή επίδξαζε ζην κέγεζνο ησλ επηζειηαθψλ θπηηάξσλ ηνπ θπζηνινγηθνχ πξνζηάηε. Η δηπδξνεπηαλδξνζηεξφλε ησλ επηλεθξηδίσλ (DHEA), ε ζπδεπγκέλε ζεηηθή δηπδξνεπηαλδξνζηεξφλε (DHEAS), θαζψο θαη ε αλδξνζηελεδηφλε απνηεινχλ

10 Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή αλδξνγφλα πνπ ζπληίζεληαη απφ ρνιεζηεξφιε θαη πνπ εθθξίλνληαη απφ ηα επηλεθξίδηα. Οπζηαζηηθά φιε ε DHEA ζην πιάζκα πξνέξρεηαη απφ ην θινηφ ησλ επηλεθξηδίσλ, κε ξπζκφ παξαγσγήο απφ 10 έσο 30 mg/εκέξα. Ληγφηεξν απφ ην 1% ηεο ζπλνιηθήο ηεζηνζηεξφλεο ζην πιάζκα πξνέξρεηαη απφ ηελ DHEA [1]. Ο πξνζηάηεο θαη νη ζπεξκαηνδφρεο θχζηεηο ηνπ αξνπξαίνπ θαη ηνπ αλζξψπνπ πδξνιχνπλ αξγά ηελ DHEAS ζε ειεχζεξα ζηεξνεηδή κέζσ ελφο πξνζηαηηθνχ ελδχκνπ, ηεο ζνπιθαηάζεο, ν ξπζκφο κεηαηξνπήο είλαη κηθξφο θαη σο εθ ηνχηνπ, ε DHEAS δελ απνηειεί ηζρπξφ αλδξνγφλν. Έλα δεχηεξν επηλεθξηδηαθφ αλδξνγφλν απνηειεί ε αλδξνζηελεδηφλε, θαη ε ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα είλαη πεξίπνπ 150 ± 54 ng/dl. Ο ξπζκφο παξαγσγήο ηεο αλδξνζηελνδηφλεο 2-6 mg/εκέξα, κε πεξίπνπ ην 20% λα πξνέξρεηαη απφ πεξηθεξηθφ κεηαβνιηζκφ άιισλ ζηεξνεηδψλ. Η αλδξνζηελεδηφλε δελ κπνξεί λα κεηαηξαπεί απηφκαηα ζε DHT. Έλαο ζεκαληηθφο ξφινο ηεο αλδξνζηελεδηφλεο ζηνλ άλδξα απνηειεί ε πεξηθεξηθή κεηαηξνπή ηεο ζε νηζηξνγφλα κέζσ ηεο αξσκαηάζεο. Σα επηλεθξίδηα παξάγνπλ επίζεο C21 ζηεξνεηδή, φπσο πξνγεζηεξφλε. Ο ξπζκφο παξαγσγήο ζην πιάζκα είλαη 0,75 mg/εκέξα. Αλ θαη ε πξνγεζηεξφλε απνηειεί αζζελέο αλδξνγφλν δελ αζθεί ζεκαληηθή επίδξαζε ζηνλ πξνζηάηε ιφγσ ησλ ρακειψλ ζπγθεληξψζεσλ ζην πιάζκα. 1.3.3. Οηζηξνγόλα Οη ππνδνρείο ησλ νηζηξνγφλσλ (ER) εθθξάδνληαη δηαθνξεηηθά κέζα ζηνλ πξνζηάηε. ηνλ πξνζηάηε ηνπ πνληηθνχ, νη ER εθθξάδνληαη λσξίο (1ε εβδνκάδα) ζην ζηξψκα ηνπ πξνζηάηε, αιιά κεηά απφ 2 εβδνκάδεο εθθξάδνληαη θπξίσο ζην επηζήιην, ελψ ν ER-α απνπζηάδεη πιήξσο απφ ηνλ πξνζηάηε κεηά απφ 4 εβδνκάδεο. Αληίζεηα, ν ER-β απνηειεί ηνλ θχξην ER κεηά ηελ ηέηαξηε εβδνκάδα. Απνηειεί ελδηαθέξνλ ζηνηρείν, σζηφζν, φηη πνληίθηα απαιιαγκέλα απφ ER (θαη ηηο δχν ηζνκνξθέο) είλαη ζε ζέζε λα ζρεκαηίδνπλ θαλνληθνχ κεγέζνπο πξνζηάηε, αλ θαη ε γνληκφηεηα κπνξεί λα επεξεάδεηαη ιφγσ ηεο έιιεηςεο ηνπ ER-α [25]. Οη φξρεηο παξάγνπλ κφλν κηθξέο πνζφηεηεο νηζηξνγφλσλ. Σν 75%-90% ησλ νηζηξνγφλσλ ζηνλ άλδξα πξνέξρνληαη απφ ηελ πεξηθεξηθή κεηαηξνπή ηεο αλδξνζηελεδηφλεο θαη ηεο ηεζηνζηεξφλεο ζε νηζηξφλε θαη νηζηξαδηφιε κέζσ ηεο αληίδξαζεο ηεο αξσκαηάζεο. Σα ζηεξνεηδή C19 (ηεζηνζηεξφλε θαη αλδξνζηελεδηφλε) κεηαηξέπνληαη ζε νηζηξνγνληθά ζηεξνεηδή C18 αξρηθά κε ηελ αθαίξεζε ηεο νκάδαο 19 θαη αθνινχζσο κε ην ζρεκαηηζκφ ελφο

Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή 11 αξσκαηηθνχ ή θαηλνιηθνχ ζηεξνεηδνχο. Η νηζηξαδηφιε ζρεκαηίδεηαη απφ ηεζηνζηεξφλε θαη ε νηζηξφλε απφ αλδξνζηελεδηφλε. Η εκεξήζηα παξαγσγή νηζηξαδηφιεο ζηνλ άλδξα αλέξρεηαη ζε 40-50 κg, ελψ κφλν 5-10 κg (10%- 25%) πξνέξρνληαη απφ ηνπο φξρεηο. 1.3.4. Androgen Binding Proteins Ληγφηεξν ηνπ 2% ηεο νιηθήο ηεζηνζηεξφλεο ζην αλζξψπηλν πιάζκα είλαη ειεχζεξε ή αζχδεπθηε. Σν ππφινηπν 98% είλαη ζπλδεδεκέλν κε δηάθνξνπο ηχπνπο πξσηετλψλ. Οη πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο πνπ δεζκεχνπλ ηα ζηεξνεηδή πεξηιακβάλνπλ ηελ αιβνπκίλε, ηελ sexual hormone binding globulin ή testosterone-estrogen binding globulin (SHBG-TeBG), ηελ corticosteroid binding globulin (CBG), ηελ progesterone binding globulin (PBG) θαη ηελ a1 acid glycoprotein (a1ag). Φπζηνινγηθά, ε ζπλνιηθή πνζφηεηα ηεο ηεζηνζηεξφλεο πνπ δεζκεχεηαη απφ ηελ PBG θαη ηελ a1ag είλαη ειάρηζηε θαη ζπλήζσο δελ αλαθέξεηαη. Η ξχζκηζε ηεο πνζφηεηαο ησλ αλδξνγφλσλ πνπ παξακέλνπλ αζχδεπθηα κεηαβάιιεηαη θαη πνηθίιιεη ζηα δηάθνξα είδε. Η ζπλνιηθή πνζφηεηα ησλ ζπδεπγκέλσλ ζηεξνεηδψλ εμαξηάηαη απφ δχν παξάγνληεο: 1. Σε ζπγγέλεηα ηνπ ζηεξνεηδνχο κε κηα ζπγθεθξηκέλε πξσηεΐλε θαη 2. ηελ ηθαλφηεηα, ε νπνία απνηειεί ηε κέγηζηε δπλακηθή ζχλδεζεο φηαλ ην ζχλνιν κηαο πξσηεΐλεο είλαη ζπδεπγκέλε κε ζηεξνεηδή. Η αιβνπκίλε έρεη ζρεηηθά ρακειή ζπγγέλεηα πξνο ηελ ηεζηνζηεξφλε, αιιά, δεδνκέλεο ηεο αθζνλίαο ηεο, έρεη απμεκέλε ρσξεηηθφηεηαο. Αληίζεηα, ε SHBG έρεη πςειή ζπγγέλεηα, αιιά ε ζπγθέληξσζε ηεο είλαη ζρεηηθά κηθξή. Η κεγαιχηεξε πνζφηεηα ηεζηνζηεξφλεο πνπ δεζκεχεηαη απφ ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο ζπλδέεηαη κε ηελ SHBG. Έρεη ππνινγηζηεί φηη ζηνλ θπζηνινγηθφ άλδξα ην 57% ηεο ηεζηνζηεξφλεο ζην πιάζκα ζπλδέεηαη κε SHBG θαη ην 40% είλαη ζπλδεδεκέλν κε αιβνπκίλε. Ληγφηεξν απφ ην 1% είλαη ζπλδεδεκέλν κε CBG, θαη κφλν ην 2% ηεο ζπλνιηθήο ηεζηνζηεξφλεο ππάξρεη ειεχζεξε. Σα επίπεδα ηεο ειεχζεξεο ηεζηνζηεξφλεο ηνπ πιάζκαηνο είλαη 12,1 ± 3,7 ng/dl [1]. Η πνζφηεηα απηή ηεο κε ζπδεπγκέλεο ηεζηνζηεξφλεο απνηειεί θαη ηε βηνδηαζέζηκε ηεζηνζηεξφλε. Δπίζεο, έλα κεγάιν πνζνζηφ ηεο SHBG είλαη ζπδεπγκέλε ελψ κφλν έλα κηθξφ θιάζκα ηεο ζπλνιηθήο δχλακεο ηεο αιβνπκίλεο θαη ηεο CBG ρξεζηκνπνηνχληαη ππφ θπζηνινγηθέο ζπλζήθεο. Όηαλ ηα επίπεδα ηεζηνζηεξφλεο απμεζνχλ, ε ζεηξά αχμεζεο ηνπ θνξεζκνχ ησλ πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο είλαη ε SHBG αθνινπζνχκελε απφ ηελ CBG θαη ηελ αιβνπκίλε. Δπνκέλσο, ε δέζκεπζε ησλ αλδξνγφλσλ απνηειεί κηα

12 Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή δπλακηθή ηζνξξνπία κεηαμχ ησλ δηαθφξσλ πξσηετλψλ. Σα ζπλνιηθά επίπεδα ηεο SHBG ζην πιάζκα κπνξνχλ λα κεηαβιεζνχλ απφ ηελ νξκνλνζεξαπεία. Η ρνξήγεζε ηεζηνζηεξφλεο κεηψλεη ηα επίπεδα SHBG ζην πιάζκα, ελψ ηα νηζηξνγφλα δηεγείξνπλ ηελ παξαγσγή SHBG [1]. Σα νηζηξνγφλα αληαγσλίδνληαη επίζεο ηελ ηεζηνζηεξφλε ζηε ζχλδεζε ηνπο κε SHBG, σζηφζν ηα νηζηξνγφλα έρεη κφιηο ην έλα ηξίην ηεο ζπγγέλεηαο ηεο ηεζηνζηεξφλεο. Δπνκέλσο, ε ρνξήγεζε αθφκε θαη κηθξψλ πνζνηήησλ νηζηξνγφλσλ απμάλνπλ ηε ζπλνιηθή ζπγθέληξσζε ηεο SHBG, θαη απηφ απμάλεη κε ηε ζεηξά ηνπ απνηειεζκαηηθά ηε ζχδεπμε ηεο ηεζηνζηεξφλεο κεηψλνληαο ηε ζπγθέληξσζε ηεο ειεχζεξεο ηεζηνζηεξφλεο ηνπ πιάζκαηνο. Δπεηδή κφλν ε ειεχζεξε ηεζηνζηεξφλε είλαη βηνδηαζέζηκε, ε ζχλδεζε ηεο ηεζηνζηεξφλεο κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο αλαζηέιιεη ηελ πξφζιεςε ειεχζεξεο ηεζηνζηεξφλεο απφ ηνλ πξνζηάηε. Δίλαη πξνθαλέο φηη ε δξάζε ησλ αλδξνγφλσλ ξπζκίδεηαη ελ κέξεη απφ ην εχξνο ηεο δέζκεπζεο ησλ αλδξνγφλσλ απφ ηηο δεζκεπηηθέο πξσηεΐλεο ζην πιάζκα. 1.3.5. Ζ 5α-αλαγσγάζε Μεηά ηελ είζνδν ηεο ειεχζεξεο ηεζηνζηεξφλεο ζην πξνζηαηηθφ θχηηαξν κέζσ δηάρπζεο κεηαβνιίδεηαη ηαρέσο ζε άιια ζηεξνεηδή απφ κηα ζεηξά ελδχκσλ ηνπ πξνζηάηε [1]. Πεξηζζφηεξν απφ ην 90% ηεο ηεζηνζηεξφλεο κεηαηξέπεηαη ζην θχξην πξνζηαηηθφ αλδξνγφλν, ηελ DHT κέζσ ηεο δξάζεο ηνπ ελδχκνπ 5α-αλαγσγάζε πνπ βξίζθεηαη ζην ελδνπιαζκαηηθφ δίθηπν θαη ηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε. Σν έλδπκν 5ααλαγσγάζε κεηψλεη ηνλ αθφξεζην δεζκφ ηεο ηεζηνζηεξφλεο κεηαμχ ησλ ζέζεσλ 4 θαη 5 γηα ην λα ζρεκαηίζεη ηειηθά ηελ DHT. ηνλ άλζξσπν, ηνλ αξνπξαίν, θαη ηνλ πίζεθν ππάξρνπλ δχν ηζνέλδπκα ηεο 5ααλαγσγάζεο. Η 5α-αλαγσγάζε ηνπ αλζξψπνπ θαη ηνπ αξνπξαίνπ απνηεινχληαη απφ 254-260 ακηλνμέα κε κνξηαθφ βάξνπο 28-29 kd. Σα έλδπκα απηά είλαη ε Ν- θαη Ο- γιπθνδπιησκέλα θαη έρνπλ πςειφ πνζνζηφ πδξφθνβσλ ακηλνμέσλ πνπ θαηαλέκνληαη ζε φιν ην έλδπκν. Δίλαη γλσζηή ε ρξσκνζσκηαθή εληφπηζε ηεο 5α-ξεδνπθηάζεο. Σν ππεχζπλν γνλίδην γηα ην ηχπνπ 1 ηζνέλδπκν βξίζθεηαη ζην βξαρχ άθξν ηνπ ρξσκνζψκαηνο 5, θαη ην γνλίδην γηα ην ηχπνπ 2 ηζνέλδπκν βξίζθεηαη ζην βξαρχ άθξν ηνπ ρξσκνζψκαηνο 2. Τπάξρεη νκνινγία θαηά 49% κεηαμχ ησλ ηχπνπ 1 θαη 2 ηζνελδχκσλ ζηνλ άλζξσπν. Οη ηδηφηεηεο ησλ ελδχκσλ απηψλ [26] θαη ε επίδξαζή

Σταύρος Σφουγγαριστός, Διδακτορική Διατριβή 13 ηνπο ζηελ αλάπηπμε ηνπ πξνζηάηε [27] έρνπλ κειεηεζεί ιεπηνκεξψο. Η επίδξαζε ηεο θηλαζηεξίδεο ζηε δξαζηεξηφηεηα ηεο 5α-αλαγσγάζεο έρεη κειεηεζεί απφ ηνλ Rittmaster ην 1994 [28]. Σν ηζνέλδπκν ηχπνπ 1 βξίζθεηαη θπξίσο ζην δέξκα θαη ζην ηξηρσηφ ηεο θεθαιήο ηνπ ελήιηθα θαη πηζηεχεηαη φηη εκπιέθεηαη ζηελ παξαγσγή ησλ καιιηψλ. Δίλαη παξνχζα ζε κηθξφηεξν βαζκφ ζην πξνζηαηηθφ επηζήιην θαη ην ζηξψκα. Σν ηζνέλδπκν απηφ βξίζθεηαη ζε θαλνληθά επίπεδα ζε άλδξεο κε ζπγγελή αλεπάξθεηα ηεο 5α-αλαγσγάζεο. Σν ηζνέλδπκν ηχπνπ 2 είλαη απηφ πνπ κεηαιιάζζεηαη ζηηο πεξηπηψζεηο αλεπάξθεηαο ηεο 5α-αλαγσγάζεο θαη απνηειεί ηελ θχξηα ηζνκνξθή πνπ εληνπίδεηαη ζηνλ πξνζηάηε αδέλα. Σν ηζνέλδπκν ηχπνπ 2 βξίζθεηαη ζηα βαζηθά θχηηαξα ηνπ πξνζηαηηθνχ επηζειίνπ θαη ζηα θχηηαξα ηνπ ζηξψκαηνο, σζηφζν απνπζηάδεη απφ ηα εθθξηηηθά επηζειηαθά θχηηαξα. Απηφ έρεη εγείξεη ηε ζεσξία φηη ε δηέγεξζε ηεο DHT απφ ηα επηζειηαθά θχηηαξα πξνέξρεηαη απφ ηε κεηαηξνπή ηεο DHT ζηα θχηηαξα ηνπ ζηξψκαηνο θαη ηα βαζηθά θχηηαξα. Ο Silver θαη ζπλεξγάηεο [29] κειέηεζαλ ηελ εηδηθή έθθξαζε ησλ αλαγσγσγαζψλ, θαζψο επίζεο θαη ηε ξχζκηζε ηνπο. Φάλεθε πσο ε 5α-αλαγσγάζε ηχπνπ 2 δελ κεηαβιήζεθε δξακαηηθά ζε άηνκα πνπ ππνβιήζεθαλ ζε βξαρππξφζεζκε ζηέξεζε ησλ αλδξνγφλσλ. Ο Berman θαη ζπλεξγάηεο [30] κειέηεζαλ ην 1995 ηελ θαηαλνκή ησλ δχν ηζνελδχκσλ ηεο 5α-αλαγσγάζεο ζην νπξνπνηεηηθφ ζχζηεκα ηνπ εκβξπτθνχ αξνπξαίνπ. Σε 17 ε εκέξα απφ ηηο 21 εκέξεο αλάπηπμεο, ε έθθξαζε ηνπ γνληδίνπ ηνπ ηζνελδχκνπ ηχπνπ 1 ππεξίζρπζε ζηα επηζειηαθά θχηηαξα ελψ ε έθθξαζε ηνπ ηχπνπ 2 πεξηνξίζηεθε ζηα κεζεγρπκαηηθά θχηηαξα. Οη ίδηνη εξεπλεηέο παξαηήξεζαλ επίζεο πσο ηα αλδξνγφλα κπνξνχλ λα απμήζνπλ ηελ έθθξαζε ηνπ γνληδίνπ ηνπ ηχπνπ 2 ζην νπξνπνηεηηθφ ζχζηεκα, αιιά φρη ηνπ γνληδίνπ γηα ηνλ ηχπν 1. Πξφηεηλαλ φηη ην γνλίδην ηεο 5α-αλαγσγάζεο ηχπνπ 2 παξνπζηάδεη ζεηηθή επίδξαζε ζηελ έθθξαζε ηνπ γνληδίνπ ηεο DHT. Δλ θαηαθιείδεη, ε 5α-αλαγσγάζε απνηειεί έλδπκν κεγάιεο ζεκαζίαο δηφηη ην πξντφλ ηεο, ε DHT, απνηειεί ζεκαληηθφ παξάγνληα ζηε δηαθνξνπνίεζε ηνπ πξνζηάηε θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εκβξπτθήο αλάπηπμεο θαη επεηδή νη κεηαιιάμεηο ηεο 5α-αλαγσγάζεο δεκηνπξγνχλ κηα ζπάληα κνξθή ςεπδνεξκαθξνδηηηζκνχ. Η έθθξαζε ηνπ γνληδίνπ ηεο 5α-αλαγσγάζεο ξπζκίδεηαη απφ ηα αλδξνγφλα ηφζν ηνπ πξνζηάηε φζν θαη ηνπ ήπαηνο. Πηζηεχεηαη επίζεο φηη ε 5ααλαγσγάζε εκπιέθεηαη ζηε δεκηνπξγία αθκήο, ππεξηξίρσζεο θαζψο ππεξηξνθίαο ηνπ πξνζηάηε. Οη αλαζηνιείο ηεο 5α-αλαγσγάζεο φπσο ε θηλαζηεξίδε (αλαζηνιέαο