Υπάρχει ρόλος για τα παλαιότερα υπολιπιδαιμικά φάρμακα;

Υπάρχει ρόλος για τα παλαιότερα υπολιπιδαιμικά φάρμακα; Tsougkos Elias Cardiologist MD PhD Ass. Professor EUC Director 2nd Cardiology Department Henry Dunant Hospital Center

Ερωτήματα 1. Ποιες κατηγορίες υπολιπιδαιμικών φαρμάκων θεωρούνται παλαιότερες; 1. Στατίνες (αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA) 2. Φιμπράτες 3. Νικοτινικο οξύ 4. Εζετιμίμπη 5. Σκευάσματα νιασίνης μακράς δράσης 6. Ρητίνες δέσμευσης χολικών αλάτων (χολεστυραμίνη, κολεσεβελάμη) 7. Αναστολείς της CETP

Ελάττωση της LDL-χολ. Ελάττωση καρδιαγγειακών συμβαμμάτων JAMA. 2016;316(12):1289-1297.

Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος Kastelein JJP. Eur Heart J 2005;7:F27 F33.

Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος

Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος

Υπολειπόμενος καρδιαγγειακός κίνδυνος

Φαρμακευτική Θεραπεία της Υπερχοληστερολαιμίας ΣΥΣΤΑΣΗ Στατίνη στην υψηλότερη συνιστώμενη ή ανεκτή δόση ΤΑΞΗ ΕΠΙΠΕΔΟ Ι Α Μη ανοχή στη στατίνη ρητίνες ή νικοτινικό οξύ IIa Β Μη ανοχή στη στατίνη εζετιμίμπη μονο- ή με ρητίνη ή νικοτινικό οξύ IIa C Μη επίτευξη στόχου συνδυασμός στατίνης με εζετιμίμπη, ρητίνη ή νικοτινικό οξύ IIa C

Φαρμακευτική Θεραπεία της Υπερτριγλυκεριδαιμίας ΣΥΣΤΑΣΗ Φιμπράτη ΤΑΞΗ ΕΠΙΠΕΔΟ Ι Β Νικοτινικό οξύ IIa Β Νικοτινικό οξύ + λαροπιπράντη IIa C ω-3 λιπαρά οξέα IIa B Στατίνη + νικοτινικό οξύ IIa A Στατίνη + φιμπράτη ΙIa C Συνδυασμοί με ω-3 λιπαρά IIb B

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΑΜΗΛΗΣ HDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ ΣΥΣΤΑΣΗ ΤΑΞΗ Νικοτινικό οξύ ΙΙa ΕΠΙΠΕΔ Ο Α Στατίνη / φιμπράτη IIb Β Η αύξηση που αναμένεται από τη φιμπράτη είναι μικρότερη στους διαβητικούς ασθενείς IIb B

Φιμπράτες Mηχανισμός Διέγερση των πυρηνικών υποδοχέων PPARa Επαγωγή έκφρασης λιποπρωτεινικής λιπάσης + Επαγωγή έκφρασης της apo A Αύξηση της HDLχ και ελάττωση τριγλυκεριδίων Eπίδραση στα λιπίδια τριγλ/δια: 25-60% LDLχ: 10% HDLχ: 10-15% Δόση: gemfibozil 600 mg x 2, 900 mg x 1 fenofibrate 200 mg x 1 bezafibrate 400 mg x 1 cipofibrate 100 mg x 1

Υπάρχει κλινικό όφελος από τη χορήγηση των φιμπρατών?

Major coronary events (%) VA-HIT: 2531 άνδρες με ΣΝ, χαμηλή HDLχ (32 mg/dl), ελαφρά αύξηση των τριγλυκεριδίων (161 mg/dl) and ικανοποιητικά επίπεδα LDLχ (111 mg/dl) τυχαιοποιήθηκαν σε γκεμφιμπροζίλη ή εικονικό φάρμακο 22% 25 Αύξηση HDLχ κατά 6% 20 Placebo P=0.006 15 Gemfibrozil 10 5 0 0 1 2 3 Year 4 5 Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341:410-418. 6

FIELD: 9795 διαβητικοί ασθενείς (22% με CVD) τυχαιοποιήθηκαν σε φαινοφιμπράτη ή εικονικό φάρμακο/f:5.ετη ACCORD: 5518 διαβητικοί ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε σιμβαστατίνη ή σιμβαστατίνη+φαινοφιμπράτη / FU: 4,7 έτη Keech A. Lancet 2005;366:184961. Δεν υπήρχε διαφορά στα καρδιαγγειακά συμβάματα N Engl J Med 2010;362:1563-74.

n=248 ασθενείς, τυχαιοποίηση σε feno/prava (160/40) [n=123] vs prava 40 [n=125] ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ FENO/PRAVA PRAVA P LDL CHOL non HDL CHOL HDL CHOL TGs Apo B hs CRP -11.7% -14.1% +6.5% -22.6% -12.6% -23.2% -5.9% -6.1% +2.3% -2% -3.8% +1.3% 0.019 0.002 0.009 0.001 0.012 0.001 Am J Cardiol 2010;106: 787-792

n=291 ασθενείς, τυχαιοποίηση σε FENO/PRAVA (n=145) vs SIMVA (n=146) FENO/PRAVA (160/40) LDL CHOL non HDL CHOL TGs HDL CHOL -5.3% -12.9% -28.6% +6.3% SIMVA (20) -6.8% NS -6.8% 0.008 +5% <0.001 +1.8% 0.008 Clin Ther 2011;33:1-12

Nικοτινικό οξύ (νιασίνη) Mηχανισμός Αντιλιπολυτική δράση στο λιπώδη ιστό + Διευκολύνει την έξοδο της χοληστερόλης από τα μακροφάγα στην HDL μέσω του μεταφορέα ABCA1 Eπίδραση στα λιπίδια HDLχ: 20-30% τριγλ/δια: 40-50% LDLχ: 20% Lp(a): 30% Digby JE. Curr Opin Lipidol 2009;20:321.

Δράση της νιασίνης στα λιπίδια Απ ευθείας αναστολή τη Η νιασίνη δράση της DGAT2. εμποδίζει την Ελάττωση σύνθεσης προσφορά τριγλυκεριδίων και λιπαρών οξέων ενεργοποίηση της για σχηματισμό αποδόμησης της ApoB και τριγλυκεριδίων αναστολή της σύνθεσης και επιταχύνει λιποπρωτεϊνών την VLDL, LDL, και Lp(a) που ενδοκυττάρια περιέχουν ApoB αποδόμηση της Β-100, οπότε σχηματίζονται λιγότερα VLDL Αναστολή της σύνθεσης και εστεροποίησης λιπαρών οξέων Αναστολή σύνθεσης τριγλυκεριδίω ν Ελάττωση των VLDL στο ηπατοκύτταρο Ελάττωση LDL στην περιφέρεια International Journal of Pharmaceutics 490 (2015) 55 64

Nικοτινικό οξύ Δόση Άμεσης αποδέσμευσης νιασίνη, 1 g x 2 or 3 / ημ Παρατεταμένης αποδεσμευσης νιασίνη Ανεπιθύμητες ενέργειες αίσθημα ερυθρότητας και θερμότητας (cutaneous flushing) [70%] πονοκέφαλος δυσπεψία υπεργλυκαιμία (7%) υπερουριχαιμία (9%) ηπατοτοξικότητα (7%) Η νιασίνη εισέρχεται στα κύτταρα Langerhans και διεγείρει την παραγωγή PGD2 Η προσταγλανδίνη PGD2 συνδέεται με τους υποδοχείς DP1 και προκαλεί αγγειοδιαστολή

Αντιμετώπιση flushing Συνδυασμός νιασίνης (1g) + λαροπιπράντης (20 mg) [εκλεκτικός ανταγωνιστής των υποδοχέων 1 της προσταγλανδίνης D2] Ποσοστό διακοπής λόγω flushing 40% 14 12 10 8 6 4 2 0 ERN/LRPT ERN Maccubbin D. Am J Cardiol 2009;104:74-81 Bays HE. V. Curr Opin Lipidol 2009;20:467.

Υπάρχει όφελος από τη χορήγηση της νιασίνης?

3,9 έτη παρακολούθησης LDL 10 mg/dl, HDL 6 mg/dl Καμιά μεταβολή στα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάμματα Επιδείνωση της ρύθμισης του σακχαρώδη διαβήτη N Engl J Med 2014;371:203-12

Η νιασίνη μόνη της ή σε συνδυασμό ελαττώνει τα στεφανιαία συμβάματα Singh I. JAMA 2007;298:786-98.

Ρητίνες δέσμευσης των χολικών αλάτων Κολεσεβελάμη, κολεστιπόλη, Κολεστυραμίνη Δεν απορροφώνται από το έντερο Ρητίνες ανταλλαγής ανιόντων που συνδέονται με τα χολικά οξέα (αρνητικά φορτισμένα) στο λεπτό έντερο Αποτελέσματα: Αυξημένη μετατροπή χοληστερόλης σε χολικά οξέα στο ήπαρ Αυξημένη σύνθεση υποδοχέων χοληστερόλης και LDL στα ηπατοκύτταρα Ελάττωση επιπέδων χοληστερόλης και LDL (15-30%) στο αίμα. Αύξηση HDL (3-5%) Γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αλληλεπιδράσεις με φάρμακα (Κουμαρινικά, τετρακυκλίνες, θειαζιδικά, ασπιρίνη), αύξηση τριγλυκεριδίων, ελάττωση απορρόφησης λιποδιαλυτών βιταμινών Μπορεί να χορηγηθούν σε εγκύους και παιδιά ηλικίας <10 ετών

Συνδυασμένη θεραπεία με εζετιμίμπη Έχει δειχθεί ότι η προσθήκη εζετιμίμπης στη θεραπεία με στατίνη μέτριας ισχύος προσφέρει επί πλέον καρδιαγγειακό όφελος συγκριτικά με τη θεραπεία μόνον με στατίνη μέτριας ισχύος σε ασθενείς με πρόσφατο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και LDL-χοληστερόλη 50 mg/dl και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σ αυτούς τους ασθενείς A και επίσης σε ασθενείς με διαβήτη και ιστορικό οξέος καρδιαγγειακού συνδρόμου που δεν μπορούν να ανεχθούν θεραπεία με στατίνη μεγάλης ισχύος E

Αναστολέας απορρόφησης χοληστερόλης Ουσιαστικά προκαλεί φαρμακευτική παράκαμψη του ειλεού, αποκλείοντας την απορρόφηση της χοληστερόλης στο έντερο κατά 55% και μειώνει την επιστροφή της χοληστερόλης από το έντερο στο ήπαρ Εζετιμίμπη

Niemann Pick C1-like 1 protein (NPC1L1) Εντερικός αυλός (λεπτό έντερο) Χοληστερόλη τροφής Ανθρώπινη πρωτεΐνη μεταφοράς στερολών Εκφράζεται στα κύτταρα του εντέρου (apical, προς τον αυλό) και του ήπατος/χοληφόρων (προς τα χοληφόρα τριχοειδή, canalicular) Έχει τμήμα (domain) από 180 αμινοξέα σε 5 έλικες που λειτουργεί ως αισθητήρας στερολών ίσως λειτουργεί ως υποδοχέας Ν-τελικό τμήμα Εντερικό κύτταρο Χοληστερόλη

Κυτταρική μεμβράνη Ενδοκυττάριος χώρος Διαμέρισμα ενδοκυτταρικής ανακύκλωσης Ελαττωμένη χοληστερόλη Vascular Health and Risk Management 2012:8 415 427 Εξωκυττάριος χώρος Αυξημένη χοληστερόλη

Κυτταρική μεμβράνη Ενδοκυττάριος χώρος Διαμέρισμα ενδοκυτταρικής ανακύκλωσης Ελαττωμένη χοληστερόλη Αυξημένη χοληστερόλη Vascular Health and Risk Management 2012:8 415 427 Η εζετιμίμπη εμποδίζει την αντίδραση της NPC1L1 με το σύμπλεγμα ΑΡ2κλαθρίνης και τελικά την είσοδο της χοληστερόλης στα κύτταρα Εξωκυττάριος χώρος

Σχεδιασμός Μελέτης Σταθεροποιημένοι ασθενείς με ACS 10 ημέρες: N=18,144 Ασθενείς σε καθιερωμένη φαρμακευτική η παρεμβατική θεραπεία Σιμβαστατίνη 40 mg Τιτλοποίηση σε σιμβαστατίνη 80 mg αν LDL-C > 79 (προσαρμογή βάσει FDA οδηγίας το 2011) Εζετιμίμπη / Σιμβαστατίνη 10 / 40 mg Παρακολούθηση Ημέρα 30, κάθε 4μήνες Διάρκεια: Ελάχιστος χρόνος παρακολούθησης 2 ½-έτη (τουλάχιστον 5250 events) Τελικό σημείο ΚΑ θάνατος, Μείζον καρδιακό συμβάν, μη θανατηφόρο ΕΜ, εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω ασταθούς στηθάγχης, στεφανιαία επαναγγείωση τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

Αναστολείς της CETP Cholesterylester transfer protein Μιμούνται την κατάσταση που υπάρχει σε γενετική ετερόζυγο ένδεια CETP Σημαντική αύξηση HDL Σημαντική ελάττωση LDL N Engl J Med 2007;356:1304-16

Μελέτη ILLUMINATE Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events Αναστολείς της CETP Τορσετραπίμπη Ασθενείς με στεφανιαία νόσο n=1188 και LDL-χ<100 mg/dl (μετά από θεραπεία με ατορβαστατίνη) 2 ομάδες: Σε 24 μήνες: 910 ενδαγγειακό υπέρηχο Αύξηση HDL 61% Ελάττωση LDL 20% LDL/HDL <1% Αύξηση ΑΠ 4,6 mmhg Αύξηση όγκου αθηρώματος Ατορβαστατίνη μονοθεραπεία ή Ατορβαστατίνη + τορσετραπίμπη 60 mg/dl Α= 0,19% Α+Τ= 0,12% Καμία μεταβολή στην πρόοδο της αθηροσκλήρωσης ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΙ ΘΑΝΑΤΟΙ Α+Τ = 93 Α=59 ΔΙΑΚΟΠΗ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ N Engl J Med 2007; 356:1304-1316

διακοπή Μελέτες: torcetrapib (ILLUMINATE) dalcetrapib (dal-outcomes) evacetrapib (ACCELERATE) anacetrapib (REVEAL n=30624) TA 8995, K312 Ασφαλές προφίλ, κάποιο καρδιαγγειακό όφελος αλλά όχι ελάττωση θανάτων από στεφανιαία νόσο Expert Opinion on Pharmacotherapy 2018: 1744-7666 The HDL Handbook (Second Edition) Biological Functions and Clinical Implications 2014, 195 220

Κατάταξη των λιποπρωτεϊνών μη HDL Απολιποπρωτεΐνη Φωσφολιπίδια 1000 nm Χυλομικρά Τριγλυκερίδια VLDL IDL 70 nm 8% LDL 40 nm 22% 22% 8% 7 2% % 83% Απολιποπρωτεΐνες: Β48, Α1, Α2, C και Ε HDL 20 nm 50% 20% 22% 22% 18%22% 34% 11% Απολιποπρωτεΐνες: Απολιποπρωτεΐνες: A1, A2, C, E Β100, C καιαπολιποπρωτεΐνη: Ε Υποομάδες: Β100 HDL2, HDL3 18% 22% 22% 22% 9% 11% 50% Απολιποπρωτεΐνη: Β100, apo (a) Απολιποπρωτεΐνες: Β100, C και Ε Lp(a) apo(a) Εστέρες 10 nm χοληστερόλης Μη εστεροποιημένη χοληστερόλη Χοληστερόλη Πρωτεΐνη Φωσφολιπίδια Τριγλυκερίδια Ελεύθερα λιπαρά οξέα

Non-HDL Χοληστερόλη = ολική χοληστερόλη - HDL HDL LDL IDL Αθηρογόνες λιποπρωτεΐνες VLDL

Μελέτη IMPROVE-IT IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial Μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη για την αξιολόγηση του κλινικού οφέλους και της ασφάλειας του συνδυασμού εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης έναντι της μονοθεραπείας σιμβαστατίνης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που προσέρχονται με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο

Simvastatin (N=9077) % EZ/Simva (N=9067) % Ηλικία (έτη) 64 64 Γυναίκες 24 25 Διαβήτης 27 27 ΕΜ πριν την καταγραφή του ΟΣΣ 21 21 29 / 47 / 24 29 / 47 / 24 Ημέρες από το ΟΣΣ ως την τυχαιοποίηση (IQR) 5 (3, 8) 5 (3, 8) Καθετηρ. / PCI για ΟΣΣ 88 / 70 88 / 70 Προηγηθείσα αγωγή για τα λιπίδια 35 36 LDL-C τη στιγμή του ΟΣΣ (mg/dl, IQR) 95 (79, 110) 95 (79,110) STEMI / NSTEMI / UA Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών

άλλων λιπιδαιμικών παραμέτρων 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3 Δ in mg/dl -16.7-19.3* -16.7* +0.6* -0.5* 22.7% Median Time avg 69.5 vs. 53.7 mg/dl

Πρωταρχικό Τελικό σημείο* ανάλυση ITT HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 συμβάματα EZ/Simva 32.7% 2572 συμβάματα RRR: 6.4% NNT= 50 7-year event rates *Καρδιαγγειακός θάνατος, ΕΜ, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που απαιτεί επανεισαγωγή, στεφανιαία επαναγγείωση ( 30 ημέρες), ή ΑΕΕ

Μεμονωμένα Καρδιαγγειακά Τελικά σημεία και KA θάνατος/έμφραγμα Μυοκαρδίου/Εγκεφαλικό Επεισόδιο All-cause death HR 0.99 CVD 1.00 6.8 6.9 0.997 CHD 0.96 5.8 5.7 0.499 0.87 14.8 13.1 0.002 0.86 4.8 4.2 0.052 0.79 4.1 3.4 0.008 Cor revasc 30d 0.95 23.4 21.8 0.107 UA 1.06 1.9 2.1 0.618 0.90 22.2 20.4 0.003-13% MI Stroke Ischemic stroke -21% -10% CVD/MI/stroke 0.6 1.0 Ezetimibe/Simva Better 1.4 Simva* EZ/Simva* p-value 15.3 15.4 0.782 *7-year event rates (%) Simva Better http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

Μελέτη IMPROVE-IT: Αποτελέσματα Ελάττωση των εμφραγμάτων : 13% Ελάττωση των ισχαιμικών εγκεφαλικών : 21%

Σύγκριση Μελέτης IMPROVE-IT vs. CTT μετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιμίμπης Μείζονα Αγγεακά Επεισόδια:ΚΑ θάνατος, Μείζον καρδιακό συμβάν (μη θανατηφόρο ΕΜ, στεφανιαία επαναγγείωση τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση), μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) δηλ. δε περιλαμβανεται η νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη Το μέγεθος του πλαισιου που αντιστοιχεί στη μελέτη IMPORVE-IT είναι ανάλογο του αριθμού των εκβάσεων της μελέτης Στην IMPROVE-IT, η διαφορά στην LDL μεταξύ των ομάδων υπολογίστηκε ως η διαφορά των επιπέδων της LDL-C στο 1 έτος στους ασθενείς που υπήρχε δείγμα με την τιμή της LDL-C κατά την τυχαιοποίηση στους ασθενείς που δεν υπήρχε δείγμα, είχε χαθεί ή είχαν αποβιώσει Cannon C et al, June 3, 2015, http://www.nejm.org/ DOI: 10.1056/NEJMoa1410489

ITT Χωρίς στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορά στις ΑΕ σε σχέση με καρκίνο, μυϊκό ιστό και χοληδόχο κύστη Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT και/ή AST 3x ULN 2.3 2.5 0.43 Χολοκυστεκτομή 1.5 1.5 0.96 ΑΕ σχετιζόμενες με τη χοληδόχο κύστη 3.5 3.1 0.10 Ραβδομυόλυση* 0.2 0.1 0.37 Μυοπάθεια* 0.1 0.2 0.32 Ραβδομυόλυση, μυοπάθεια, μυαλγία με άνοδο CK * 0.6 0.6 0.64 Καρκίνος* (7-έτη KM %) 10.2 10.2 0.57 * Επιβεβαιωμένα από την επιτροπή για τα κλινικά συμβάματα % = n/n for the trial duration

Συμπεράσματα Μελέτη IMPROVE-IT: Η πρώτη μελέτη που έδειξε επιπρόσθετο όφελος με την προσθήκη μη στατίνης (δηλ. εζετιμίμπης) σε θεραπεία με στατίνη: Ναι: Ναι: Ναι: Η μείωση της LDL-C με εζετιμίμπη (δηλ. μη στατίνη) μειώνει τα καρδιαγγειακά συμβάματα Ακόμα Χαμηλότερα είναι Ακόμα Καλύτερα (επίτευξη μέσης τιμής LDL-C 53 vs. 70 mg/dl στον 1 χρόνο) Επιβεβαίωση του προφίλ ασφάλειας της εζετιμίμπη Επιβεβαίωση της υπόθεσης για την LDL-C, σχετικά με το ότι η ελάττωση προλαμβάνει καρδιαγγειακά συμβάντα Τα αποτελέσματα μπορούν να ληφθούν υπ όψιν για μελλοντικές συστάσεις

LDL χοληστερόλη και η μελέτη IMPROVE-IT John A. Jarcho, M.D., and John F. Keaney, Jr., M.D.June 3, 015DOI: 10.1056/NEJMe1507041 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejme1507041

Συνολικά. Η μελέτη IMPROVE IT προσφέρει σημαντικά νέα σχετικά με την αξία της ελάττωσης της LDL-C, ανεξάρτητα από τον παράγοντα που χρησιμοποιείται H IMPROVE-IT είναι μια μελέτη ορόσημο η πρώτη που έδειξε κλινικό όφελος της προσθήκης μιας μη στατίνης σε στατίνη Απόδειξη ότι χαμηλότερα Τα στοιχεία αυτά δίνουν έμφαση στην LDL-C ως πρωταρχικό στόχο είναι καλύτερα νόσου στην στρατηγική της πρόληψης στεφανιαίας LDL χοληστερόλη και η Ισως, ο όρος Υπόθεση της LDL-C να πρέπει να αντικατασταθεί με τον όρο Αρχή/Αξίωμα της LDL-C μελέτη IMPROVE-IT John A. Jarcho, M.D., and John F. Keaney, Jr., M.D.June 3, 015DOI: 10.1056/NEJMe1507041 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejme1507041

Φαρμακολογικές παρεμβάσεις που αυξάνουν την HDLχ Φιμπράτες Νικοτινικό οξύ Στατίνες Αναστολείς του CETP Παρεμβάσεις που αφορούν την Apo AI

Recent MetaAnalysis of 29 Studies Triglycerides and CVD Factor N = 262 525 Groups CHD Cases Duration of follow-up 10 years CHD Risk Ratio* (95% CI) 5902 <10 years 4256 Sex Male 7728 Female 1994 Fasting status Fasting 7484 Nonfasting 2674 Adjusted for HDL Yes 4469 No 5689 Overall CHD Risk Ratio* TRG κατά 100mg/dl κατά 70% 1.72 (1.56-1.90) Decreased Risk κινδύνου 1 Increased Risk 2 Sarwar N, et al. Circulation. 2007;115:450-458.

Αλλαγή του τρόπου ζωής Φιβράτες Νιασίνη Ω3 λιπαρά οξέα Θεραπεία

ΦΙΒΡΑΤΕΣ Πρώτη επιλογή για υπερ-tg Μειώνουν τα TG 20-50% Αυξάνουν την HDL 15-20% Μικρή μείωση της LDL (φαινοφιβράτη) Αυξάνουν το μέγεθος των LDL

ΦΙΒΡΑΤΕΣ ΚΥΡΙΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ HHS VA-HIT BIP FIELD Όχι τόσο ισχυρό όφελος όσο οι στατίνες Περισσότερο ωφελήθηκαν οι ομάδες με υψηλά ΤΓΛ και χαμηλή HDL

Enhanced CVD Reduction with fibrates in study subgroups with hypertriglyceridemia, low HDL Study (Drug) CVD Reduction (P) Lipid Subgroup entire cohort Criteria CVD Reduction (P) Subgroup Helsinki Heart Study (gemfibrozil) -34% (0.02) TG > 204 mg/dl -78%(0.002) VA-HIT (gemfibrozil) -22% (0.006) Type II Diabetes -32% (0.004) Bezafibrate Infarction Trial (BIP) (bezafibrate) -7.3% (0.24) TG > 200 mg/dl -40% (0.02) FIELD (Fenofibrate) -11% (0.16) TG > 204 mg/dl -27% (0.005) Marshall B. Elam: 2010 Keystone Symposium on triglycerides

Η FENOFIBRATE ΜΕΙΩΝΕΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΤΟΝ ΚΙΝΔΥΝΟ ΟΕΜ ΣΤΟΥΣ ΣΔ (FIELD STUDY) 9795 ΣΔ Τ2 (63 κέντρα Αυστραλία Ν. Ζηλανδία Φιλανδία) Τυχαιοποίηση: 200 mg Fenofibrate ή placebo Διάρκεια παρακολούθησης: 5 έτη Πρωτογενή τελικά σημεία: Θάνατος και μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 11% πρωτογενών τελικών σημείων (p=ns) 24% των μη θανατηφόρων ΟΕΜ (p=0.01) AHA Scient. Sessions 2005

Macrovascular Microvascular -15-20 21-25 Albuminuria Retinal laser therapy CVD 11 Amputations -10 Coronary revasc. Risk Reduction, % -5 Nonfatal MI 0 15 24 FIELD: Summary of Clinical End Points 30 31 With Fenofibrate vs Placebo -35-30 P = 0.01 P = 0.035 Keech A et al. Lancet. 2005;366:1849-1861. P = 0.003 P = 0.04 P = 0.0003 P = 0.002

Μελέτη ACCORD 10.000 διαβητικοι ασθενείς, 5500 στον λιπιδαιμικό βραχίωνα της μελέτης Σιμβαστατίνη σε μονοθεραπεία έναντι σιμβαστατίνης + φενοφιβράτη Δεν καταγράφηκε επιπλέον όφελος στην ομάδα με το συνδυασμό Ωφελήθηκαν τα άτομα με υψηλά ΤΓΛ (>204) + χαμηλή HDL (<34) ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΣΤΑΤΙΝΗΣ ΜΕ ΦΙΒΡΑΤΗ

Accord Study, fenofibrate + simvastatin The Accord group NEJM, 2010

Elevated TG and low HDL-C represent an even greater risk for patients with type 2 diabetes ACCORD Lipid (prespecified subgroup analysis): Major vascular events in patients with T2DM receiving simvastatin 15 17.3% +70% Simvastatin monotherapy relative risk 10 10.1% 5 Mean LDL-C: 2.1 mmol/l 0 All others (n=2,284) (n=456) 1257644(1) Proportion with event (%) 20 Ginsberg HN et al. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362:1563-74.

Η υποομάδα με ΤΓΛ>204mg/dl και HDL-C <34mg/dl Είχε όφελος με σημαντική μείωση 31% του τελικού σημείου p=0.03 NNT = 20 accord

Στατίνη +φιβράτη + Ω3 Μεγάλη μείωση των ΤΓΛ Έλλειψη μελετών ΤΡΙΠΛΟ ΣΧΗΜΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ