HPV ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ: ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΣΤΟ ΗΛΙΑΚΟ ΕΥΡΟΣ ΕΝΔΕΙΞΕΩΝ ΚΑΙ ΣΤΙΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΕΣ

ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Πιστοποιημένο Ευρωπαϊκό Κέντρο Εκπαίδευσης στη Μαιευτική και Γυναικολογία από το Ευρωπαϊκό Κολέγιο Μαιευτικής και Γυναικολογίας (EBCOG) Διευθυντής: Καθηγητής ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Ι. ΔΑΠΟΝΤΕ M.D., Dr Med (LMU Munich), F.C.O.G. (S.A.) HPV ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ: ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΣΤΟ ΗΛΙΑΚΟ ΕΥΡΟΣ ΕΝΔΕΙΞΕΩΝ ΚΑΙ ΣΤΙΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΕΣ Καθηγητής Αλέξανδρος Ι. Δαπόντε M.D. (Thessaloniki), Dr Med (LMU Munich) F.C.O.G. (S.A.) Διευθυντής Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

Αλέξανδρος Ι. Δαπόντε M.D. (Thessaloniki), Dr Med (LMU Munich) F.C.O.G. (S.A.) Καθηγητής -Διευθυντής Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας- Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ Σχολή Επιστημών Υγείας - Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας ΟΥΔΕΜΙΑ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ

HPV ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΣΤΟ ΗΛΙΑΚΟ ΕΥΡΟΣ ΕΝΔΕΙΞΕΩΝ ΚΑΙ ΣΤΙΣ ΔΟΣΟΛΟΓΙΕΣ HPV Εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμού παιδιών και εφήβων εμβολιασμό ς σε παιδιά Ανάγκη εμβολιασμού σε νεαρή ηλικία και Δόσεις εμβολίου σε παιδιά και εφήβους < 15χρ εφήβους Μακροχρόνια προστασία του εμβολίου Ενδείξεις εμβολιασμού σε μεγαλύτερη ηλικία και σε γυναίκες με προκαρκινωματώδεις αλλοιώσεις

Τι προβλέπει το ΝΈΟ Εθνικό Πρόγραμμα εμβολιασμού για τα παιδιά και τους εφήβους

Συστάσεις εμβολιασμού έναντι του HPV σε εφήβους, 2017 Εμβόλιο Ηλικία Γέννηση 1 μην 2 μην 4 μην 6 μην 12 μην 15 μην 18 μην 19-23 μην 2-3 ετών 4-6 ετών 7-10 ετών 11-14 ετών 15-18 ετών Ιου ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) HPV 2 δόσεις* HPV 3 δόσεις HPV2, HPV4, και HPV9 (το οποίο θα αντικαταστήσει το HPV4 από 1/7/2017 (μικρότερη ηλικία χορήγησης 9 έτη) Κορίτσια 11 έως < 15χρ: 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 6μην* Εάν η 2η δόση χορηγηθεί σε διάστημα <5μ πρέπει να δοθεί και 3 η δόση, τουλάχιστον 6μ μετά την 1 η δόση και τουλάχιστον 3μ μετά την 2 η δόση Kορίτσια 15χρ 3 δόσεις (0, 1-2, 6μ) * 3 δόσεις επί ανασοκαταστολής: διαταραχές Τ και Β κυττάρων, HIV λοίμωξη, κακοήθειες, μεταμόσχευση, αυτοάνοσα νοσήματα, ανοσοκατασταλτική αγωγή 2 δόσεις σε ασπληνία, δρεπανοκυτταρική νόσο, άσθμα, χρόνια νοσήματα ήπατος, νεφρών πνευμόνων, διαβήτη, καρδιακά νοσήματα, ΧΚΝ, διαταραχές συμπληρώματος, Εγκύκλιος Υπουργείου Υγείας, Αριθ. Πρωτ. Γ1α/Γ.Π. 38867, 23-5-2017

Συσσωρευμένος κίνδυνος HPV λοίμωξης (%) Γιατί πρέπει να εμβολιάζονται νωρίς τα «παιδιά» ; 50 40 30 Age at Baseline 15 19 20 24 25 29 30 44 45+ N=1610 20 10 0 0 1 2 3 4 5 1 Muñoz N.: J Infect Dis 2004; 190: 2077 87 Έτη μετά την έναρξη της σεξουαλικής δραστηριότητας

Serum clia GMT with 95% CI, mmu/ml Γιατί πρέπει να εμβολιάζονται νωρίς τα παιδιά 4v HPV vaccine: Μελέτη γεφυροποίησης ανοσογονικότητας Εξουδετερωτικά αντισώματα έναντι HPV-6 1 μήνα μετά τον εμβολιασμό ανά ηλικία 1 Η ανοσολογική απάντηση στους εφήβους είναι υψηλότερη από αυτή στους ενήλικες 1600 1500 1300 1100 900 700 500 Males + Females Τα GMTs έχουν μετρηθεί με τη μέθοδο clia Block SL, et al. Pediatrics 2006. Females Only 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Age at Enrollment (Years) Πληθυσμός κατά πρωτόκολλο εξουδετερωτικά anti-hpv 6 GMTs το μήνα 7

Γιατί πρέπει να εμβολιάζονται νωρίς τα παιδιά ; Ανοσογονικότητα (GMTs) 9HPV κατά ηλικία εμβολιασμού Impact of baseline covariates on the immunogenicity of the 9-valent HPV vaccine A combined analysis of five phase III clinical trials L.K.Petersen, Papillomavirus 2017

Γιατί πρέπει να εμβολιάζονται νωρίς τα παιδιά ; Η ηλικία εμβολιασμού επηρεάζει την αποτελεσματικότητα του 4vHPV Mείωση γεννητικών κονδυλωμάτων στη Σουηδία μετά την εφαρμογή εμβολιασμού (2006-10) Σε δεύτερη δημοσίευση της ίδιας μελέτης αναλύεται και η αποτελεσματικότητα σε κορίτσια 10-16 ετών που έλαβαν 2 δόσεις του εμβολίου, σε ανολοκλήρωτο όμως σχήμα (0-2 μήνες). Η μείωση των γεννητικών κονδυλωμάτων σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα ήταν 82% (95%CI,0.15-0.22) σε όσα άτομα είχαν λάβει 3 δόσεις και 71% (95%CI, 0.21-0.40) σε όσα άτομα είχαν λάβει 2 δόσεις (Herweijer Ε, et al. JAMA 2014). Leval A, et al. JNCI 2013

Γιατί πρέπει να εμβολιάζονται νωρίς τα παιδιά ; Συνιστώμενο σχήμα 2 δόσεων με το εμβόλιο 4vHPV Χώρα/Οργανισμός Χρονοδιάγραμμα Σύσταση EMA 1 (Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων) ΠΟΥ 2,3 (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας) Σχήμα είτε 2 είτε 3 δόσεων σε αγόρια/κορίτσια ηλικίας 9 έως 13 ετών. Σχήμα 2 δόσεων για κορίτσια a ηλικίας <15 ετών. Για τα άτομα ηλικίας 9 έως 13 ετών, το εμβόλιο 4vHPV μπορεί να χορηγηθεί σύμφωνα με σχήμα 2 δόσεων (0, 6 μήνες). Εάν χορηγηθεί δεύτερη δόση εμβολίου πριν από τους 6 μήνες μετά από την πρώτη δόση, θα πρέπει να χορηγηθεί τρίτη δόση. Εναλλακτικά, μπορεί να χορηγηθεί εμβόλιο 4vHPV σύμφωνα με το σχήμα 3 δόσεων (0, 2, 6 μήνες). Το ελάχιστο διάστημα ανάμεσα στις 2 δόσεις είναι 6 μήνες. Το διάστημα αυτό μπορεί να επεκταθεί στους 12-15 μήνες εάν αυτό διευκολύνει τη χορήγηση. a Εξακολουθεί να συνιστάται σχήμα 3 δόσεων για τα κορίτσια ηλικίας άνω των 15 ετών και τα ανοσοκατεσταλμένα άτομα, συμπεριλαμβανομένων των ατόμων που είναι γνωστό ότι έχουν μολυνθεί από τον HIV. 2 HIV=ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. 1. GARDASIL [summary of product characteristics]. Lyon, France: Sanofi Pasteur MSD SNC. 2. World Health Organization. Recommendations for routine immunization. http://www.who.int/immunization/policy/immunization_routine_table1.pdf?ua=1. Updated May 21, 2016. Accessed July 11, 2016. 3. World Health Organization. Wkly Epidemiol Rec. 2014;89:221-236. 12

GMT (mmu/ml) Να εμβολιάζονται με 2 δόσεις νωρίς τα παιδιά ; Διερευνητικά αποτελέσματα: Σύγκριση GMT 1,2 Κορίτσια ηλικίας 9 14 ετών που έλαβαν 2 δόσεις (0, 12) έναντι 3 δόσεων (0, 2, 6)» Οι GMT ήταν μικρότεροι στην ομάδα των 2 δόσεων έναντι της ομάδας των 3 δόσεων για 1 τύπο HPV» Η κλινική σημαντικότητα των χαμηλότερων GMT για τον HPV 45 είναι άγνωστη 100,000 10,000 1,000 100 10 αντι-hpv GMT 1 μήνα μετά από την τελευταία δόση του εμβολίου 9vHPV σε κορίτσια ηλικίας 9 έως 14 ετών που έλαβαν 2 δόσεις (0, 12) έναντι 3 δόσεων a 1 2 δόσεις (0,12) 3 δόσεις (0,2,6) (n=123, n=254) (n=123, n=254) (n=129, n=269) (n=129, n=270) (n=132, n=271) (n=132, n=275) (n=132, n=275) (n=131, n=275) (n=129, n=273) 6 11 16 18 31 33 45 52 58 Αντι-HPV a Οι τιμές n αναπαριστούν τον αριθμό των ατόμων που περιλαμβάνονταν στις αναλύσεις. GMT=γεωμετρικός μέσος τίτλος, mmu/ml=μονάδες milli-merck ανά μιλιλιτρ. 1. Iversen OE et al. JAMA. 2016;316:2411-2421. 2. Luxembourg A. Presented at: Meeting of the Advisory Committee on Immunization Practices; February 24, 2016; Atlanta, Georgia. 13

Να εμβολιάζονται με 2 δόσεις νωρίς τα παιδιά ; qhpv GMT ratio: 2 δόσεις σε κορίτσια 9-13 ετών έναντι 3 δόσεων σε γυναίκες 16-26 ετών 2.5 2 1.5 1 7 Mo 24 Mo 36 Mo 0.5 0 HPV 16 HPV 18 HPV 6 HPV 11 Dobson et al. JAMA 2013 Σε post-hoc ανάλυση στα κορίτσια 9-13 ετών (n=101) 5 έτη μετά τον εμβολιασμό τα ποσοστά οροπροστασίας και οι GMTs δεν είχαν σημαντικά στατιστικές διαφορές μεταξύ όσων έλαβαν 2 δόσεις (0-6μ ή 0-12 μ) ή 3 δόσεις (0-1-6μ) (Ogilvie G, et al. JAMA 2017)

14 Χρόνια Παρακολούθηση: Μακροπρόθεσμα δεδομένα για την Αποτελεσματικότητα και την Ανοσογονικότητα του 4v HPV εμβολίου στη Σκανδιναβία Kjaer S et al. EUROGIN 2018 Λήξη της LTFU Έναρξη FUTURE II 5,493 συμμετέχοντες 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2016 2020 Τέλος της βασικής μελέτης Η μελέτη επέκτασης ξεκινά Συλλογή ορού στα 5 και 10 έτη της LTFU μελέτης για την αξιολόγηση της ανοσογονικότητας Πρωτεύον σημείο κατάληξης της LTFU: CIN 2 ή πιο σοβαρές λοιμώξεις που σχετίζονται με τους HPV 16,18 τύπους. LTFU, long-term follow-up; CIN, cervical intraepithelial neoplasia

14 Χρόνια Παρακολούθηση: Μακροπρόθεσμα δεδομένα για την Αποτελεσματικότητα και την Ανοσογονικότητα του 4v HPV εμβολίου στη Σκανδιναβία Kjaer S et al. EUROGIN 2018 FUTURE II, κύρια μελέτη αποτελεσματικότητας σε γυναίκες 16-23 ετών η οποία επεκτάθηκε σε 14 χρόνια παρακολούθησης. Η βασική μελέτη περιέλαβε γυναίκες στη Δανία, την Ισλανδία, τη Νορβηγία και τη Σουηδία που έλαβαν 3 δόσεις GARDASIL ή placebo. Η αποτελεσματικότητα σύμφωνα με το πρωτόκολλο περιλάμβανε συμμετέχοντες που έλαβαν 3 δόσεις εμβολίου και ήταν οροαρνητικοί καθώς και DNA αρνητικοί για τους αντίστοιχους τύπους HPV κατά τη στρατολόγηση. Πρωτεύον τελικό σημείο ήταν CIN 2 ή πιο σοβαρές λοιμώξεις που σχετίζονται με τους HPV 16,18 τύπους. Δευτερεύον τελικό σημείο ήταν CIN, καρκίνος του αιδοίου και καρκίνος του κόλπου που σχετίζονταν με τους HPV 6, 11, 16, 18 τύπους. Αποτελέσματα για 2,121 γυναίκες που συνέβαλαν στην συνολική παρακολούθηση 24,099 ατόμων ετών: Κανένα περιστατικό CIN 2 ή πιο σοβαρών λοιμώξεων που σχετίζονται με τους HPV 16,18 τύπους δεν παρατηρήθηκε Κανένα περιστατικό CIN, καρκίνου του αιδοίου και καρκίνου του κόλπου που σχετίζονταν με τους HPV 6, 11, 16, 18 τύπους δεν παρατηρήθηκε 100% αποτελεσματικότητα του εμβολίου για τουλάχιστον 12 έτη μετά τον εμβολιασμό, με τάση να διατηρηθεί η προστασία του εμβολίου μέχρι τα 14 έτη. Εμμένοντες anti-hpv 6, 11, 16, 18 GMTs στα 14 έτη παρακολούθησης o Ποσοστά οροθετικότητας >90% HPV 6, 11, and 16, and 52% για τον HPV 18 όπως αξιολογήθηκαν με την clia o >90% για όλους τύπους που περιέχονται στο 4v εμβόλιο,όπως εκτιμήθηκε με την IgG LIA (πιο ευαίσθητη μέθοδος)

Ανοσογονικότητα του GARDASIL 9 σε προ-έφηβους και εφήβους Joura E et al. EUROGIN 2018 8 Χρόνια παρακολούθηση: Μακροπρόθεσμα δεδομένα για την Αποτελεσματικότητα και την Η μελέτη αξιολόγησε αγόρια και κορίτσια 9-15 ετών που έλαβαν 3 δόσεις GARDASIL 9. Αξιολογήθηκαν τα επίπεδα των anti- HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 αντισωμάτων από ορό που συλλέχθηκε τους μήνες 66 και 96 μετά την 3 η δόση του εμβολίου. Αξιολογήθηκαν οι συμμετέχοντες για γεννητικά κονδυλώματα και εξωτερικές βλάβες των γεννητικών οργάνων (EGL) που σχετίζονται με τους HPV τύπους 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 τους μήνες 72 και 96 μετά την 3 η δόση του εμβολίου.

Ανοσογονικότητα του GARDASIL 9 σε προ-έφηβους και εφήβους Joura E et al. EUROGIN 2018 8 Χρόνια παρακολούθηση: Μακροπρόθεσμα δεδομένα για την Αποτελεσματικότητα και την Ανοσογονικότητα του GARDASIL 9 σε προ-έφηβους και εφήβους Joura E et al. EUROGIN 2018

Εμβολιασμός ενηλίκων Εθνικό Πρόγραμμα εμβολιασμού ενηλίκων Αποτελεσματικότητα του εμβολίου Αποτελεσματικότητα του εμβολίου σε γυναίκες 24-45 ετών Aποτελεσματικότητα του εμβολίου σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία για νόσο που οφείλεται σε HPV

Εγκύκλιος Υπ. Υγείας, Αρ. Πρωτ. Γ1α/Γ.Π.οικ.66202, 5/9/18 Εμβολιασμός ενηλίκων

Prevalence (%) Εμβολιασμός ενηλίκων Επιπολασμός HPV Λοίμωξης Impact of HPV vaccination in Australia Prevalence of HPV 6, 11,16, 18* in cervicovaginal swabs, by age group Επιπολασμός HPV σε γυναίκες 18-24 ετών που Markowitz, ACIP Jun 2013 παρακολουθούνται σε ιατρεία πρωτοβάθμιας HPV prevalence in women 18-24 years of age attending family NHANES, 2003-2006 and 2007-2010 Επιπολασμός 30 HPV 6, 11,16, 18* σε κολποτραχηλικά δείγματα φροντίδας στην Αυστραλία (2005-2011) planning clinics, Australia ανά ηλικιακή ομάδα, ΗΠΑ, NHANES, 2003-2006 και 2007-2010 Προ εμβολίου = 2005-2007 25 Μετά εμβόλιο = 2010-2011 2003-2006 20 2007-2010 15 10 56% decline Μείωση 56% 5 ΑΥΣΤΡΑΛΙΑ Vaccine era = 2005-2007 Post vaccine era = 2010-2011 Tabrizi, et al. JID 2012 Tabrizi, et al. JID 2012 USA Presented by Lauri Markowitz, ACIP, June 2013 18 0 14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 Age group (yrs) Markowitz, et al. JID 2103 (in press) *weighted prevalence Markowitz, et al. JID 2013 2 2 23

ΑΥΣΤΡΑΛΙΑ ΔΑΝΙΑ Εθνική ετήσια επίπτωση γεννητικών κονδυλωμάτων στη Δανία ανά 100,000 ανθρωπο-έτη, ανά φύλο και ηλικία Μείωση επίπτωσης γεννητικών κονδυλωμάτων κατά 90% σε κορίτσια 16-17 ετών (Ιούλιος 2008-Ιούνιος 2011). Baandrup et al. STD 2013; 40(2):130-135. Εμβολιασμός ενηλίκων Γεννητικά κονδυλώματα Αναλογία Αυστραλών γυναικών και ανδρών που διαγνώστηκαν με γεννητικά κονδυλώματα στην πρώτη τους επίσκεψη ανά ηλικιακή ομάδα, 2004-11 Γυναίκες: Μείωση 93% σε <21 ετών και 73% σε 21-30 ετών Ετεροφυλόφιλοι άνδρες: Μείωση 82% σε <21 ετών και 51% σε 21-30 ετών Ali et al BMJ 2013;346:f2032 doi: 10.1136/bmj.f2032 καλύτερα- ΝΩΡΙΤΕΡΑ Proportion of Australian born females and males diagnosed as having genital warts at first visit, by age group, 2004-11 Females Ali, et al. BMJ 2013 Impact of HPV vaccination in Australia Markowitz, ACIP Jun 2013 Males 17 2 4

Εμβολιασμός ενηλίκων Εθνική μελέτη στις ΗΠΑ από CDC (2003-14): Μείωση επιπολασμού HPV λοίμωξης από τους τύπους 6,11,16,18 σε γυναίκες 14-34 ετών μετά την εφαρμογή εμβολιασμού με 4HPV στις ΗΠΑ* Ο εμβολιασμός με μία τουλάχιστον δόση 4HPV μείωσε τη συχνότητα λοιμώξεων από 6,11,16,18 κατά 83% [95% CI: 50% 94%] *Η εμβολιαστική κάλυψη το 2015, όπου έγινε αυτή η αναδρομική μελέτη, ήταν 62,8% με μία δόση και 41,9% με 3 δόσεις στις ηλικίες 13-17 ετών Oliver SE, et al. JID 2017

Εμβολιασμός ενηλίκων Αποτελεσματικότητα του 4HPV σε γυναίκες μέσης ηλικίας (24-45 ετών) CIN 1-3 OR AIS, VIN 1-3, VaIN 1-3, GENITAL WARTS EFFICACY AGAINST HPV 6/11/16/18 IN THE PPE POPULATION Population Vaccine Cases Cases PYR Placebo Cases CasesPYR % Reduction 95% CI Στα 2.2 χρόνια 1 13 92.4 49.6, 99.8 Στα 4 χρόνια* (τέλος μελέτης) 1 23 95.7 73.4, 99.9 *Μέσος χρόνος παρακολούθησης 3.8 χρόνια Το 4HPV έδειξε καλό προφίλ ασφάλειας στις γυναίκες μέσης ηλικίας (24-45 ετών) Το προφίλ ασφαλείας ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε στις νεότερες γυναίκες 15-26 ετών Munoz et al. Lancet 2009; 373: 1949 1958. Castellsague X, et al. Br J Cancer 2011; available online in June 1.

Εμβολιασμός ενηλίκων Μείωση περιστατικών υψηλού βαθμού προκαρκινικών τραχηλικών αλλοιώσεων στην Αυστραλία (Βικτόρια) σε γυναίκες ως 34 ετών (2007-14) Τα στοιχεία είναι από το Victorian Cervical Cytology Registry της Ανατολικής Μελβούρνης (Βικτόρια), το οποίο καλύπτει πληθυσμό 2,7 εκατομμυρίων κοριτσιών και γυναικών υποψήφιων για screening τραχήλου (8.130.567 τεστ Παπ αναλύθηκαν μεταξύ 2000 και 2014). Η εμβολιαστική κάλυψη στην επαρχία της Βικτόριας υπολογίζεται από 70-83% με 1 ως 3 δόσεις αντιστοίχως σε κορίτσια 12-17 ετών και 32-55% σε γυναίκες 18-26 ετών. Από το 2017, τα προγράμματα προσυμπτωματικού τραχηλικού ελέγχου στην Αυστραλία θα γίνονται με HPV DNA τεστ, με έναρξη την ηλικία των 25 ετών (λόγω του χαμηλού επιπολασμού λοίμωξης από HPV σε ηλικίες <25 ετών). 1. Brotherton JM, et al. Cancer Causes Control 2015. 2. Brotherton JM, et al. MJA 2016

Εμβολιασμός ενηλίκων Μεγάλη μείωση επιπολασμού τύπων εμβολίου 4vHPV στην Αυστραλία μεταξύ 2007 (προ εμβολίου) και 2015 σε γυναίκες 18-35 ετών Machalek DA, et al. JID 2018

Εμβολιασμός ενηλίκων με τραχηλική βλάβη % Μείωσης Νοσημάτων Αποτελεσματικότητα 4HPV σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία για τραχηλική βλάβη για επακόλουθη νόσο σχετιζόμενη με τους τύπους HPV 6/11/16/18 79.1% (95%CI: 49.4, 92.8) Οποιαδήποτε νόσος 89.0% (95%CI: 54.9, 98.7 Γεννητικά κονδυλώματα N G 6/475 2/474 Όλα τα αποτελέσματα είναι στατιστικά σημαντικά Μέση περίοδος παρακολούθησης = 1.3 έτη, n(placebo) = 763, n(gardasil ) = 587 Η οποιαδήποτε νόσος περιλαμβάνει CIN, VIN, VaIN και γεννητικά κονδυλώματα N G = Αριθμός γυναικών με βλάβες που εμβολιάστηκαν με GARDASIL N P = Αριθμός γυναικών με βλάβες που έλαβαν εικονικό φάρμακο N P 33/593 21/589 Joura E et al. Br Med J 2012 CO00796 29

Εμβολιασμός ενηλίκων με τραχηλική βλάβη Kang et al., 2013 : Vaccination with the quadrivalent HPV vaccine after treatment may be considered in preventing recurrence of CIN2 3. Gynecologic Oncology 130 (2013) 264 268 N=360 patients were vaccinated with the quadrivalent HPV vaccine after LEEP (vaccination group), and N=377 patients were followed without vaccination (non-vaccination group). Results: Irrespective of causal HPV type, 36 (4.9%) patients developed recurrence. Recurrence: 9 patients (2.5%) In the vaccination group vs 27 patients (7.2%) in the non-vaccination group. In patients infected with HPV of 16 and/or 18 type, 5 patients (2.5%) in the vaccination group (197 patients) and 18 patients (8.5%) in the nonvaccination group (211 patients) developed recurrent disease related to vaccine HPV types (HPV 16 or 18 types) after LEEP Multivariate analysis showed that no vaccination after LEEP was an independent risk factor for recurrent CIN2 3 (HR = 2.840)

Μείωση κινδύνου προωρότητας (πρώτος τοκετός)σε εμβολιασμένες με HPV4 συγκριτικά με ανεμβολίαστες Lawton B, et al. Vaccine 2018

Εμβολιασμός ενηλίκων με τραχηλική βλάβη SPERANZA study: 80% clinical effectiveness in disease relapse after conization (re-infection) Ghelardi et al. _ Gyn Onc., In Press, Corrected Proof, online 6 September 2018 Background 2006: 4vHPV vaccine licensed for primary prevention in young Few years after, evidence appear for strong implications in HPV related diseases (Relapse) Subsequently, 4vHPV vaccine proved efficacious against HPV infection and disease in up to 45 years Although vaccination not effective against prevalent HPV infection data suggested benefit in who underwent surgical therapy against recurrence Design: Prospective case-control study. Primary objective: Reducing risk of clinical disease relapse (CDR) in women treated for CIN2+ aged 18-45 y.o. Follow up 4 years: 6 months: HPV test of cure (TOC) at after surgery, liquid based cytology and colposcopy. First 2 years: HPV test, colposcopy and pap-test every 6 months 2-4 years: HPV test, colposcopy and pap-test annually Clinical recurrence Definition: disease relapse, histologically confirmed, of a CIN2+ during the 4 years follow-up period. Study Exit criteria 1. Consent withdrawal 2. Persistent disease at first (6 months) follow-up visit 3. Disease progression, surgical treatment of total hysterectomy or death 4. Low compliance according to clinical judgement

Εμβολιασμός ενηλίκων με τραχηλική βλάβη SPERANZA study: 80% clinical effectiveness in disease relapse after conization (re-infection) Ghelardi et al. _ Gyn Onc., In Press, Corrected Proof, online 6 September 2018 Hypotheses Primary prevention: for patients not previously exposed to vaccine types, Reactivation/reinfection: HPV-vaccination may prevent loss of the immunological effectiveness, leading to the development of HPV-related relapse https://heathjade.com/leep-procedure/, last accessed on 13 Jan 2019

Εμβολιασμός ενηλίκων με τραχηλική βλάβη SPERANZA study: 80% clinical effectiveness in disease relapse after conization (re-infection) Ghelardi et al. _ Gyn Onc., In Press, Corrected Proof, online 6 September 2018 CDR (Clinical disease recurrence) irrespective of causal HPV type (CIN2+) V-Group NV-Group % Risk Reduction No. of evaluable 172 172 No. of withcdr 2 11 81.2% [95% CI: 34.3-95.7] Recurrence rate 1.2 6.4 HPV + at6 months after surgery 26 (15,1%) 32 (18.6%) No impact on prevalent infections

3-4 Μαίου 2019 ΣΤΗ ΛΑΡΙΣΑ ΓΙΟΡΤΑΖΟΥΜΕ 20 ΧΡΟΝΙΑ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ&ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ

ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Πιστοποιημένο Ευρωπαϊκό Κέντρο Εκπαίδευσης στη Μαιευτική και Γυναικολογία από το Ευρωπαϊκό Κολέγιο Μαιευτικής και Γυναικολογίας (EBCOG) Διευθυντής: Καθηγητής ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Ι. ΔΑΠΟΝΤΕ M.D., Dr Med (LMU Munich), F.C.O.G. (S.A.) Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας Καθηγητής Αλέξανδρος Ι. Δαπόντε M.D. (Thessaloniki), Dr Med (LMU Munich) F.C.O.G. (S.A.) Διευθυντής Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας