Εξέλιξεις στα αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος (ΑΗ & PBC)

Εξέλιξεις στα αυτοάνοσα νοσήματα του ήπατος (ΑΗ & PBC) Νικόλαος Κ. Γατσέλης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Παθολογική Κλινική & Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας

Αυτοάνοση ηπατίτιδα (ΑΗ)

AIH is not only a disease of young females affects all population and all age groups n=173 Greek Patients Gatselis et al, on behalf of Hellenic AIH Study Group of HASL (Πανελλήνιο Ηπατολογικό Συνέδριο 2017)

AΗ: Δεν είναι σπάνια νόσος Επιπολασμός κυμαίνεται από 15 έως 25 ασθενείς ανά 100000 κατοίκους στην Ευρώπη με αυξανόμενη τάση τόσο στις γυναίκες όσο και στους άνδρες Zachou, J Hepatol 2011. Zachou, APT 2013. Gatselis, WJG 2015. Zachou, APT 2016. Borssen, Scand J Gastroenterol 2008. Gronbaek, J Hepatol 2014, EASL CPG, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Η ΑΗ προσβάλλει όλους τους πληθυσμούς & όλες τις ηλικιακές ομάδες 50 Age distribution at disease onset number of patients 40 30 20 mean age 47.5 ± 16.5 years 28% 60 years old 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 age n=173 Greek patients Gatselis et al, on behalf of Hellenic AIH Study Group of HASL

AASLD 2016

Δεν υπάρχει χαρακτηριστικό σημείο ή σύμπτωμα Ασυμπτωματικοί (~30%) Ύπουλη έναρξη στο 60% χωρίς ειδικά συμπτώματα Οξεία ικτερική ηπατίτιδα (~20%) ή κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια (σπάνια) Αντικειμενική εξέταση: ποικίλλει από καθόλου ευρήματα μέχρι σημεία χρονίας ηπατικής νόσου Συνύπαρξη άλλων αυτοανόσων νοσημάτων στους ίδιους ή στους πρώτου βαθμού συγγενείς Dalekos, Zachou et al, J Hepatol 2011. Zachou, Dalekos et al, Aliment Pharmacol Ther 2013. Gatselis, Dalekos, WJG 2015. Zachou, Dalekos et al, Aliment Pharmacol Ther 2016. EASL CPG, J Hepatol 2015. Νταλέκος ΕΕΜΗ 2015.

Εργαστηριακά ευρήματα AST/ALT (0.5-50x ULN) χολερυθρίνη (0.5-50x ULN) αλκαλική φωσφατάση: φυσιολογική ή ήπια αυξημένη γ-σφαιρίνες (IgG, 1.1-5x ULN)* *δυστυχώς ο προσδιορισμός των σφαιρινών (IgG) συχνά δεν πραγματοποιείται από τους ιατρούς [φυσιολογικές τιμές μπορούν να παρατηρηθούν σε παιδιά, ηλικιωμένους ή περιπτώσεις οξείας ΑΗ (39%)] Zachou, Dalekos, J Hepatol 2011. Zachou, Dalekos, APT 2013.Gatselis, Dalekos, WJG 2015. Zachou, Dalekos APT 2016. EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Καθυστέρηση στη διάγνωση Gatselis et al, on behalf of Hellenic AIH Study Group of HASL

1 st diagnosis = anything someone can think ΑΙΗ ΑΙΗ/PBC variant NAFLD/NASH Alcoholic liver disease PBC PSC Chronic viral hepatitis (B, C) Wilson Cholestasis of pregnany DILI Celiac disease HAV EBV /CMV Choledocholithiasis Cholangitis Arthritis RA Rheumatic polymyalgia SLE Sarcoidosis Retroperitoneal fibrosis MS Anemia Thyroiditis Depression Cnidosis Respiratory infection Tuberculosis Transaminasemia Jaundice Chronic hepatitis Hepatitis under investigation Cryptogenic cirrhosis Splenomegaly Ascites under investigation Undefined 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 3 4 4 4 5 5 5 5 5 5 9 23 13% Only 20% of patients diagnosed correctly from first evaluation 1/8 diagnosed as drug induced liver injury 32 35 20% n=173 Greek patients

Απλοποιημένα κριτήρια για τη διάγνωση της ΑΗ Probable 6; Definite 7 Hepatology 2008.

AH: ένα νόσημα με πολλά πρόσωπα Για τη διάγνωση της ΑΗ απαιτείται ο αποκλεισμός άλλων αιτίων ηπατικής νόσου: αποκλεισμός ιογενών λοιμώξεων (και της ηπατίτιδας Ε!!!) αποκλεισμός φαρμάκων και τοξικών ουσιών Έναρξη νόσου μετά από ιογενείς λοιμώξεις (π.χ. HAV, EBV, HSV-6, ιλαρά Έναρξη μετά από κατανάλωση φαρμάκων, συμπληρωμάτων διατροφής ή βοτάνων (φαρμακοεπαγόμενη ΑΗ ή φαρμακευτική ηπατίτιδα)

Αυτοαντισώματα AH-1 AH-2 ANA anti - LKM-1 SMA anti - LKM-3 ANCA anti - LC1 anti - ASGP-R anti - ASGP-R anti - SLA/LP ΑΗ σε APS-1: anti LM (anti-cyp1a2) Dalekos, Eur J Intern Med 2002. Zachou, J Autoimm Dis 2004. Krawitt, NEJM 2006. Bogdanos & Dalekos, Curr Med Chem 2008. Zachou, APT 2013. Gatselis, WJG 2015. EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Liver autoimmune serology Commercial methods could lead to false negative results The basic technique for the routine testing of autoantibodies relevant to AIH is IIF on a freshly removed rodent (usually rat) multi-organ substrate panel that should include kidney, liver and stomach. Α clinically significant level of positivity would start at the arbitrary dilution of 1/40. In contrast, for subjects up to the age of 18 years, any level of autoantibody reactivity in serum is infrequent, so that positivity at dilutions of 1/20 for ANA and SMA and even 1/10 for anti-lkm-1 is clinically relevant. Vergani, J Hepatol 2004.

Liver disease of unknown origin IFL Autoantibody Test on rodent tissue sections + SLA/LP (ELISA or blot) ANA+ SMA+ LKM1/LC1+ SLA/LP+ Test Negative * Test also for elevated IgG-levels Only 10% of hospital labs in the Greek NHS offer an SLA/LP test, 5- Consider AIH* Liver biopsy ** These antibodies are highly specific for PBC diagnosis 10% LC1 and less than 1/3 of physicians know or ask for these abs Clinical suspicion* remains or the cut-offs of IFL Repeat testing in specialised lab (including panca and specific immunoassays for LKM1, LKM3, LC1, SLA/LP, F-actin, Ro52, gp210**, sp100**) screening!!!!!!!!!! positive Consider AIH* negative Consider alternate diagnoses or Autoantibodynegative AIH EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Η σημασία της βιοψίας ήπατος Μόνη της δεν αρκεί για τη διάγνωση της ΑΗ Άλλα απαραίτητη για τη διάγνωση της ΑΗ Παρουσία χαρακτηριστικών αλλοιώσεων (περιπυλαία ηπατίτιδα, διήθηση από πλασματοκύτταρα, ροζέτες, εμπεριπόληση) Αποκλεισμός άλλων αιτίων Σημαντική για τη σταδιοποίηση της φλεγμονής και της ίνωσης Οι ιστολογικές βλάβες δεν βαίνουν πάντα παράλληλα με τη βιοχημική δραστηριότητα Απαραίτητη προ της διακοπή της θεραπείας EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

33 ετών με οξεία ικτερική ηπατίτιδα Απουσία γνωστού ιστορικού ηπατικής νόσου CHOL/TRIG: κ.φ. Απουσία διαβήτη BMI: 40 Χωρίς κατανάλωση αλκοόλ Χωρίς λήψη φαρμάκων / συμπληρωμάτων διατροφής Εργαστηριακά INR 1.25 Bil (mg/dl) 6.1 AST/ ALT (U/L) 514/ 548 γ-gt/ ALP (U/L) 144/ 117 Albumin/ globulins (g/l) 3.4/ 4.7 Κλινικό παράδειγμα

33 ετών με οξεία ικτερική ηπατίτιδα Έλεγχος για HAV, HBV, HCV, HEV: αρνητικός IgG 2550 mg/dl Έλεγχος αυτοαντισωμάτων: ΑΝΑ 1/160, SMA 1/320 (αλλά επίσης AMΑ με IIF, MIT3 ELISA, Western blotting!!!) Βιοψία ήπατος: μέτρια/σοβαρή περιπυλαία ηπατίτιδα, εμπεριπόληση, ροζέτες. Χωρίς αλλοιώσεις στα χοληφόρα ή στεάτωση!!! Απλοποιημένο score = 8 (Σίγουρη ΑΗ) Prednisolone 1 mg/kg/day i.v. Κλινικό παράδειγμα

33 ετών με οξεία ικτερική ηπατίτιδα Απλοποιημένο score = 8 (Σίγουρη ΑΗ) Prednisolone 1 mg/kg/day i.v. Κλινικό παράδειγμα

Ποιοι πρέπει να θεραπεύονται; Όλοι οι ασθενείς με ενεργό ΑΗ Ήπια νόσος (ALT <3x ULN, HAI <4/18) και μη προχωρημένη ίνωση Προαιρετική θεραπεία ανάλογα: o Ηλικία o Συννοσηρότητα o Επιλογή του ασθενούς o Serology Ten-year survival in untreated patients with mild disease was reported to be 67 90%. Czaja, Liver Int 2009 EASL CPG AIH, J Hepatol 2015.

Η θεραπεία σώζει ζωές! Royal Free Hospital Trial: Kirk et al, Gut 1980.

Πως πρέπει να θεραπεύονται; Επαγωγή ύφεσης Θεραπεία συντήρησης Απόσυρση θεραπείας EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Επαγωγή ύφεσης: Στόχος Η επίτευξη πλήρους βιοχημικής & ιστολογικής υποχώρησης με στόχο την αναστολή της περαιτέρω εξέλιξης της ηπατικής νόσου Φυσιολογικές τρανσαμινάσες Φυσιολογικές ανοσοσφαιρίνες Φυσιολογική βιοψία ήπατος ή ελάχιστη ηπατίτιδα EASL CPJ AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015

Φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης με εξατομικευμένη θεραπεία Kanzier, Z Gastroenterol 2001. Zachou, Dalekos, APT 2013.

Επαγωγή της ύφεσης: Προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα με Πρεδνιζολόνη και Αζαθειοπρίνη σε ενήλικες με ΑΙΗ π.χ. 70 Kg ΒΣ Η μείωση των κορτικοστεροειδών γίνεται με βάση την ανταπόκριση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες EASL CPJ AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015

Για πόσο χρονικό διάστημα πρέπει να θεραπεύονται οι ασθενείς; Διάρκεια θεραπείας: Άγνωστη Ανοσοκατασταλτική αγωγή πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 3 έτη και τουλάχιστον 2 έτη μετά από την επίτευξη πλήρους ανταπόκρισης EASL CPJ AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015

Μερική ή μη-ανταπόκριση ή μη-ανοχή σε κορτικοστεροειδή + ΑΖΤ Κλινικές ερωτήσεις Είναι ορθή η διάγνωση της ΑΗ; o Ανασκόπηση του ιστορικού, των βιοχημικών δεδομένων, του ελέγχου αυτοαντισωμάτων και της βιοψίας ήπατος ιστολογικών δεδομένων o Έλεγχος για HEV (HEV RNA PCR) Συμμορφώνεται ο ασθενής με τη θεραπευτική αγωγή; o Ιστορικό, ημερολόγιο λήψης φαρμάκων o Έλεγχος φιαλιδίων

Προβληματισμοί σχετικά με τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της συμβατικής θεραπείας με Prednisolone ± AZA Ποια είναι η ορθή 1 ης γραμμής θεραπεία? TPMT ανεπάρκεια, μη-εκλεκτική ανοσοκαταστολή, μη ανεκτικότητα ή παρενέργειες στο 15-25% Ύφεση υπό αγωγή (κ.φ. AST, ALT, IgG, χωρίς συμπτώματα) μόνο στο 25-40% Υποτροπή μετά τη διακοπή της θεραπείας είναι σχεδόν καθολική Συμπέρασμα: Η θεραπεία της ΑΙΗ με prednisolone ± ΑΖA απέχει πολύ από το ιδανικό και υπάρχει ανάγκη νέων φαρμάκων. van Gerven, J Hepatol 2013.

Επαγωγή ύφεσης Σε εξειδικευμένα κέντρα μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία 1 ης γραμμής συνδυασμός πρεδνιζολόνης (0.5-1 mg/kg/d) με MMF (1.5-2g/d) H ΜΜF έχει εκλεκτική ανοσοκατασταλτική δράση σε σχέση με την AZA με ελάχιστες παρενέργειες και σημαντικά υψηλότερα ποσοστά μακροχρόνιας ύφεσης μετά τη διακοπή της αγωγής σε σχέση με τα αντίστοιχα του κλασσικού συνδυασμού HASL CPG AIH, 2015

A real-word study on the long-term efficacy of mycophenolate mofetil as first-line treatment of AIH Treatment with MMF was withdrawn in 40/109 pts [treatment duration 60 (12-132) months] End of fup: 30/40 (75%) remained in remission for 24 (2-129) months 10 relapsed in 5 (2-24) months Zachou, Dalekos, APT 2016

Επαγωγή ύφεσης: Προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα με Prednisolone + MMF σε ενήλικες ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΑΗ Μείωση των κορτικοστεροειδών ανάλογα με την ανταπόκριση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες HASL CPG AIH, 2015

Acute severe AIH should be treated with high doses of IV corticosteroids ( 1mg/kg) as early as possible (III) Lack of improvement within 7 days should lead to listing for emergency liver transplantation (III) http://www.eemh.gr/images/files/final_εεμη_αιη_guidelines _06_04_2015.pdf

Prompt initiation of high-dose intravenous corticosteroids seems to prevent progression to liver failure in patients with original acute severe autoimmune hepatitis 1g methylprednisolone for d1->3, followed by i.v. 1mg/kg/day prednisolone or intravenous 1.5mg/kg/day prednisolone from the beginning) Only 1/34 (2.9%) died due to sepsis; none required liver transplantation during follow-up Zachou & Dalekos, Hepatol Res 2018

Πρωτοπαθής Χολική Χολαγγειίτιδα (PBC)

Primary Biliary C (ανάγκη αλλαγή ονόματος) Primary Biliary Cholangitis Ωστόσο η καλύτερη λύση είναι να αφιερωθεί χρόνος, για να δοθούν οι κατάλληλες εξηγήσεις στον ασθενή. EASL Governing Board (11/14), AASLD Governing Board (04/15), AGA Governing Board (07/15)

Gideon M. Hirschfield, Ulrich Beuers, Christophe Corpechot, Pietro Invernizzi, David Jones, Marco Marzioni, Christoph Schramm J Hepatol 2017

GLOBAL PBC Study Group

Επιδημιολογία της PBC στην Ελλάδα Όχι και τόσο σπάνια νόσος! 482 ασθενείς (86.5% θήλεα) Ηλικία κατά την αρχική εκτίμηση: 56.3 ± 13.7 έτη Επιπολασμός: 582 / εκατ. Κατά τη διάγνωση 43.6% ασυμπτωματικοί 16.2% κιρρωτικοί (άρρεν φύλο, ηλικία, αλκοόλ, συνύπαρξη άλλης ηπατικής νόσου) Gatselis & Dalekos, Eur J Intern Med 2017

Ηπιότερη νόσος κατά τη διάρκεια μίας περιόδου 44 ετών: Η μεταβολή στη φυσική ιστορία της νόσου Ηλικία κατά τη διάγνωση αυξήθηκε σταδιακά από το 1970 (μέση τιμή 46.9 έτη) στο 2010 (μέση τιμή 57.3 έτη) Το ποσοστό ασθενών με πρώιμη βιοχημικά νόσο κατά το 1970 και μετά το 2010 ήταν 41% και 69.9%, αντίστοιχα Βελτίωση της ανταπόκρισης στο UDCA (Paris-I criteria): 51.7% vs. 71% Βελτίωση της 10ετούς επιβίωσης των ασθενών: 48.1% vs. 79.7% Murillo Perez, Hepatology 2018.

Gatselis, Goet et al, on behalf of Global PBC Study Group (submitted)

Διαγνωστικός αλγόριθμος στη χρόνια χολόσταση 2 από τα 3 κριτήρια είναι αρκετά για τη διάγνωση της PBC EASL CPG, J Hepatol 2017

Although PSC is the most common and specific hepatobiliary manifestation among patients with UC with cholestasis, physicians must keep also PBC in mind in those with unexplained intrahepatic cholestasis and repeatedly normal magnetic resonance cholangiopancreatography. Polychronopoulou & Dalekos, BMJ Case Rep 2017

Αντιμιτοχονδριακά αντισώματα Gatselis & Dalekos, Expert Rev Mol Diagn 2016. Rigopoulou & Dalekos, Expert Opin Med Diagn 2008.

Μοριακές τεχνικές για τη διάγνωση της PBC Ο ρόλος των εξειδικευμένων εργαστηρίων Gatselis & Dalekos, Expert Rev Mol Diagn 2016

Διαχείριση ασθενών με PBC EASL CPG, J Hepatol 2017

Ελαστογραφία ήπατος (Fibroscan ) Υψηλότερη απόδοση συγκριτικά με τους βιοχημικούς δείκτες στη διάγνωση σημαντικής ίνωσης (F2), σοβαρής ίνωσης (F3) ή κίρρωσης (F4). Αύξηση της ηπατικής ακαμψίας >2.1 kpa/έτη συσχετίστηκε με 8.4Χ αυξημένο κίνδυνο ρήξης της αντιρρόπησης, μεταμόσχευσης ή θανάτου. Corpechot, Hepatology 2012

Διαχείριση ασθενών με PBC EASL CPG, J Hepatol 2017

Το UDCA σχετίζεται με αύξηση της επιβίωσης σε όλους τους ασθενείς με PBC ακόμα και επί μη ανταπόκρισης van der Meer et al, on behalf of the GLOBAL PBC Study Group, AASLD 2017

Μείζονες ηπατικές επιπλοκές σε ασθενείς υπό UDCA: Ο κίνδυνος μετά από 15 έτη παρακολούθησης παραμένει στο 15% Κνησμός και κόπωση παραμένουν σημαντικά προβλήματα Harms, Am J Gastroenterol 2018

ANA-ειδικά για την PBC 15.6% ANA-ειδικά για την PBC anti-igg ολικά 64.4% ANA-ειδικά για την PBC anti-igg υποτάξεις ΑΝΑ-ειδικά για την PBC (ειδικά ο υπότυπος IgG3) σχετίζονται με βαρύτερη πορεία νόσου Rigopoulou, Gut 2005

Διαχείριση ασθενών με PBC EASL CPG, J Hepatol 2017

Πως θα εκτιμήσουμε την ανταπόκριση σε θεραπεία με UDCA σε ασθενείς με PBC; Lammers, Gastroenterology 2015

GLOBE score στον ελληνικό πληθυσμό 27.3% μη-ανταποκριθέντες Μειωμένη επιβίωση σε ασθενείς με GLOBE score>0.30 HR=58.83, 95%CI 7.7-447.2, P<0.001 Gatselis & Dalekos, Eur J Intern Med 2017.

GLOBE score vs UK-PBC score στον ελληνικό πληθυσμό Gatselis & Dalekos, Eur J Intern Med 2017.

Διαχείριση ασθενών με PBC EASL CPG, J Hepatol 2017

Θεραπεία με βάση την ανταπόκριση σε ασθενείς με PBC EASL CPG, J Hepatol 2017.

Οbeticholic acid στην PBC Τελικό καταληκτικό σημείο (ALP <1.67 ULN & >15% μείωση): 46% στην ομάδα 5 >10mg OCA 47% στην ομάδα 10mg OCA 10% στην ομάδα placebo Κνησμός 56% στην ομάδα 5 >10mg OCA 68% στην ομάδα 10mg OCA 38% στην ομάδα placebo Nevens, NEJM 2016

Obeticholic acid (ετήσιο κόστος $69,350) απαιτείται μείωση κάτω από $18,450/έτη ώστε να θεωρηθεί cost-effective Hirschfield, AASLD 2016

Bezafibrate ως 2ης γραμμής θεραπεία στην PBC: 31% ομαλοποίησαν LFTs 67% ομαλοποίησαν ALP 70% ανταπόκριση με βάση τα κριτήρια Paris II Corpechot, NEJM 2018

Συμπεράσματα Αυτοάνοσα νοσήματα ήπατος (ΑΗ & PBC) Δεν είναι σπάνια νοσήματα Η διάγνωση είναι εύκολη o κλινική υποψία/γνώση, αλγόριθμος, εξειδικευμένα εργαστήρια Επιδεινούμενα νοσήματα με σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα (ΑΗ >>> PBC) H έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία είναι απαραίτητη Η ανοσοκατασταλτική αγωγή (prednisolone ± AZA ή MMF) είναι απαραίτητη στην ΑΗ o επί αποτυχίας ανταπόκρισης σκέψου άλλη διάγνωση ή μη συμμόρφωση στην αγωγή To UDCA αποτελεί τον κύριο άξονα θεραπείας σε όλους τους ασθενείς με PBC Εξατομίκευση θεραπείας

Ευχαριστώ για την προσοχή σας