Υπερλειτουργική κύστη Η παρ ουσί αση Νεώτερα επιστημονικά δεδομένα & τι πρέπει να γνωρίζει ο φαρμακοποιός πρ οορ ί ζ ε τ αι Β Ουρολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Σισμανόγλειο Γ.Ν.Α. μ ό ν ο γ ι α Ε παγ γ ε λ μ ατ ί ε ς Ηρακλής Χ. Μητσογιάννης Υ γ ε ί ας Η Περίληψη Χαρ/κών του Προϊόντος βρίσκεται στη διαφάνεια 58
OAB: «σύμπλεγμα» συμπτωμάτων Επιτακτική ούρηση (urgency) Πιθανόν επιτακτική ακράτεια (urgency incontinence) Συνήθως συχνουρία (daytime frequency), νυκτουρία (nocturia) Abrams P et a, Neurouro Urodyn 2002; 21: 167-78
Επιτακτική ούρηση Η αιφνίδια ισχυρή επιθυμία για ούρηση, η οποία είναι δύσκολο να ανασταλεί.
Επιτακτικότητα (urgency) Μη φυσιολογική αίσθηση κατά τη φάση πλήρωσης Σχετικά διακριτή από τη φυσιολογική έπειξη για ούρηση
Ισχυρή επιθυμία για ούρηση (urge) Μεσοδιάστημα ούρησης Όγκος ούρησης Όγκος ούρων ( ) Ένταση της επιθυμίας Πρώτη αίσθηση χρόνος Φυσιολογική αίσθηση Επέρχεται με τη σταδιακή αύξηση του ενδοκυστικού όγκου Chappe CR et a, BJU Int 2005; 95: 335-40
Επιτακτικότητα (urgency) Ούρηση Ένταση Όγκος ούρων ( ) Ούρηση Έπειξη Επιτακτικότητα Chappe CR et a, BJU Int 2005; 95: 335-40
Επιτακτική ακράτεια OAB wet OAB dry 33% 77% -Stewart WF et a, Word J Uro 2003; 20:327-36 -Temm C et a, Eur Uro 2005; 48(4); 622-627
Συχνότητα
SIFO Study (EU) (2001) 16,6% Mison I et a, BJU Int 2001; 87: 87:760-6 The NOBLE Programme (ΗΠΑ) (2003) 16% Stewart WF et a, Word J Uro 2003; 20:327-36
Αύξηση της ΟΑΒ με την ηλικία Επιπολασμός (%) EU SIFO Study 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 USA NOBLE Study 40 35 30 25 20 15 10 5 40 44 45 49 50 54 55 59 60 64 65 69 70 74 75+ Ηλικία (έτη) 0 18-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ Ηλικία (έτη) -Mison I et a, BJU Int 2001; 87: 87: 760-6 -Stewart WF et a, Word J Uro 2003; 20:327-36
υπέρταση 33 εκατομμύρια ΟΑΒ κολπίτιδα Καρδιαγγειακά νοσήματα άσθμα βρογχίτιδα 0 10 20 30 40 εκατ. ασθενών Tubaro A et a, Uroogy 2004; 64 (supp 6A):2-6
The EPIC Study Τηλεφωνική πληθυσμιακή μελέτη σε 5 χώρες, ν=19165 Συμπτώματα αποθήκευσης: συχνότερα σε άνδρες και γυναίκες Σύνδρομο υπερλειτουργικής κύστης: 11,8% επίπτωσης με την ηλικία Irwin DE et a, Eur Uro 2006; 50: 1306-15
EPIC Study: της ΟΑΒ με την ηλικία Irwin DE et a, Eur Uro 2006; 50: 1306-15
Οικονομικές επιπτώσεις σημαντικές UK: ~ 424 εκατ./έτος (1% των συνολικών δαπανών του NHS) - Thakar R & Stanton S, BMJ 2000; 321:1326-31 - The Continence Foundation
Οικονομικό κόστος στις ΗΠΑ Συγκρίσιμο με εκείνο της οστεοπώρωσης και του καρκίνου του μαστού OAB $ 12,0 δισ. Οστεοπόρωση $ 13,8 δισ. Καρκίνος Μαστού $ 11,1 δισ. Hu T et a, Uroogy 2003; 61(6) :1123-8
Ποιότητα ζωής
δρ ασ Πε τη ρι ρι ορ ότ ητ δρ ισμ α ό ασ ς τ φ Σω ηρ υσ μα ιότ ική τι ητα ς κό ς ς Αν π τί όν λη ος ψ η γε ν υγ ική Κο Ζω εί ς ιν τι ας ω κό νι τη κή τα λε ιτο (σ υρ υν Π γί αι ερ α σθ ιο Πν η ρ ευ ματ ισμ ι κ ός μα τικ ός) ή υγ εί α Φ υσ ικ ή SF-36 Score ΟΑΒ και ποιότητα ζωής 9 0 80 70 60 Υγιής Διαβήτης 50 Κατάθλιψη 40 ΟΑΒ 10 0 -Komaroff AL et a, Am J Med 1996;101:281-90 -Kobet-Nguyen G et a, 27th Annua Meeting of ICS, 1997
Περιορισμός φυσικής δραστηριότητας Σεξουαλικά Ψυχολογικά -κατάθλιψη -απώλεια αυτοεκτίμησης -φοβίες Επαγγελματικά Προβλήματα -απουσίες -μειωμένη απόδοση Κοινωνικά Οικογενειακά -κλινοστατισμός -ειδικά ρούχα-εσώρουχα -περιορισμός κοινωνικών επαφών -περιορισμός ταξιδιών Tubaro A et a, Uroogy 2004; 64 (supp 6A):2-6
Προβλήματα φυσικής δραστηριότητας Μείωση ή παύση φυσικών δραστηριοτήτων Υγρασία Οσμή Αλλεργικές αντιδράσεις, έλκη Ιδρυματοποίηση Πτώσεις-κατάγματα Αϋπνία Αφυδάτωση
Ψυχολογικά προβλήματα Απώλεια ανεξαρτησίας αισθήματα εξάρτησης από το περιβάλλον του σπιτιού Αισθήματα ενοχής Απώλεια αυτοεκτίμησης Κατάθλιψη Φόβος ότι γίνεται «βάρος» στους άλλους Σκέψεις αυτοκτονίας Επίδραση στην καριέρα
Ποιότητα ζωής συντρόφων και οικογένειας Επιδείνωση της σεξουαλικής ζωής Επιδείνωση κοινωνικής ζωής από τα συμπτώματα του συντρόφου Συχνουρία το πιο ενοχλητικό σύμπτωμα Κούραση από τις συχνές νυκτερινές αφυπνίσεις (λόγω της νυκτουρίας) Coyne KS et a, Neurouro Urodyn 2009
Διαγνωστική προσέγγιση
Ιστορικό Κλινική εξέταση n n n n n n Δοκιμασία του βήχα (stress test) Εξέταση κοιλίας Κολπική εξέταση (έλεγχος πρόπτωσης, εκτίμηση βαθμού ατροφίας) Αδρή νευρολογική εξέταση (αισθητικότητα περινέου, εκτίμηση τόνου σφιγκτήρα πρωκτού) Εργαστηριακός έλεγχος n n n Γενική και καλλιέργεια ούρων Υπερηχογράφημα με εκτίμηση του υπολείμματος Ειδικές διαγνωστικές δοκιμασίες n n n n Διαγράμματα (ημερολόγια) ουρήσεων Εκτίμηση της ποιότητας ζωής Ουροδυναμική μελέτη (?)
Διαγράμματα ουρήσεων
Διάγραμμα ουρήσεων (FVC) n n n Καταγραφή ουρήσεων και όγκου κάθε ούρησης FVC 3 ημερών: αντιπροσωπευτικό (LE 3, GR C) FVC περισσοτέρων ημερών: πιο σύνθετα, πιθανόν πιο αντιπροσωπευτικά, μικρότερη συμμόρφωση του ασθενούς - Dmochowski RR et a, BJU Int 2005; 96: 1049-54 - Abrams P & Kevmark B, Scand J Uro Nephro supp 1996; 179: 47-53 - 4th ICI, Paris 2008 Πιθανή θεραπευτική δράση!!! Burgio K et a, JAMA 1998; 280: 1995-2000
n Διάγνωση Ερωτηματολόγια n Εκτίμηση της ποιότητας ζωής n Ανταπόκριση στη θεραπεία
Διαγνωστικά ερωτηματολόγια King s Heath Questionnaire I-QoL OAB-q και OAB-q SF ICIQ και ICIQ-SF IIQ IIQ-7 Urge-IIQ (women ony) Modified IIQ and IIQ-7 (men ony) UDI
OAB-q 33 ερωτήσεις n n n n 8 ερωτήσεις: βαθμός ενόχλησης από τα συμπτώματα 25 ερωτήσεις (4 domains): επίπτωση της υπερλειτουργικής κύστης στην ποιότητα ζωής OAB-q SF: 19 ερωτήσεις (6+13) Coyne K et a, Qua Life Res 2002; 11: 563-74 Coyne KS et a, ICS Paris 2004 -
Εκτίμηση επιτακτικότητας... IUSS (Indevus Urgency Severity Scae) GRA UPS (Urgency Perception Scae) GRB Patient Perception of Badder Condition (PPBC)
μελέτη της λειτουργίας της κύστης και ουρήθρας Αναντικατάστατος ως διαγνωστική δοκιμασία!!! Ουροδυναμικός έλεγχος (UDS).. κατά τις φάσεις της πλήρωσης και κένωσης
Συστάσεις ICI ü Μη επεμβατική ουροδυναμική (FVC, PVR, Urofowmetry) σε όλους τους ασθενείς με ακράτεια ü Η επεμβατική ουροδυναμική ΔΕΝ είναι απαραίτητη στις σαφείς περιπτώσεις επιτακτικότητας/επιτακτικής ακράτειας ü Επεμβατική ουροδυναμική απαραίτητη: ü προεγχειρητικά ü όταν η παθοφυσιολογία δεν είναι σαφής 4th ICI, Paris, France, 2008 ü Επί αποτυχίας της συντηρητικής θεραπείας (LE???)
Θεραπεία: επιβεβλημένη...
Θεραπευτική αντιμετώπιση Θεραπείες συμπεριφοράς + Φαρμακευτική αγωγή Ειδικές θεραπείες Χειρουργική θεραπεία -Burgio KL et a, J Am Geriatr Soc 2000; 48: 370-4 -4th ICI, Paris, France, 2008 -EAU Guideines 2011
Θεραπείες συμπεριφοράς 1. Αλλαγή του τρόπου ζωής 2. Εκπαίδευση της κύστης (badder training)
1. Αλλαγή τρόπου ζωής Περιορισμός της κατανάλωσης καφέ Περιορισμός της κατανάλωσης οινοπνεύματος Αποφυγή πρόσληψης υγρών μετά τις 6 μμ Ούρηση πριν τη νυκτερινή κατάκλιση Hashim H and Abrams P, Drugs 2004; 64:1643-56
2. Εκπαίδευση της κύστης Ø Καταστολή ακούσιων συσπάσεων εξωστήρα (σύσπαση των μυών του πυελικού εδάφους) Ø Αύξηση όγκου ούρησης Ø Μείωση της συχνότητας των ουρήσεων
Αντιμουσκαρινικά Οξυβουτινίνη (5, 10 και 15mg) Οξυβουτινίνη TDS Τολτεροδίνη (2 και 4mg) Νταριφενακίνη (7,5 και 15mg) Σολιφενακίνη (5 και 10mg) Φεσοτεροδίνη (4 και 8mg) Προπιβερίνη (15 και 30mg) Χλωριούχο τρόσπιο (20mg και 60mg) http://www.eof.gr
Αναστολείς μουσκαρινικών υποδοχέων Leve of evidence Antimuscarinic drugs Toterodine Trospium Darifenacin Soifenacin 1 1 1 1 Drugs with mixed actions Oxybutynin 1 Propiverine 1 Desmopressin Grade of recommendation A A A A A A 1 A for nocturia Chappe CR and Gormey EA, BJU Int 2006; 98(supp 1): 78-87
Φεσοτεροδίνη Miche MC et a., Expert Opin, Pharmacother 2008; 9 (10): 1787-1796
Φεσοτεροδίνη Μορφές: 4 mg και 8 mg Δρα λειτουργικά ως προφάρμακο: Υδρόλυση από μη ειδικές εστεράσες του πλάσματος και μετατροπή σε 5-hydroxymehy-toterodine (5-HMT) 5-HMT: δραστικότερη ουσία Μεταβολισμός με τα CYP2D6 και CYP3A4 -Miche MC, Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 1787-96 -Mc Keage K & Keating G, Drugs 2009; 69: 731-8
Φεσοτεροδίνη: αποτελεσματική στην εξατομικευμένη θεραπεία της ΟΑΒ Βελτίωση συμπτωμάτων, ιδιαίτερα της επιτακτικής ακράτειας Βελτίωση παραμέτρων ποιότητας ζωής Ασφάλεια Η δόση των 8 mg αποδείχθηκε πιο αποτελεσματική από: τη δόση των 4 mg (post-hoc anaysis) την τολτεροδίνη 4 mg Ευελιξία στη δόση (4 mg & 8 mg) - Chappe C et a, Eur Uro 2007; 52: 1204-12 - Khuar V et a, Uroogy.2008; 71: 839-43 - Keeher CJ et a, BJU Int 2008; 102: 56-61 - Swift S et a, Femae Pevic Med Reconstr Surg 2010; 16: S69 - Dmochowski RR et a, Uroogy 2010; 75: 62-8
Μελέτες φάσεως ΙΙΙ (fixed-dose) Βελτίωση όλων των παραμέτρων της ΟΑΒ Στατιστικά σημαντική επεισοδίων επιτακτικότητας/24ωρο Βελτίωση της ποιότητας ζωής (KHQ, ICIQ-SF) - Mc Keage K & Keating G, Drugs 2009; 69: 731-8 -Nitti VW et a, J Uro 2007; 178: 2488-94 -Chappe C et a, Eur Uro 2007; 52: 1204-12 *p<0.01, **p 0.01 vs pacebo
Κλινικές μελέτες
Μελέτες FΑCT FACT1: ν=1132 σε 150 κέντρα (διεθνής) FACT2: ν=836 σε 83 κέντρα (ΗΠΑ) Superiority studies: φεσοτεροδίνη 8 mg vs. τολτεροδίνη 4 mg vs. pacebo Πρωταρχικό τελικό σημείο: η μεταβολή στα επεισόδια ακράτειας/24ωρο, τη 12η εβδομάδα Εκτίμηση των PPBC, UPS, OAB-q Herschorn S et a, BJU Int 2010; 105: 58-66 Kapan S et a, BJU Int 2011; 107: 1432-40 -
Ποσοστό ασθενών χωρίς ακράτεια FACT 1: Post Hoc Ανάλυση FACT 2: Προκαθορισμένη Ανάλυση p=0.015 57%* 60 50 70 64%* Diary-Dry Rate at Week 12 (%) Diary-Dry Rate at Week 12 (%) 70 p=0.0169 45% 40 30 20 10 0 60 54% 58% 63%* 50 40 30 20 10 0 Pacebo (n=307) *p<0.001 vs pacebo Toterodine SR 4 mg (n=626) Fesoterodine 8 mg (n=619) #Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Toviaz είναι 4 mg μία φοράτην ημέρα. Ανάλογα μεην απόκριση και την ανοχή των ασθενών, η δόσημπορεί να αυξηθεί στα 8 mg μία φορά την ημέρα.συστήνεται η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της αγωγής μετά από 8 εβδομάδες Pacebo (n=448) Toterodine SR 4 mg (n=926) Fesoterodine 8 mg (n=908) Herschorn S et a, BJU Int 2010; 105: 58-66 Kapan S et a, BJU Int 2011; 107: 1432-40 -
Μείωση επιτακτικής ακράτειας FACT1 Εβδομάδα 12: Μέση μεταβολή κατά Winsor στα επεισόδια UUI/24h Μέση μεταβολή κατά Winsor στα επεισόδια UUI/24h 3.0 BL = 2.6 2.5 2.0 BL = 2.5 p=0.017-1.5-1.6* 1.5 1.0-1.7* 1.1 0.9 0.5 0 *p<0.05 vs pacebo BL = 2.4 Pacebo (n=307) #Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Toviaz είναι 4 mg μία φοράτην ημέρα. Ανάλογα μεην απόκριση και την ανοχή των ασθενών, η δόσημπορεί να αυξηθεί στα 8 mg μία φορά την ημέρα.συστήνεται η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της αγωγής μετά από 8 εβδομάδες Toterodine SR 4 mg (n=626) 0.7 Fesoterodine 8 mg (n=619) Προσαρμογή από Herschorn S et a, BJU Int 2010; 105: 58-66
Μείωση επιτακτικής ακράτειας FACT2 Εβδομάδα 12: Μέση μεταβολή κατά Winsor στα επεισόδια UUI/24h 3.0 Μέση μεταβολή κατά Winsor στα επεισόδια UUI/24h BL = 2.6 2.5 2.0 BL =2.6 BL = 2.4 p=0.0072-1.6-1.7* 1.5-2.0* 1.0 0.5 0 *p<0.05 vs. pacebo 0.8 Pacebo (n=448) #Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Toviaz είναι 4 mg μία φοράτην ημέρα. Ανάλογα μεην απόκριση και την ανοχή των ασθενών, η δόσημπορεί να αυξηθεί στα 8 mg μία φορά την ημέρα.συστήνεται η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της αγωγής μετά από 8 εβδομάδες 0.9 0.6 Toterodine SR 4 mg (n=926) Fesoterodine 8 mg (n=908) Προσαρμογή από Herschorn S et a, BJU Int 2010; 105: 58-66
Παρενέργειες ( >2%...) Pacebo1,2 Toterodine SR 4 mg1,2 Fesoterodine*#1,2 FACT 1 (n=334) FACT 2 (n=478) FACT 1 (n=684) FACT 2 (n=973) FACT 1 (n=679) FACT 2 (n=960) Ξηροστομία 6% 5% 16% 13% 28% 28% Σοβαρή Ξηροστομία 1% 0% 1% <1% 2% 2% Κεφαλαλγία 2% 1% 3% 2% 6% 3% Δυσκοιλιότητα 3% 2% 4% 3% 5% 4% Λοιμώξεις του Ουροποιητικού 1% 1% 2% 1% 2% 2% Διάρροια 1% NA 2% NA 2% NA Πολυουρία NA 2% NA 3% NA 3% Pacebo1,2 Διακοπή θεραπείας λόγω ΑΕ οποιασδήποτε αιτιολογίας Toterodine SR 4 mg1,2 Fesoterodine*#1,2 FACT 1 (n=334) FACT 2 (n=478) FACT 1 (n=684) FACT 2 (n=973) FACT 1 (n=679) FACT 2 (n=960) 2% 2% 4% 3% 6% 5% 1.Herschorn S et a, BJU Int 2010; 105: 58-66 2. Kapan S et a, BJU Int 2011; 107: 1432-40
Μελέτη SOFIA Φεσοτεροσίνη vs. pacebo στο γηράσκοντα πληθυσμό Πρωταρχικό τελικό σημείο: μεταβολή των σχετιζόμενων με επιτακτικότητα επεισοδίων ούρησης ν=794, 65-90 ετών Wagg A, et a. Abstract 341, παρουσιάστηκε στο Συνέδριο ICS Γλασκώβη, Ηνωμένο Βασίλειο. Σεπτέμβριος 2011
Φεσοτεροδίνη: μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα Μέση Μεταβολή από την αρχική κατάσταση στα επεισόδια ούρησης που σχετίζονται με την Επιτακτικότητα/24h με την μέθοδο των ελάχιστων τετραγώνων Μεταβολή στα επεισόδια ούρησης που σχετίζονται με την Επιτακτικότητα ανά 24 ώρες, την εβδομάδα 12. 0.0-0.5-1.0 Pacebo Φεσοτεροδίνη (n=382) (n=374) -1.5-2.0-2.5-1.92-3.0-3.5-3.47-4.0-4.5 p<0.0001 p<0.0001 Wagg A, et a. Abstract 341, παρουσιάστηκε στο Συνέδριο ICS Γλασκώβη, Ηνωμένο Βασίλειο. Σεπτέμβριος 2011
LS Mean Change from Baseine in Number of Micturitions per 24h Μεταβολή ουρήσεων/24ωρο Fesoterodine Pacebo (n=365) (n=374) P<0.0001 Wagg A, et a. Abstract 341, παρουσιάστηκε στο Συνέδριο ICS Γλασκώβη, Ηνωμένο Βασίλειο. Σεπτέμβριος 2011
Παρενέργειες Διπλά-Τυφλή φάση (12 εβδομάδες) Συχνότερη ΑΕ, n (%) Φάση επέκτασης ανοιχτής επισήμανσης (12 Εβδομάδες) Pacebo (n=393) Fesoterodine (n=392) DB Pacebo/ OL Fesoterodine (n=341) DB Fesoterodine/ OL Fesoterodine (n=313) Ξηροστομία 21 (5.3) 133 (33.9) 95 (27.9) 21 (6.7) Δυσκοιλιότητα 10 (2.5) 35 (8.9) 21 (6.2) 5 (1.6) Ζάλη 4 (1.0) 14 (3.6) 6 (1.8) 2 (0.6) Ρινοφαρυγγίτιδα 9 (2.3) 12 (3.1) 2 (0.6) 6 (1.9) Ουρολοίμωξη 7 (1.8) 10 (2.6) 4 (1.2) 14 (4.5) Σοβαρές ΑΕς 9 (2.3) 14 (3.6) 7 (2.1) 11 (3.5) Διακοπή θεραπείας λόγω ΑΕ 20 (5.1) 53 (13.5) 32 (9.4) 6 (1.9) Wagg A, et a. Abstract 341, παρουσιάστηκε στο Συνέδριο ICS Γλασκώβη, Ηνωμένο Βασίλειο. Σεπτέμβριος 2011
Φάρμακα υπό μελέτη...
β3 αγωνιστές Σύνδεση με τους β3 υποδοχείς (...ουροθήλιο, διάμεσα κύτταρα, προσαγωγοί νευρώνες, εξωστήρας...) Limberg A et a, Ce Tissue Res 2010; 342; 295-306 Fujimura T et a, J Uro 1999; 161: 680-5 β3 υποδοχείς: διέγερση από την ενδογενή νοραδρεναλίνη κατά την πλήρωση Kanai A et a, Neurouro Urodyn 2012; 31; 300-8 Χάλαση του εξωστήρα...διευκόλυνση αποθήκευσης... Mirabegron, Soabegron * *Mirabergon, Soabergon δεν είναι διαθέσιμες θεραπείες
β3 αγωνιστές: κλινικές μελέτες Mirabegron 50mg vs. Mirabegron 100mg vs. pacebo Soabegron 50mg X 2 vs. Soabegron 125mg X 2 vs. pacebo X 2 Σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση έναντι του pacebo Οι μεγαλύτερες δόσεις αποτελεσματικότερες Αποδεκτό προφίλ παρενεργειών *Mirabergon, Soabergon δεν είναι διαθέσιμες θεραπείες
Συμπεράσματα ΟΑΒ: συχνό σύνδρομο με σοβαρές επιπτώσεις στην προσωπική και κοινωνική ζωή των πασχόντων Έγκαιρη αναγνώριση κατάλληλη εξατομικευμένη θεραπεία με σκοπό την βελτίωση των παραμέτρων της ποιότητας ζωής Πολλές και αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές
Περίληψη Xαρακτηριστικών του Προϊόντος