Κλινικά περιστατικά ασθενών με διαβητική νευροπάθεια

Κλινικά περιστατικά ασθενών με διαβητική νευροπάθεια Ν. Τεντολούρης Καθηγητής Παθολογίας Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστημίου Αθηνών & Διαβητολογικό Κέντρο Γ. Ν. Α. Λαϊκό

Conflict of interest Participation in clinical trials Novo Nordisk, Astra Zeneca, Novartis, MSD, GSK, Sanofi, Elli Lilly, Libytec, Angelini, Bionime, Boehringer Ingelheim, Metronic, Abbott, Medical Pharmaqualities Research funding Sanofi, Novo Nordisk, Elli Lilly, Novartis, Boehringer Ingelheim Participation in Advisory Boards Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Sanofi, Astra Zeneca, Novartis, MSD, Elli Lilly, Angelini, Abbott, Trigocare, ΕΛΠΕΝ Coverage of expenses for participation in congresses Sanofi, Novo Nordisk, Astra Zeneca, Novartis, MSD, ΒΙΑΝΕΞ, Elli Lilly, Libytec, Angelini, Bionime, Boehringer Ingelheim, Metronic, Abbott, ΕΛΠΕΝ

Αντικείμενα μάθησης Τι είναι η διαβητική νευροπάθεια Πόσο συχνή είναι Πώς γίνεται η διάγνωση Πως προλαμβάνεται Ποια είναι η αντιμετώπιση

Ιστορικό Άνδρας 65 ετών με ΣΔτ2 από 15-ετίας ΒΜΙ= 32,1 kg/m 2, HbA1c=7,8%, egfr=85 ml/min/1,73 m 2 LDL 85 mg/dl, HDL 41 mg/dl AΠ 138/80 mmhg Αγωγή: Μετφορμίνη-σιταγλιπτίνη 50/1000 Χ2 Ασπιρίνη 100 mg, ιρβεσαρτάνη/hct 150/12,5 ατορβαστατίνη 20 mg

Συμπτώματα Καυσαλγίες πελμάτων και δακτύλων κάτω άκρων Και στα δύο πόδια Διακύμανση στην ένταση Επιδείνωση τη νύκτα Τον ξυπνάνε Ανακουφίζεται όταν σηκώνεται και βαδίζει ή όταν βάζει τα πόδια του σε κρύο νερό

Διαβητική νευροπάθεια Ορισμός Συχνότητα Διάγνωση Θεραπεία

Διαβητική νευροπάθεια-ορισμός Μια αποδείξιμη διαταραχή, κλινικά έκδηλη ή υποκλινική, που εμφανίζεται στα άτομα με διαβήτη και που περιλαμβάνει εκδηλώσεις απ το περιφερικό σωματικό ή/και το αυτόνομο νευρικό σύστημα, μετά αποκλεισμό άλλων αιτίων νευροπάθειας. (American Diabetes Association, Consensus Statement, San Antonio, 1988).

Για ποιο λόγο πρέπει να διαγιγνώσκεται η νευροπάθεια; Είναι πολύ συχνή (30-50%) Ενδέχεται να είναι ιάσιμη όταν οφείλεται σε άλλα αίτια, πλην του διαβήτη Η νευροπάθεια-συμπτωματική/ασυμπτωματικήαυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ελκών Τα έλκη των άκρων ποδιών αποτελούν αιτία για το 80% των ακρωτηριασμών στα άτομα με διαβήτη ADA, Consensus Statement, Diabetes Care 28: 956-962, 2005

Μετά τη διάγνωση της νευροπάθειας Δεν υπάρχει αιτιολογική θεραπεία για τη διαβητική νευροπάθεια Υπάρχουν αποτελεσματικές και ασφαλείς θεραπείες για την επώδυνη νευροπάθεια Έγκαιρη ανίχνευση των ατόμων σε κίνδυνο για εμφάνιση διαβητικού ποδιού εκπαίδευση κατάλληλα υποδήματα, πέλματα μείωση της επίπτωσης του διαβητικού ποδιού και των ακρωτηριασμών ADA, Consensus Statement, Diabetes Care 28: 956-962, 2005

Ταξινόμηση της διαβητικής νευροπάθειας Γενικευμένες συμμετρικές πολυνευροπάθειες Οξεία αισθητική Χρόνια αισθητικοκινητική Νευροπάθεια του αυτονόμου (φυτικού) νευρικού συστήματος Εστιακές-πολυεστιακές νευροπάθειες Κρανιακή Κορμική Άκρων Εγγύς κινητική (μυατροφία) Συνυπάρχουσα CIPD ADA Statement, Diabetes Care 2005, 28: 956

Διαβητικές νευροπάθειες

Συχνότητα της περιφερικής νευροπάθειας

Results from Hellas N=821 Mean age: 59.5 ± 7.96 yrs Diagnosis of neuropathy: NSS, NDS, VPT Type 2: n=781, Type 1: n=41 Prevalence of neuropathy: 33.5% Men: 35.2% Women: 32.6% Painful symptoms: 31.3% FU: 4.75%, PVD: 12.7% Manes et al, Wounds 14(1):11-15, 2002

Συχνότητα της περιφερικής νευροπάθειας Συχνότητα 30% Θετική συσχέτιση με την ηλικία και τη διάρκεια του διαβήτη 20-40% των ατόμων με νευροπάθεια έχει συμπτώματα νευροπάθειας

Επιπολασμός πολυνευροπάθειας και νευροπαθητικού πόνου

Δομή και λειτουργία των νεύρων

Η παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας Sima AA & Sugimoto, Diabetologia 42: 773-8, 1999

Μορφολογικές διαταραχές των νεύρων Φυσιολογικό νεύρο Παρακομβική βλάβη (κόμβοι Ranvier) Τμηματική απομυελίνωση Τμηματική επαναμυελίνωση Βαλεριανή εκφύλιση Αναγέννηση άξονα

Νευροπαθητικός Πόνος Νευροπαθητικός πόνος ορίζεται ως ο πόνος που προκύπτει ως συνέπεια μιας βλάβης η νόσου που προσβάλει το σωματοαισθητικό σύστημα (Treede RD et al, 2008 (IASP,EFNS,NeuPSIG), Κατευθυντήριες οδηγίες ΠΑΡΗ.ΣΥ.Α,2013)

Επιδημιολογία Νευροπαθητικού Πόνου (περιστατικά) Νευραλγία Τριδύμου Πόνος σχετιζόμενος με HIV Πόνος από ΑΕΕ Πόνος μέλους φάντασμα Σκλήρυνση κατά πλάκας Καυσαλγία Τραυματισμός σπονδυλικής στήλης Πόνος από καρκίνο Μεθερπητική Νευραλγία Διαβητική νευροπάθεια Οσφυαλγία 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 2.0 2.1 Επιπολασμός του ΝΠ στις ΗΠΑ (σε εκατομ. περιστατικών) Bennet 1998

Διάγνωση της διαβητικής νευροπάθειας Κλινική εξέταση Συμπτώματα (ΔΣΝ) Αντικειμενικά ευρήματα (ΔΝΑ) Ειδικές ποσοτικές δοκιμασίες Ουδός αντίληψης των δονήσεων (βιοθεσιόμετρο) Ουδός αντίληψης της θερμοκρασίας Ουδός αντίληψης του πόνου Ταχύτητες αγωγής των νεύρων

Συμπτώματα της περιφερικής νευροπάθειας Παραισθησίες (αντίληψη ερεθισμάτων τα οποία δεν υπάρχουν): αιμωδίες, αίσθημα βελονιών, νυγμών, μυρμηγκιάσματα) Δυσαισθησίες (δυσάρεστες παραισθησίες): καυσαλγίες ή αίσθηση τρυπήματος που μπορεί να έχει χαρακτήρες θερμού ή ψυχρού Υπεραλγησία: αυξημένη απάντηση σε κάποιο επώδυνο ερέθισμα Αλλοδυνία: πόνος σε ερέθισμα το οποίο φυσιολογικά δεν είναι επώδυνο

Χαρακτηριστικά των συμπτωμάτων της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας Εντόπιση: στα περιφερικά τμήματα των κάτω άκρων, (δάκτυλα ποδιού, ράχη, πέλματα) Aμφοτερόπλευρη κατανομή Συνεχής ή διαλείπων, με περιόδους έξαρσης διάρκειας εβδομάδων ή μηνών Επιδείνωση τη νύκτα Ανακούφιση με τη βάδιση

Δείκτης συμπτωμάτων νευροπάθειας Βαθμός Περιγραφή Κόπωση, κράμπες, πόνος σα σουβλιά Καύσος, αιμωδίες, αίσθημα βελονιών 1 2 Θέση Μηρός / κνήμες / πόδι 0 /1 /2 Χρόνος κατά τον οποίο παρατηρείται επιδείνωση Ημέρα / ημέρα και νύκτα / νύκτα 0 / 1/ 2 Ξυπνάει τον ασθενή τη νύκτα Όχι / ναι 0 / 1 Ανακούφιση από τον πόνο όταν Κάθεται ή ξαπλώνει/ είναι όρθιος / βαδίζει 0 / 1/ 2 Score 3 Boulton AJM, Malik RA. Diabetic neuropathy. Med Clin N Am 1998, 82: 909

Η συχνότητα της επώδυνης διαβητικής νευροπάθειας Abbott et al, Diabetes Care July 2011

Συνέπειες της νευροπάθειας Νευροπαθητικός πόνος (20-40%) Απώλεια της αισθητικότητας Έλκη, αρθροπάθεια Charcot Ακρωτηριασμοί

Διάγνωση της διαβητικής νευροπάθειας Κλινική εξέταση Συμπτώματα (ΔΣΝ) Αντικειμενικά ευρήματα (ΔΝΑ) Ειδικές ποσοτικές δοκιμασίες Ουδός αντίληψης των δονήσεων (βιοθεσιόμετρο) Ουδός αντίληψης της θερμοκρασίας Ουδός αντίληψης του πόνου Ταχύτητες αγωγής των νεύρων

Περιφερική νευροπάθειαεπισκόπηση N. Katsilambros et al., Atlas of the Diabetic Foot, 2003, Wiley, UK

Δείκτης νευρολογικής ανικανότητας Δεξιά Αριστερά Μεγάλο δάκτυλο Αισθητικότητα Πόνος φυσιολ =0 παθολ =1 0 / 1 Δονήσεις (διαπασών 128 Hz) φυσιολ=0 παθολ=1 0 / 1 Ράχη του ποδιού Θερμοκρασία (αίσθημα θερμού-ψυχρού) με ράβδους φυσιολ =0 παθολ=1 0 / 1 Αχίλλεια αντανακλαστικά - φυσιολ =0 με επίταση=1 παθολογικό=2 0 / 1/ 2 Boulton AJM, Malik RA. Diabetic neuropathy. Med Clin N Am 1998, 82: 909-929

Biothesiometer Incidence of FU in 1 yr VPT < 15 V 2.9% VPT > 25 V 19.8% HR: 7.99 (3.65-17.5) Young MJ et al, Diabetes Care 1994;17:557-60

Semmes-Weinstein monofilaments Insensation of 5.07 monofilament and risk of foot ulceration over 1-4 yrs HR: 2.5-7.9 (95% CI 2.0-14.3) Feng et al, J Vasc Surg. 2010 Aug 7 (meta-analysis)

NDS and risk of foot ulceration North-West study 9,710 people with diabetes FU: 2 years HR for foot ulceration NDS=6-10 2.32 (95% CI 1.61-3.35) Abbott et al Diabet Med 19: 377 384, 2002

Φυσιολογικό Εκτίμηση της ικανότητας του ποδιού για εφίδρωση με τη χρήση του Neuropad Μέσο εκτίμησης της ικανότητας του ποδιού για εφίδρωση Παθολογικό Το Neuropad αποδείχθηκε έγκυρο για τη διάγνωση της διαβητικής νευροπάθειας Zick R et al Klinikarzt 2003;32:192-94 Papanas N et al Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:195-98

Η διαγνωστική αξία του Neuropad στη διάγνωση της διαβητικής νευροπάθειας Ευαισθησία 86.0% Ειδικότητα 67.2% Θετική διαγνωστική αξία 66.2% Αρνητική διαγνωστική αξία 86.5%

Ηλεκτροφυσιολογικός έλεγχος

Διαφορική διάγνωση Υποθυρεοειδισμός Ένδεια βιτ. Β12 Ουραιμία CIPD Παραπρωτεϊναιμίες Νεοπλάσματα Χημειοθεραπεία-ΑΚΘ Λοιμώξεις Βλάβες σπονδυλικής στήλης Σύνδρομα παγίδευσης νεύρων

Ο ασθενής μας NSS 9/9 NDS 7/10 Ψηλαφητές περιφερικές αρτηρίες TSH, B12, γενική αίματος, ΤΚΕ, κρεατινίνη κφ

Διαβητική νευροπάθεια Ορισμός Συχνότητα Διάγνωση Πρόληψη και θεραπεία

Αντιμετώπιση της περιφερικής νευροπάθειας Πρόληψη Αιτιολογική θεραπεία Συμπτώματα Πρόληψη των απώτερων επιπλοκώνδιαβητικό πόδι εξελκώσεις, αρθροπάθεια Charcot, ακρωτηριασμοί

Diabetologia 1998, 41: 416-423

Steno-2: treatment conditions Conventional group Aim: to modify CV risk factors to conventional targets: Systolic BP < 160 Diastolic BP < 95 HbA 1c < 7.5% Fasting serum total cholesterol: 250 mg/dl Fasting serum triglycerides: 195 mg/dl Aspirin for those with known ischaemia Slide No. 43 Steno-2: N Engl J Med 2003;348:383 93 Steno-2: Lancet 1999;353:617 22 Intensive group Aim: to modify CV risk factors to strict targets: Systolic BP < 140 Diastolic BP < 85 HbA 1c < 6.5% Fasting serum total cholesterol 190 mg/dl Fasting serum triglycerides 150 mg/dl Aspirin for those with known ischaemia or peripheral vascular disease Automatic treatment with ACE inhibitor

Relative risk reduction for intensive vs conventional treatment (%) Steno-2: relative risk reduction with intensive treatment 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 * ** * ** * p < 0.05 ** p < 0.01 Slide No. 44 Adapted from: N Engl J Med 2003;348:383 93

Αντιμετώπιση της περιφερικής νευροπάθειας Πρόληψη Αιτιολογική θεραπεία Συμπτώματα Πρόληψη των απώτερων επιπλοκώνδιαβητικό πόδι εξελκώσεις, αρθροπάθεια Charcot, ακρωτηριασμοί

Αιτιολογική θεραπεία Διαταραχή Κατηγορία Σκοπός Παρούσα κατάσταση οδού πολυολών Αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης σορβιτόλης νεύρων Υπό μελέτη Φινταρεστάτη Ρανιρεστάτη Επαλρεστάτη οξειδωτικό stress α-λιποϊκό οξύ των Ο 2- Υπό μελέτη PKC Αναστελείς της PKC-β NGF Υπό μελέτη (ρομπουξισταυρίνη) ADA Statement, Diabetes Care 2005, 28: 956

Αντιμετώπιση της περιφερικής νευροπάθειας Πρόληψη Αιτιολογική θεραπεία Συμπτωματική θεραπεία της επώδυνης νευροπάθειας Πρόληψη των απώτερων επιπλοκώνδιαβητικό πόδι εξελκώσεις, αρθροπάθεια Charcot, ακρωτηριασμοί

Οι μεγάλες διακυμάνσεις του σακχάρου επιδεινώνουν τα συμπτώματα της νευροπάθειας Boulton A et al, Diabet Med 2002, 19: 870

Το Σωματοαισθητικό Σύστημα Β Αα, Αβ C, Aδ Αβ αφή δόνηση/ Αδ τσίμπημα ψυχρό/ C θερμό καυτό 49

Η Πρεγκαμπαλίνη Διαθέτει Μοναδικό Μηχανισμό Δράσης Βενζοδιαζεπίνες, μερικοί 5-HT1A αγωνιστές και άλλα κατασταλτικά - υπναγωγά φάρμακα Αντικαταθλιπτιικά: αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης, τρικυκλικά, SSRI, SNRI Φάρμακα που εξετάστηκαν Αντιεπιληπτικά και σταθεροποιητές της διάθεσης Κλασσικά και άτυπα αντιψυχωσικά Σύνδεση μόνο με α2δ-1 και 2 Καμία κλινικά σημαντική δέσμευση με άλλους υποδοχείς Φαίνεται να μειώνει κατά 15 35% την απελευθέρωση γλουταμικού από προσυναπτικούς νευρώνες Η θέση δέσμευσης της πρεγκαμπαλίνης είναι μοναδική σε σχέση με άλλες κατηγορίες φαρμακευτικών αγωγών Taylor CP, et al. Epilepsy Res. 2007;73(2):137-50/ Dooley et al. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:1086-93/ Mico JA & Prieto R. CNS Drugs 2012; 26 (8): 637-648/ Tuchman, M. et al. J. Pain 11, 1241 1249 50

Αντιμετώπιση της περιφερικής νευροπάθειας Πρόληψη Αιτιολογική θεραπεία Συμπτωματική θεραπεία της επώδυνης νευροπάθειας Πρόληψη των απώτερων επιπλοκώνδιαβητικό πόδι εξελκώσεις, αρθροπάθεια Charcot, ακρωτηριασμοί

Συμπτωματική θεραπεία Τρικυκλικά Φάρμακο Εμπορικό όνομα Δόση (mg/d) NNT Amitriptyline Saroten (25, 75 mg) 25-150 2.7 (2.1-3.9) Imipramine Anafranil (10, 25, 75 mg) 25-150 2.7 (2.1-3.9) SSRIs Paroxetin Seroxat (20 mg) 40 - Citalopram Seropram (20 mg) 40 - SNRIs Venlafaxin Efexor (75, 150 mg) 75-300 - Duloxetin Cymbalta (60 mg) 60 - Αντιεπιληπτικά Carbamazepine Tegretol (200 mg) 200-400 1.9 (1.4-2.8) Gabapentin Neurontin (300-800 mg) 900-1800 2.7 (2.2-3.4) Pregabalin Lyrica (25-300 mg) 150-600 3.7 Topiramate Topamac (25-200 mg) 25-400 9 Λακοσαμίδη Lacosamide (200-600 mg) 400-600 Οπιοειδή Tramadol - 50-400 7.8 Codein CR - 10-60 - ADA Statement, Diabetes Care 2005, 28: 956

Μέση Βαθμολογία Πόνου Αποτελέσματα: Μείωση της Βαθμολογίας Πόνου 6,5 6,0 Γκαμπαπεντίνη Placebo 5,5 5,0 4,5 4,0 * 3,5 * * * 3,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 *P<0.05, P<0.01 Backonja et al. JAMA. 1998;280:1831-1836. Εβδομάδα

Μέση Βαθμολογία Διατάραξης του Ύπνου Αποτελέσματα: Βελτίωση της Βαθμολογίας Διατάραξης του Ύπνου μετά την Εβδομάδα 1 5,5 5,0 4,5 Γκαμπαπεντίνη Placebo 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 * 1,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 *P<0.05, P<0.01 Εβδομάδα Backonja et al. JAMA. 1998;280:1831-1836

% Ασθενών Αποτελέσματα: Συνολική Εντύπωση Ασθενών για τη Μεταβολή (PGIC) 70 59% Γκαμπαπεντίνη (πορτακαλί) vs. Placebo (λευκή) 60 50% 50 40 33% 38% 30 20 17% 10 0 n=47 n=25 n=30 n=38 n=2 n=13 Μεγάλη ή Μέτρια Βελτίωση Ελάχιστη Βελτίωση ή Καμία Μεταβολή Επιδείνωση 3% P<0.001,συνολικά,υπέρ του Neurontin Backonja et al. JAMA. 1998;280:1831-1836

Ασφάλεια: Η γκαμπαπεντίνη είναι καλά ανεκτή Αριθμός Ασθενών Γκαμπαπεντίνη Placebo (%) n=84 n=81 Ζάλη 20 (23.8) 4 (4.9) Υπνηλία 19 (22.6) 5 (6.2) Κεφαλαλγία 9 (10.7) 7 (8.6) Διάρροια 9 (10.7) 7 (8.6) Σύγχυση 7 (8.3) 1 (1.2) Ναυτία 7 (8.3) 4 (4.9) Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ως μέτριες Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παροδικές Backonja et al. JAMA. 1998;280:1831-1836

Μέση μεταβολή από την έναρξη Μέση μεταβολή από την έναρξη Αποτελεσματική ανακούφιση από τον πόνο στη ΕΔΠΝ και ΜΝ ΔΠΝ ΜΝ Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) 0 Placebo (n=467) 150 (n=175) 300 (n=265) 600 (n=427) 0 Placebo (n=361) 150 (n=250) 300 (n=230) 600 (n=154) -1-1 -2-3 ** *** *** -2-3 *** *** *** -4-4 **P<0,01, ***P<0,001 έναντι placebo ***P<0,001 έναντι placebo -5 Αρχική μέση βαθμολογία πόνου ~ 6,5-5 Αρχική μέση βαθμολογία πόνου ~ 6,6 Συγκεντρωτικά, ασθενείς ΔΠΝ από 6 μελέτες, ασθενείς ΜΝ από 5 μελέτες Data on file, Pfizer Inc 5-12 εβδομάδες

Μέση μεταβολή από την έναρξη Αποτελεσματική μείωση στη σχετιζόμενη με τον πόνο διαταραχή του ύπνου στον περιφερικό νευροπαθητικό πόνο 0 Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) Placebo (n=827) 150 (n=425) 300 (n=495) 600 (n=582) -1-2 -3 *** *** *** -4-5 ***P<0,001 έναντι placebo Αρχική βαθμολογία μέσης διατάραξης του ύπνου ~ 5,1 Συγκεντρωτικά, ασθενείς ΔΠΝ από 6 μελέτες, ασθενείς ΜΝ από 5 μελέτες Data on file, Pfizer Inc

% των ασθενών Ποσοστά ανταπόκρισης (μείωση του πόνου 30%) σε 10 κλινικές μελέτες για τον περιφερικό νευροπαθητικό πόνο 80 70 60 50 40 30 ***P 0,001 έναντι placebo *** 40% 30% *** 51% *** 60% 20 10 0 Placebo (n=830) 150 (n=425) 300 (n=495) 600 (n=582) Συγκεντρωτικά, ασθενείς ΔΠΝ από 6 μελέτες, ασθενείς ΜΝ από 5 μελέτες Data on file, Pfizer Inc Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) *Μείωση 30% στη βαθμολογία πόνου από την έναρξη έως το τελικό σημείο στη ΔΠΝ και ΜΝ

% των ασθενών Ποσοστά ανταπόκρισης (μείωση του πόνου 50%)* σε 10 κλινικές μελέτες για τον περιφερικό νευροπαθητικό πόνο 60 50 40 ***P 0,001 έναντι placebo *** *** 47% 30 *** 34% 20 10 19% 26% 0 Placebo (n=830) 150 (n=425) 300 (n=495) 600 (n=582) Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) *Μείωση 50% στη βαθμολογία πόνου από την έναρξη έως το τελικό σημείο στη ΔΠΝ και ΜΝ Data on file, Pfizer Inc

Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε μελέτες του νευροπαθητικού πόνου (% των ασθενών) Placebo (n=764) Δόση πρεγκαμπαλίνης (mg/ημ.) 150 (n=427) 300 (n=509) 600 (n=459) Όλες οι δόσεις πρεγκαμπαλίνης συγκεντρωμένες Επίπτωση (n=1556) Διακοπή (n=1556) Ζάλη 6,4 13,3 25,5 29,6 21,7* 3,1 Υπνηλία 3,8 9,8 15,9 17,6 13,8* 2,6 Περιφερικό οίδημα 1,8 5,2 12,0 13,5 9,5* 0,8 Λοίμωξη 4,8 6,6 7,1 3,9 6,2 0,1 Ξηροστομία 1,8 4,7 5,3 8,1 5,9* 0,3 *P<0,05 όλες οι δόσεις πρεγκαμπαλίνης έναντι placebo Όσες εμφανίζονται σε 5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη και με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης με την πρεγκαμπαλίνη απ ό,τι με το placebo Data on file, Pfizer Inc

Πρεγκαμπαλίνη Επίσημες Ενδείξεις Ενδείκνυται για τη θεραπεία του περιφερικού και κεντρικού νευροπαθητικού πόνου σε ενήλικες. Ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία σε ενήλικες με εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση. Ενδείκνυται για τη θεραπεία της Διαταραχής Γενικευμένου Άγχους στους ενήλικες Πρεγκαμπαλίνη, Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (EMA). Ιούλιος 2018

Η μελέτη COMBO DN: Συνδυαστική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας με πρεγκαμπαλίνη και ντουλοξετίνη σε ασθενείς με διαβητικό περιφερικό νευροπαθητικό πόνο Μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων μελέτη DPNP Tesfaye et al. Pain 2013; online pub May 2013

Η μελέτη COMBO-DN Σχεδιασμός της μελέτης Περίοδος ΙΙΙ μελέτης: Μόνο για μη ανταποκριθέντες <30% βελτίωση του BPI-Μέσος όρος πόνου Περίοδος Ι μελέτης Προκατ. έλεγχος & έκπλυση Περίοδος ΙΙ μελέτης Αρχική θεραπεία Περίοδος ΙΙΙ μελέτης Εντατική θεραπεία Περίοδος IV μελέτης Φάση σταδιακής μείωσης Group 1 Ομάδα 1: Dx 120 Dx 30 Ντουλοξετίνη 60 Dx 90 Ντουλοξετίνη 120 Dx 60 Dx 30 Group 2 Ομάδα 2: Dx+Pb Dx 30 Ντουλοξετίνη 60 Dx 60 + Pb 150 Dx 60 + Pb 300 Dx 30+ Pb 150 Dx 30 + Pb 150 Ομάδα 3: Group Pb+Dx 3 Pb150 Πρεγκαμπ. 300 Pb 300 +Dx 30 Pb 300 + Dx 60 Pb 150 +Dx 30 Pb 150 +Dx 30 Group 4 Ομάδα 4: Pb 600 Pb150 Pb Πρεγκαμπ. 300 450 Πρεγκαμπαλ. 600 Pb 300 Pb 150 Διάρκεια, εβδ. 1-2 1 7 1 7 2 Αρ. επίσκ. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Αρ. εβδ. -1 έως -2 0 1 4 8 9 12 16 18 DPNP Tesfaye et al. Pain 2013; online pub May 2013

Μέση τιμή LS BPI-Μέσος όρος πόνου (MMRM) Η μελέτη COMBO-DN Κύρια έκβαση: BPI-Μέσος όρος πόνου Συνδυαστική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας Περίοδος εντατικής θεραπείας 8 εβδομάδων (Περίοδος ΙΙΙ της μελέτης) 0-0.5 0 4 8 Monotherapy Μονοθεραπεία (120 (120 DLX ή or 300 300 PGB) PGB) Combination Συνδυαστική θεραπεία (60 DLX (60 + DLX 300 + 300 PGB) -1-1.5 p = 0,098-2 p = 0,370-2.5-3 DPNP Tesfaye et al. Pain 2013; online pub May 2013

Η μελέτη COMBO-DN Αποτελεσματικότητα Διαφορές μεταξύ θεραπειών Εβδ. 8 της περιόδου αρχικής θερ. - και - Ντουλοξετίνη 60 έναντι πρεγκαμπ. 300 - και - Εβδ. 8 της περιόδου εντατικής θεραπείας Συνδυαστική θεραπεία έναντι μονοθεραπείας Περίοδος αρχικής θεραπείας* Στοιχεία BPI Μέσος όρος πόνου Χείριστος πόνος Ελάχιστος πόνος Πόνος αυτήν τη στιγμή Μέσος όρος επίδρασης Γενική δραστηριότητα Διάθεση Ικανότητα βάδισης Συνήθης εργασία Σχέσεις με άλλους Ύπνος Ευχαρίστηση από τη ζωή HADS Υποκλίμακα άγχους* Υποκλίμακα κατάθλιψης CGI-I PGI-I // // Περίοδος εντατικής θεραπείας -1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 Υπέρ της ντουλοξετίνης Υπέρ της πρεγκαμπαλίνης -0.8-0.6-0.4-0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 Υπέρ της συνδ. θεραπείας Υπέρ της μονοθεραπείας Μέση διαφορά LS μεταξύ των ομάδων (MMRM) με 95% CI *Στατιστικώς σημαντικές διαφορές: Βαθμολογίες όλων των παραμέτρων την περίοδο αρχικής θεραπείας, HADS-Βαθμολογία άγχους την περίοδο εντατικής θεραπείας DPNP Tesfaye et al. Pain 2013; online pub May 2013

Ασθενείς (%) Η ντουλοξετίνη στον DPNP: ΑΣ ως αιτία διακοπής στις μελέτες 12 εβδομάδων συγκεντρωτικά Όλα τα αυτόματα αναφερθέντα συμβάντα που σημειώθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν ντουλοξετίνη με συχνότητα >1% και διπλάσια από ό,τι με το εικονικό φάρμακο * * * *p<0,05 έναντι εικονικού φαρμάκου 0 0 0 0 0 0 Ναυτία Υπνηλία Ζάλη Κόπωση Έμετος DPNP Robinson et al. Poster presented at the 8 th International Conference on the Mechanisms and Treatment of Neuropathic Pain (ICMTNP); San Francisco, CA; Nov 5, 2005.

NNT και ΝΝΗ για ασθενείς με ΕΔΠΝ Vinik & Casselini Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:6 57 78 68

BMJ 2014;349:g4658 doi: 10.1136/bmj.g4658 (Published 31 July 2014) Ioanna Eleftheriadou, Nicholas Tentolouris, Edward B Jude

Αιτιολογική θεραπεία Διαταραχή Κατηγορία Σκοπός Παρούσα κατάσταση οδού πολυολών Αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης σορβιτόλης νεύρων Υπό μελέτη Φινταρεστάτη Ρανιρεστάτη Επαλρεστάτη οξειδωτικό stress α-λιποϊκό οξύ των Ο 2- Βελτίωση των συμπτωμάτων και των νευρολογικών ελλειμμάτων PKC Αναστελείς της PKC-β NGF Υπό μελέτη (ρομπουξισταυρίνη) ADA Statement, Diabetes Care 2005, 28: 956

Efforts for aetiologic treatment ADA consensus, Diabetes Care 2005; 28: 956

Αιτιολογική θεραπεία Διαταραχή Κατηγορία Σκοπός Παρούσα κατάσταση οδού πολυολών Αναστολείς της αναγωγάσης της αλδόζης σορβιτόλης νεύρων Υπό μελέτη Φινταρεστάτη Ρανιρεστάτη Επαλρεστάτη οξειδωτικό stress α-λιποϊκό οξύ των Ο 2- Βελτίωση των συμπτωμάτων και των νευρολογικών ελλειμμάτων PKC Αναστελείς της PKC-β NGF Υπό μελέτη (ρομπουξισταυρίνη) ADA Statement, Diabetes Care 2005, 28: 956

% ασθενών Ποσοστό ανταπόκρισης ασθενών 52,7% Διαβητική νευροπάθεια Total Symptom score (TSS): relative improvement at 3 weeks vs baseline ITT analysis of 4 phase II-III plus meta-analysis 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 * 63,6 n=77 49,7 43,2 43,6 * 88,3 6,7 52,7 44,4 37,7 36,9 n=81 n=338 n=165 n=60 n=60 n=241 n=236 n=716 n=542 ALADIN I ALADIN III SYDNEY NATHAN II Meta-Analysis * * p<0,05 vs placebo a-lipoic acid placebo D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21, 114 121

Μείωση σημείων στην κλίμακα Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL) Σχετικές διαφορές ομάδας άλφα-λιποϊκού οξέος 600mg vs placebo την 3 εβδομάδα χορήγησης Άλγος από τσίμπημα βελόνας στο μεγάλο δάκτυλο ποδιού OR (95% CI) Αίσθηση πίεσης-αφής OR (95% CI) Αντανακλαστικά αχίλλειου τένοντα OR (95% CI) ALADIN I 1.32 (0.61, 2.86) 1.78 (0.87, 3.65) 1.38 (0.49, 3.91) ALADIN III 1.12 (0.75, 1.68) 1.22 (0.82, 1.82) 1.08 (0.69, 1.68) SYDNEY 2.56 (1.13, 5.80) 1.17 (0.49, 2.79) 5.07 (1.36, 18.88) NATHAN II 1.65 (1.03, 2.66) 0.99 (0.62, 1.56) 1.70 (0.84, 3.46) Meta-analysis 1.57 (1.21, 2.05) 1.35 (1.05, 1.75) 1.69 (1.22, 2.35) Values >1 favour a-lipoic acid Values < 1 favour placebo D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21, 114 121

Σημαντική μείωση των Νευροπαθητικών σημείων & συμπτωμάτων τη 3 η εβδομάδα χορήγησης P<0,001 Μείωση τιμής κατά 20-30% στη κλίμακα TSS Ξεκάθαρο κλινικό όφελος για τους ασθενείς Μείωση TSS score τη 3 η εβδομάδα χορήγησης vs baseline ALA -5,72 (+1,53) P<0,001 Placebo -1,83 (+1,97) D Ziegler et al The SYDNEY Trial, DIABETES CARE, VOLUME 26, NUMBER 3, MARCH 2003

Σημαντική βελτίωση της Νευρικής αγωγιμότητας (αντικειμενικού κριτηρίου αποτελεσματικότητας) Σημαντική βελτίωση της ταχύτητας αγωγής στο μέσο & περονιαίο κινητικό & αισθητικό νεύρο p<0,001 4,63 στο μέσο κινητικό (MNCV) 3,17 στο μέσο αισθητικό (SNCV) 4,25 στο περονιαίο κινητικό (peroneal MNCV) 3,65 στο περονιαίο αισθητικό (peroneal SNCV) Hu et al, A systematic review and meta-analysis of a-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy European Journal of Endocrinology (2012) 167 465-471 Level A of evidence

Ανεπιθύμητες ενέργειες & Ασφάλεια Non significant versus placebo TESS (%) (Treatment emerged signs & symptoms) Headache (%) Nausea (%) a-lipoic acid (n=715) Placebo (n=542) a-lipoic acid Placebo a-lipoic acid Placebo ALADIN I 18.2 19.8 7.8 8.6 2.6 1.2 ALADIN III 51.8 57.0 3.3 2.4 3.6 3.6 SYDNEY 1.7 3.3 0 0 0 0 NATHAN II 54.8 50.8 11.2 13.1 6.2 4.7 Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ίδιες με το placebo Βραχυπρόθεσμα & Μακροπρόθεσμα (4 έτη συνεχούς χορήγησης, ΝΑΤΗΑΝ Ι) D Ziegler et al Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid a meta-analysis 2004 Diabetes UK Diabetic Medicine, 21, 114 121

ΚΥΡΙΟΣ ΣΤΟΧΟΣ Παρακολούθηση της επίδρασης του α-λιποϊκού (Nevralip ) οξέος σε ασθενείς με συμπτωματολογία διαβητικής νευροπάθειας μετά χορήγησής του για 40 ημέρες στη δοσολογία των 600 mg μία φορά ημερησίως 72 ασθενείς με επώδυνα συμπτώματα Journal of International Medical Research 2018, Vol. 46(5) 1779 1790

Θεραπεία των συμμετεχόντων Journal of International Medical Research 2018, Vol. 46(5) 1779 1790

ΔΕΙΚΤΗΣ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑΣ (NSS) NSS: Mean ± SD at both Study Visits. Minimum value=0 (no neuropathic symptoms), Maximum value=10 (the most severe neuropathic symptoms). Base: Total sample (N=30). Mean difference 2.7, p- value<0.001 Journal of International Medical Research 2018, Vol. 46(5) 1779 1790

ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΤΟΥ ΠΟΝΟΥ ΤΗΣ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑΣ (SPNSQ) Subjective Peripheral Neuropathy Screen Questionnaire Score: Mean ± SD at both Study Visits. Minimum value=0 (no neuropathic symptoms), Maximum value=15 (the most severe neuropathic symptoms). Base: Total sample (N=30). Mean difference 4.9, p-value<0.001 Journal of International Medical Research 2018, Vol. 46(5) 1779 1790

SHEEHAN DISABILITY SCALE (SDS)

PATIENT GLOBAL IMPRESSION- IMPROVEMENT (PGI-I) Journal of International Medical Research 2018, Vol. 46(5) 1779 1790

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Βελτίωση συμπτωμάτων διαβητικής νευροπάθειας Βελτίωση ποιότητας ζωής Μείωση τριγλυκεριδίων Journal of International Medical Research 2018, Vol. 46(5) 1779 1790

Ο ασθενής μας Συνταγογραφήθηκε πρεγκαμπαλίνη 75 mg βράδυ με οδηγίες για προοδευτική (ανά εβδομάδα) αύξηση της δόσης στα 150 mg X2 Μετά από 4 εβδομάδες μείωση της έντασης των συμπτωμάτων κατά 60%, μπορεί και κοιμάται χωρίς να ξυπνάει

Ιστορικό (2) Άνδρας 62 ετών με ΣΔτ2 από 20-ετίας ΒΜΙ= 33,2 kg/m 2, HbA1c=6,8%, egfr=62 ml/min/1,73 m 2 LDL 85 mg/dl, HDL 41 mg/dl AΠ 138/80 mmhg Αγωγή: Βασική ινσουλίνη, Μετφορμίνηαλογλιπτίνη 50/1000 Χ2 Ασπιρίνη 100 mg, ιρβεσαρτάνη/hct 300/25 ατορβαστατίνη 20 mg

Ο ασθενής μας NSS 0/9 NDS 10/10 Ψηλαφητές περιφερικές αρτηρίες

Διαβητική νευροπάθεια: Χωρίς συμπτώματα αλλά με απώλεια της προστατευτικής αισθητικότητας

Ο ασθενής μας Δεν χρειάζεται φάρμακα για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της νευροπάθειας Εκπαίδευση στη φροντίδα του διαβητικού ποδιού Εξέταση των ποδιών σε κάθε επίσκεψη

Κοίταξε προσεκτικά τα πόδια σου κάθε φορά που βγάζεις τα παπούτσια και τις κάλτσες για ύπαρξη ερυθρότητας ή δερματικών βλαβών. Αν δεις κάτι ανησυχητικό, επικοινώνησε με το γιατρό σου.

Μη βάζεις τα πόδια σου πολλή ώρα στο νερό. Δοκίμασε τη θερμοκρασία του νερού πρώτα με το χέρι-κατά προτίμηση με τον αγκώνα. Η θερμοκρασία δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερη από 37 0 C

Ποτέ μην περπατάς ξυπόλητος μέσα ή έξω από το σπίτι. Ποτέ μην περπατάς χωρίς παντόφλες στη θάλασσα ή στην παραλία.

Ποτέ μη χρησιμοποιείς χημικά διαλύματα ή επιθέματα, νυστέρι, ψαλίδι ή άλλα αιχμηρά εργαλεία για την περιποίηση των ποδιών σου. Ποτέ μη βάζεις τα πόδια σου σε θερμοφόρες ή κοντά σε θερμαντικά σώματα για να στεγνώσεις ή να ζεστάνεις

Είναι προτιμότερη η χρήση λίμας για την περιποίηση των νυχιών. Το ελεύθερο άκρο των νυχιών πρέπει να είναι οριζόντιο.

Ιστορικό (3) Γυναίκα 45 ετών με ΣΔτ1 από την ηλικία των 12 ετών Εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας HbA1c=7,2% Έντονα νευροπαθητικά συμπτώματα (NSS 10/10) την ημέρα, επιδείνωση τη νύκτα Έρχεται λόγω ανώδυνου έλκους στο ΑΡ πέλμα, που το αντιλήφθηκε όταν είδε υγρό το εσωτερικό του παπουτσιού της Προκλήθηκε όταν περπάτησε ξυπόλυτη στο σπίτι και πάτησε ένα κομμάτι γυαλί, δεν πόνεσε και δεν έδωσε σημασία επειδή νόμιζε εσφαλμένα ότι-λόγω του πόνου στα πόδια της-έχει φυσιολογική αισθητικότητα

Ο ασθενής μας NSS 9/9 NDS 10/10 Ψηλαφητές περιφερικές αρτηρίες

Ο ασθενής μας Χρειάζεται φάρμακα για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της νευροπάθειας Εκπαίδευση στη φροντίδα του διαβητικού ποδιού Εξέταση των ποδιών σε κάθε επίσκεψη

Επώδυνο αλλά αναίσθητο πόδι

Ο νευροπαθητικός πόνος δεν προστατεύει και μπορεί να είναι βασανιστικός

Η επίδραση του χρόνιου πόνου στο διαβήτη Krein et al, Diabetes Care 2005, 28: 65-70

Ιστορικό (4) Άνδρας 54 ετών με ΣΔτ2 από 6-μήνου HbA1c=12,5% πριν 6 μήνες, τώρα 6,8% Αγωγή: Βασική ινσουλίνη και μετφορμίνηβιλδαγλιπτίνη 50/1000 Χ2, αρχικά για 3 μήνες τώρα μετφορμίνη-βιλδαγλιπτίνη 50/1000 Χ2

Ο ασθενής μας NSS 9/9 NDS 0/10 Ψηλαφητές περιφερικές αρτηρίες Οξεία αισθητική νευροπάθεια

Ο ασθενής μας Χρειάζεται φάρμακα για τη θεραπεία των συμπτωμάτων της νευροπάθειας Τα συμπτώματα υποχωρούν σε λίγους μήνες

Ο λόγος για τον οποίο πρέπει να εξετάζεται η ύπαρξη χρόνιας περιφερικής ασυμπτωματικής νευροπάθειας στα άτομα με διαβήτη είναι 1.Για να εφαρμοσθεί αιτιολογική θεραπεία 2.Για να εφαρμοστεί συμπτωματική θεραπεία 3.Για να προλάβουμε τις απώτερες επιπλοκές της νευροπάθειας 4.Για παρακολούθηση της εξέλιξης της νευροπάθειας

Ερώτηση. Ο λόγος για τον οποίο πρέπει να εξετάζεται η ύπαρξη χρόνιας περιφερικής ασυμπτωματικής νευροπάθειας στα άτομα με διαβήτη είναι 1.Για να εφαρμοσθεί αιτιολογική θεραπεία 2.Για να εφαρμοστεί συμπτωματική θεραπεία 3.Για να προλάβουμε τις απώτερες επιπλοκές της νευροπάθειας 4.Για παρακολούθηση της εξέλιξης της νευροπάθειας

Ασθενής ηλικίας 62 ετών με ιστορικό σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 από 12-ετίας και ατροφικής γαστρίτιδας αιτιάται έντονες καυσαλγίες στα πέλματα και στα δάκτυλα των ποδιών και αστάθεια στη βάδιση. Η αντικειμενική εξέταση αποδεικνύει την ύπαρξη περιφερικής συμμετρικής πολυνευροπάθειας. Τι θα κάνετε στον ασθενή 1. Θα αρχίσετε συμπτωματική θεραπεία 2. Θα τον παραπέμψετε σε νευρολόγο για ηλεκτροφυσιολογικό έλεγχο 3. Θα χορηγήσετε βιταμίνη Β12 από του στόματος 4. Θα ελέγξετε για την ύπαρξη άλλων αιτιών νευροπάθειας πλην της διαβητικής

Σε ασθενή με έντονα συμπτώματα περιφερικής πολυνευροπάθειας θα χορηγήσετε 1.Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά σε μέτρια ή μεγάλη δόση 2.Βενλαφαξίνη 3.Μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη 4.Μονοθεραπεία με ντουλοξετίνη 60 mg/ημ ή πρεγκαμπαλίνη 75 mg 2 φορές την ημέρα

Συμπεράσματα Η διαβητική νευροπάθεια: είναι συχνή έχει πολλά πρόσωπα Ευρήματα σοβαρής περιφερικής νευροπάθειας χωρίς συμπτώματα Ευρήματα περιφερικής νευροπάθειας με ήπιας-μέτριας έντασης συμπτώματα Έντονα επώδυνα συμπτώματα και ευρήματα σοβαρής νευροπάθειας Έντονα επώδυνα συμπτώματα χωρίς ευρήματα σοβαρής νευροπάθειας (οξεία αισθητική νευροπάθεια) Δεν υπάρχει δυνατότητα αιτιολογικής θεραπείας Υπάρχει η δυνατότητα συμπτωματικής θεραπείας Σε όλες τις περιπτώσεις απαιτείται τακτική εξέταση των ποδιών και εκπαίδευση των ασθενών στη φροντίδα του διαβητικού ποδιού

Ευχαριστώ για την προσοχή σας