Φυματίωση. Λουκέρη Αγγελική, Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος, Υπότροφος Ε.Π.Ε., Μόσχος Χαράλαμπος, Επιμελητής Α, Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος

Φυματίωση Λουκέρη Αγγελική, Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος, Υπότροφος Ε.Π.Ε., Μόσχος Χαράλαμπος, Επιμελητής Α, Πνευμονολόγος-Φυματιολόγος

5 Ο ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΣΥΜΠΟΣΙΟ Α ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΕΝΤΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΙΑΤΡΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΚΠΑ «ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑ- ΤΙ ΚΑΝΟΥΜΕ ΤΩΡΑ;» 10 11 Μαΐου 2019 No conflict of interest

Περιστατικό 1 57 ετών Καπνιστής ΣΔ υπό ινσουλινοθεραπεία Αρτηριακή Υπέρταση ΧΝΑ υπό αιμοκάθαρση από 1,5 έτους

Κλινική και απεικονιστική εικόνα Βήχας παραγωγικός από 2μήνου ΣΒ (86 81 Κg) WBC: 7300 k/μl HCT: 30,8 % Hb: 10,1 g/dl PLTS: 320000 k/μl CRP: 24,3 (φτ <5) Urea: 130 mg/dl Cr: 10,54 mg/dl K: 5,7 meq/l P:7,3 meq/l Επίσκεψη σε ιδιώτη πνευμονολόγο Εισαγωγή στο Νοσοκομείο

Αξονική Τομογραφία Θώρακα

Ποιο από τα παρακάτω είναι λάθος; 1. Οι ασθενείς με ΧΝΑ υπό αιμοκάθαρση έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ενεργού φυματίωσης σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό 2. Περίπου το 50% των ασθενών με ΧΝΑ υπό αιμοκάθαρση έχουν ψευδώς (-) Mantoux 3. Όλοι οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικό έλεγχο με Mantoux/IGRAs και επί θετικού αποτελέσματος να λαμβάνουν θεραπεία LTBI 4. Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης ενεργού φυματίωσης και βραχύτερου διαστήματος αιμοκάθαρσης

Ποιο από τα παρακάτω είναι λάθος; 1. Οι ασθενείς με ΧΝΑ σε αιμοκάθαρση έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ενεργού φυματίωσης σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό 2. Περίπου το 50% των ασθενών με ΧΝΑ υπό αιμοκάθαρση έχουν ψευδώς (-) Mantoux 3. Όλοι οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικό έλεγχο με Mantoux/IGRAs και επί θετικού αποτελέσματος να λαμβάνουν θεραπεία LTBI 4. Υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της εμφάνισης ενεργού φυματίωσης και βραχύτερου διαστήματος αιμοκάθαρσης

TB στην διαφορική διάγνωση.

TB και τελικού σταδίου ΧΝΑ Ουραιμία => Διαταραχές ανοσολογικού συστήματος Έμφυτη ανοσία - Μειωμένη φαγοκυτταρική ικανότητα και αντιγονοπαρουσίαση Χυμική ανοσία Κυτταρική ανοσία - Άλλοτε άλλου βαθμού μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων στο αίμα Αιμοκάθαρση Έκπτωση προσκολλητικότητας και χημειοταξίας Yποθρεψία, υπερπαραθυρεοειδισμός ΣΔ

TB και τελικού σταδίου ΧΝΑ Άτυπα συμπτώματα => πυρετός, κακουχία, ανορεξία Συχνή η εξωπνευμονική εντόπιση (38%-80% των περιπτώσεων) * Συσχέτιση εμφάνισης ενεργού ΤΒ με μικρότερη διάρκεια αιμοκάθαρσης (το 65% των περιπτωσεων εντός 2ετίας)

Ελεγχος LTBI; Μη ικανοποιητική σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας Έλεγχος LTBI σε ασθενείς με ΧΝΑ ( και απεικονιστικός έλεγχος) εάν: αυξημένος κίνδυνος πρόσφατης λοίμωξης o Έκθεση σε ασθενείς με ενεργό πνευμονική νόσο o Μετανάστες από χώρες με υψηλή επίπτωση φυματίωσης (εγκατάσταση στην χώρα< 5 έτη) o Άστεγοι, IVDU, τρόφιμοι-εργαζόμενοι ιδρυμάτων, δομών υγείας, κέντρων φιλοξενίας προμεταμοσχευτικός έλεγχος (37 φορές υψηλότερος κίνδυνος στους μεταμοσχευμένους ασθενείς)

Ο ασθενής μας. Mantoux: (+) Quantiferon: (+) Πτύελα προς εξέταση για B-Koch: Ζ-Ν: (+++) Μοριακός έλεγχος => Ευαισθησία σε ΙΝΗ/RIF

Τι θα συστήνατε ως θεραπεία ; 1. ΙΝΗ/RIF και PZA στις προβλεπόμενες δόσεις 1 φορά ημερησίως και EMB 3 φορές την εβδομάδα μετά την αιμoκάθαρση 2. INH/RIF/EMB/PZA στις προβλεπόμενες δόσεις 1 φορά ημερησίως πριν την αιμοκάθαρση 3. ΙΝΗ/RIF στις προβλεπόμενες δόσεις 1 φορά ημερησίως και ΡΖΑ/EMB 3 φορές την εβδομάδα μετά την αιμoκάθαρση 4. INH/RIF/EMB/PZA στις προβλεπόμενες δόσεις 1 φορά ημερησίως μετά την αιμοκάθαρση

Τι θα συστήνατε ως θεραπεία ; 1. ΙΝΗ/RIF και PZA στις προβλεπόμενες δόσεις 1 φορά ημερησίως και EMB 1500 mg 3 φορές την εβδομάδα μετά την αιμoκάθαρση 2. INH/RIF/EMB/PZA στις προβλεπόμενες δόσεις 1 φορά ημερησίως πριν την αιμοκάθαρση 3. ΙΝΗ/RIF στις προβλεπόμενες δόσεις 1 φορά ημερησίως και ΡΖΑ/EMB 3 φορές την εβδομάδα μετά την αιμoκάθαρση 4. INH/RIF/EMB/PZA στις προβλεπόμενες δόσεις 1 φορά ημερησίως μετά την αιμοκάθαρση

Αντιφυματικά φάρμακα και ΧΝΑ Δοσολογία αντιφυματικών φαρμάκων Συχνότητα χορήγησης Μέτρηση επιπέδων φαρμάκων στον ορό Πριν ή μετά την αιμοκάθαρση

Πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα και ΧΝΑ σε αιμοκαθαιρόμενους ή CrCl<30 ml/min INH/RIF μεταβολίζονται στο ήπαρ => δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας ή της συχνότητας χορήγησης τους ΡΖΑ μεταβολίζεται στο ήπαρ => Όμως συσσώρευση μεταβολίτων (5-υδροξυπυραζινοϊκό οξύ και πυραζινοϊκό οξύ)=> Υπερουριχαιμία και ουρική αρθρίτιδα Το 80% της ΕΜΒ εκκρίνεται από τους νεφρούς => προσαρμογή στην συχνότητα χορήγησης προς αποφυγή τοξικότητας

Πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα και ΧΝΑ σε αιμοκαθαιρόμενους ή CrCl<30 ml/min *

Πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα και ΧΝΑ σε αιμοκαθαιρόμενους ή CrCl<30 ml/min Ενδοφλέβια χορήγηση INH/RIF σε περιπτώσεις δυσαπορρόφησης των φαρμάκων Συγχορήγηση πυριδοξίνης-β6 (10-25mg/ημέρα ή 50mg 2 φορές την εβδομάδα) Λήψη των φαρμάκων μετά την αιμοκάθαρση Επιθυμητή η μέτρηση των φαρμάκων στον ορό Ανεπαρκή δεδομένα για περιτοναϊκή κάθαρση και CRRT *Εναλλακτικά συστήνεται η λήψη των φαρμάκων 4-6 ώρες προ αιμοκάθαρσης => υψηλότερος κίνδυνος υποθεραπευτικών δόσεων και χειρότερη συμμόρφωση (ΒΤS 2010)

Πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα και ΧΝΑ με CrCl>30 ml/min ή μεταμοσχευμένους

2 μήνες αργότερα εν αναμονή του DST τι θα κάνατε; 1. Διακοπή ΕΜΒ/PZA στο δίμηνο και συνέχιση ΙΝΗ/RIF 2. Διακοπή ΕΜΒ στο δίμηνο και συνέχιση ΙΝΗ/RIF/PZA 3. Διακοπή ΡΖΑ στο δίμηνο και συνέχιση INH/RIF/EMB 4. Συνέχιση ΙΝΗ/RIF/EMB/PZA

DST Αντοχή στην ΙΝΗ 0,2 Διακοπή ΙΝΗ Τροποποίηση θεραπευτικού σχήματος

Βασικές αρχές φαρμακοθεραπείας 10 9-10 10 bacilli Mitchison DA, Int J Tuberc Lung Dis. 2012 June ; 16(6): 724 732 Canetti G, Bull World Health Organ. 1969;41:21-43

Ιατρογενής πολυανθεκτικότητα MDR-TB λόγω διακοπής στο δίμηνο φαρμάκων πριν το test ευαισθησίας σε πρωτοπαθή αντοχή στην ισονιαζίδη Θεραπεία 4/10/2011 4/12/2011 1/3/2012 Ισονιαζίδη Ριφαμπικίνη Εθαμβουτόλη Πυραζιναμίδη test ευαισθησίας Ισονιαζίδη (Α) Α Α Ριφαμπικίνη Ε Ε Α Εθαμβουτόλη Ε Ε Πυραζιναμίδη Ε Ε Διακοπή στο 2μηνο

Παγκόσμια επίπτωση ΙΝΗ non-mdr ανθεκτικής Φυματίωσης Μεταξύ του συνόλου των περιστατικών ΤΒ: Παγκοσμίως: 9.5% σύμφωνα με στοιχεία της WHO (1994-2013) Στην πρώην Σοβιετική Ένωση => 16.1% Στον υπόλοιπο παγκόσμιο πληθυσμό =>7.5% (1994-2009) Σε παιδιά: 12% (120.000 νέα περιστατικά ετησίως) κυρίως Ευρώπη, Νοτιοανατολική Ασία Stagg HR, et al Int J Tuberc Lung Dis 2017;21(2):129-139. World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2014. Courtney M, et al Pediatrics Volume 136, number 1, July 2015

Δεδομένα στην Ελλάδα 1995-2016 Αντοχή σε Η: 6,7% στους Έλληνες-10,33% στους αλλοδαπούς Αντοχή σε R: 2,9%στους Έλληνες-5,5% στους αλλοδαπούς MDR-TB: 2,3% στους Έλληνες-4,8% στους αλλοδαπούς Data from the Microbiology Department National Reference Laboratory for Mycobacteria, Sotiria Chest Hospital, Athens

Ανίχνευση αντοχής- Line-probe assays Ταχύς έλεγχος ανθεκτικότητας Συνιστώνται σε πτύελα με (+) Ζ/Ν και σε (+) καλλιέργεια με MTB που έχει απομονωθεί από πνευμονική ή εξωπνευμονική εντόπιση Δεν συνιστώνται σε πτύελα με (-) Ζ/Ν Δεν αντικαθιστούν τον συμβατικό φαινοτυπικό DST που ανιχνεύει αντοχή και στα υπόλοιπα αντιφυματικά φάρμακα Ανίχνευση μεταλλάξεων στα γονίδια katg και inha Publication date: 2016

Ανίχνευση αντοχής- Line-probe assays Ευαισθησία-Ειδικότητα Οι LPAs ανιχνεύουν το 89% των ασθενών με αντοχή στην INH Σπάνια ψευδώς (+) αποτελέσματα O συμβατικός φαινοτυπικός DST έχει σημασία επί (-) LPAs για αντοχή στην ΙΝΗ, ιδιαίτερα σε πληθυσμούς με υψηλή προ-δοκιμασίας πιθανότητα για αντοχή στην ΙΝΗ Η αντοχή στην ΙΝΗ έχει υψηλή συσχέτιση με αντοχή στην RIF Το 90% των στελεχών με αντοχή στη RIF είναι επίσης ανθεκτικά στην INH Θεραπεία για MDR-TB προτείνεται για όλους του ασθενείς με αντοχή στη RIF, ανεξάρτητα από την αντοχή στην INΗ

Ο ασθενής είναι στον 3 ο μήνα θεραπείας με ΗRE. Έχει αντοχή στην ΙΝΗ, πως θα συνεχιστεί η θεραπεία; 1. Διακοπή ΙΝΗ και προσθήκη αμικασίνης και λεβοφλοξασίνης 1 φορά ημερησίως στις προβλεπόμενες δόσεις μετά την αιμοκάθαρση 2. Διακοπή ΙΝΗ και προσθήκη ΡΖΑ και λεβοφλοξασίνης 3 φορές την εβδομάδα μετά την αιμοκάθαρση 3. Διακοπή ΙΝΗ και προσθήκη ΡΖΑ, αμικασίνης και λεβοφλοξασίνης 3 φορές την εβδομάδα μετά την αιμοκάθαρση 4. Διακοπή ΙΝΗ και προσθήκη ΡΖΑ και αμικασίνης 3 φορές την εβδομάδα μετά την αιμοκάθαρση

Θεραπεία RIF- EMB- PZA- LEVOFLOXACIN για τουλάχιστον 6 μήνες Δεν συνιστάται η προσθήκη στρεπτομυκίνης ή άλλου ενέσιμου παράγοντα Συνιστάται έλεγχος ευαισθησίας στις κινολόνες στην αρχή της θεραπείας

Ανίχνευση αντοχής μετά την έναρξης θεραπείας(i) Λόγω: μη διεγνωσμένης αντοχής στην αρχή της θεραπείας ανάπτυξης αντοχής κατά την διάρκεια λήψης του θεραπευτικού σχήματος Απαραίτητη η διενέργεια (ή επανάληψη) μοριακού ελέγχου ευαισθησίας σε RIF (Xpert MTB/RIF - Line probe assays) WHO GUIDELINES 2017

Ανίχνευση αντοχής μετά την έναρξης θεραπείας(ii) Επί ευαισθησίας στην R => REZ- LEVOFLOXACIN (LVX) για τουλάχιστον 6 μήνες (παράταση θεραπείας σε ασθενείς με εκτεταμένη σπηλαιώδη νόσο ή καθυστέρηση στην αρνητικοποίηση άμεσων/καλλιεργειών) Επί αντοχής στην R => Θεραπεία για MDR-TB

Ramachandran G et al, The Indian journal of medical research. 2012;136(6):979 University of Liverpool. HIV drug interaction checker [Updated December 2017] Κινολόνες(Ι) Η προσθήκη FQN στο θεραπευτικό σχήμα σχετίζεται με: Υψηλότερα ποσοστά ίασης ((97.6% vs 92.8%) Μείωση αριθμού θανάτων ασθενών με ΙΝΗ ανθεκτική ΤΒ Μείωση πιθανοτήτων εξέλιξης σε MDR-TB Η Λεβοφλοφασίνη συστήνεται ως πρώτη επιλογή ανάμεσα στις κινολόνες στην αντιμετώπιση της ΙΝΗ ανθεκτικής ΤΒ Λιγότερες παρενέργειες συγκριτικά με την μοξιφλοξασίνη Έχει μελετηθεί περισσότερο στην αντιμετώπιση της ΙΝΗ ανθεκτικής ΤΒ Δεν αλληλεπιδρά με την RIF και τα αντιρετροϊκά φάρμακα όπως η μοξιφλοξασίνη Στην περίπτωση μη χορήγησης FQN χορηγείται εναλλακτικά τουλάχιστον 6 μήνες REZ *Η χορήγηση ενέσιμου παράγοντα ΔΕΝ συστήνεται

Δευτερεύοντα αντιφυματικά φάρμακα και ΧΝΑ σε αιμοκαθαιρόμενους ή CrCl<30 ml/min

4 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής

Ευχαριστώ για την προσοχή σας