ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

ΠΑΡΑΡΣΖΜΑ Η ΠΔΡΗΛΖΦΖ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΖΡΗΣΗΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ 1

1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Votubia 2,5 mg δηζθία 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 2,5 mg everolimus. Έθδνρα Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 74 mg ιαθηφδεο. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Γηζθίν. Λεπθά έσο ππνθίηξηλα, επηκήθε δηζθία κε ινμνηνκεκέλε αθκή θαη ρσξίο ραξαγκέλε γξακκή, κε εληππσκέλν ην «LCL» ζηε κία φςε θαη ην «NVR» ζηελ άιιε. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Votubia ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία αζζελψλ ειηθίαο 3 εηψλ θαη άλσ κε ππνεπελδπκαηηθφ γηγαληνθπηηαξηθφ αζηξνθχηησκα (SEGA) πνπ ζρεηίδεηαη κε ζχλδξνκν νδψδνπο ζθιήξπλζεο (TSC), νη νπνίνη ρξεηάδνληαη ζεξαπεπηηθή επέκβαζε αιιά δελ είλαη θαηάιιεινη γηα ρεηξνπξγηθή επέκβαζε. Ζ έλδεημε βαζίδεηαη ζηελ αλάιπζε ηεο αιιαγήο ηνπ φγθνπ SEGA. Πεξαηηέξσ θιηληθφ φθεινο, φπσο βειηίσζε ζπκπησκάησλ ζρεηηθά κε ηελ λφζν, δελ έρεη απνδεηρζεί. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Ζ ζεξαπεία κε Votubia ζα πξέπεη λα μεθηλήζεη απφ γηαηξφ κε εκπεηξία ζηε ζεξαπεία αζζελψλ κε TSC θαη ζηελ παξαθνινχζεζε ηεο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο. Γνζνινγία Μπνξεί λα απαηηείηαη πξνζεθηηθή ηηηινπνίεζε ψζηε λα επηηεπρζεί ε βέιηηζηε ζεξαπεπηηθή δξάζε. Οη δφζεηο πνπ ζα είλαη αλεθηέο θαη απνηειεζκαηηθέο δηαθέξνπλ αλάκεζα ζηνπο αζζελείο. Παξάιιειε ζεξαπεία κε αληηεπηιεπηηθά κπνξεί λα επεξεάζεη ηνλ κεηαβνιηζκφ ηνπ everolimus θαη κπνξεί λα ζπληειέζεη ζε απηή ηε κεηαβιεηφηεηα (βι. παξάγξαθν 4.5). Ζ ζπληζηψκελε αξρηθή δφζε Votubia γηα ηε ζεξαπεία αζζελψλ κε SEGA είλαη ζχκθσλα κε ηνλ Πίλαθα 1. Πίλαθαο 1 πληζηώκελε αξρηθή δόζε Votubia γηα ηε ζεξαπεία αζζελώλ κε SEGA Δπηθάλεηα ζώκαηνο (BSA) Αξρηθή εκεξήζηα δόζε 1,2 m 2 2,5 mg 1,3 έσο 2,1 m 2 5 mg 2,2 m 2 7,5 mg 2

Οη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο everolimus ζην νιηθφ αίκα πξέπεη λα αμηνινγνχληαη πεξίπνπ 2 εβδνκάδεο κεηά απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Ζ δνζνινγία πξέπεη λα ηηηινπνηείηαη, ψζηε λα επηηπγράλνληαη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο 5 έσο 15 ng/ml. Δάλ νη ζπγθεληξψζεηο είλαη θάησ απφ 5 ng/ml, ε εκεξήζηα δφζε κπνξεί λα απμεζεί θαηά 2,5 mg αλά 2 εβδνκάδεο, κε ηελ επηθχιαμε ηεο αλνρήο. Ζ δφζε ηνπ Votubia πξέπεη λα κεηψλεηαη εάλ παξαηεξνχληαη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο >15 ng/ml. Ο φγθνο ηνπ SEGA πξέπεη λα αμηνινγείηαη πεξίπνπ 3 κήλεο κεηά απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Votubia, κε κεηαγελέζηεξεο πξνζαξκνγέο δφζεο ιακβάλνληαο ππφςε ηηο κεηαβνιέο ηνπ φγθνπ ηνπ SEGA, ηελ αληίζηνηρε θαηψηαηε ζπγθέληξσζε θαη ηελ αλνρή. Ζ αληηκεηψπηζε ζνβαξψλ ή κε αλεθηψλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ κπνξεί λα ρξήδεη πξνζσξηλήο κείσζεο ηεο δφζεο ή/θαη δηαθνπήο ηεο ζεξαπείαο (βι. παξάγξαθν 4.4). Δάλ απαηηείηαη κείσζε ηεο δφζεο γηα αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ 2,5 mg εκεξεζίσο, πξέπεη λα ιακβάλεηαη ππφςε ελαιιαθηηθή εκεξήζηα δφζε. Δάλ παξαιεηθζεί κηα δφζε, ν αζζελήο δελ πξέπεη λα πάξεη κηα επηπιένλ δφζε, αιιά λα πάξεη ηελ επφκελε θαλνληθή ζπληαγνγξαθεκέλε δφζε. Παρακολούθηζη θεραπεσηικής αγωγής Παξαθνινχζεζε ησλ ζεξαπεπηηθψλ ζπγθεληξψζεσλ ηνπ everolimus ζην αίκα κε ρξήζε επηθπξσκέλεο δνθηκαζίαο απαηηείηαη γηα ηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία γηα SEGA. Οη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο πξέπεη λα αμηνινγνχληαη πεξίπνπ 2 εβδνκάδεο κεηά απφ ηελ αξρηθή δφζε, κεηά απφ νπνηαδήπνηε κεηαβνιή ηεο δφζεο ή κεηά απφ έλαξμε ή κεηαβνιή ζηε ζπγρνξήγεζε επαγσγέσλ ή αλαζηνιέσλ ηνπ CYP3A4 (βι. παξαγξάθνπο 4.4 θαη 4.5). Ειδικοί πληθσζμοί Παιδιαηρικός πληθσζμός Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Votubia ζε παηδηά ειηθίαο 0 έσο θάησ ησλ 3 εηψλ δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Σν ελδερφκελν γηα θαζπζηεξήζεηο ζηελ αχμεζε/αλάπηπμε κε καθξνρξφληα ζεξαπεία είλαη άγλσζην (βι. παξάγξαθν 5.3). Οη δνζνινγηθέο ζπζηάζεηο γηα παηδηαηξηθνχο αζζελείο ειηθίαο 3 εηψλ θαη άλσ κε SEGA είλαη ίδηεο κε εθείλεο γηα ηνλ ελήιηθν πιεζπζκφ κε SEGA. Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Votubia ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο κε θαξθίλν δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Ηλικιωμένοι αζθενείς ( 65 εηών) Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βι. παξάγξαθν 5.2). Νεθρική δσζλειηοσργία Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βι. παξάγξαθν 5.2). Ηπαηική δσζλειηοσργία Ζ δφζε πξέπεη λα κεηψλεηαη θαηά πεξίπνπ 50% γηα λα δηαηεξνχληαη νη επηδησθφκελεο θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ησλ 5 έσο 15 ng/ml. Αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (Καηεγνξία C θαηά Child-Pugh): Σν everolimus δελ έρεη αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία C θαηά Child-Pugh) θαη ε ρξήζε ηνπ δελ ζπληζηάηαη ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ αζζελψλ (βι. παξαγξάθνπο 4.4 θαη 5.2). 3

Σξφπνο ρνξήγεζεο Σν Votubia ζα πξέπεη λα ρνξεγείηαη απφ ην ζηφκα κία θνξά ηελ εκέξα ηελ ίδηα ψξα θάζε εκέξα, ζηαζεξά κε ή ρσξίο θαγεηφ (βι. παξάγξαθν 5.2). Σα δηζθία Votubia ζα θαηαπίλνληαη νιφθιεξα κε έλα πνηήξη λεξφ. Σα δηζθία δελ πξέπεη λα καζψληαη ή λα ζξπκκαηίδνληαη. Γηα αζζελείο νη νπνίνη δελ κπνξνχλ λα θαηαπηνχλ δηζθία, ηα δηζθία Votubia κπνξεί λα δηαιχνληαη πιήξσο ζε έλα πνηήξη κε πεξίπνπ 30 ml λεξνχ αλαθαηεχνληαο ειαθξά, ακέζσο πξηλ απφ ηελ θαηάπνζε. Αθνχ θαηαπνζεί ην δηάιπκα, θάζε ππφιεηκκα πξέπεη λα δηαιπζεί μαλά κε ηνλ ίδην φγθν λεξνχ, θαη λα θαηαπνζεί (βι. παξάγξαθν 5.2). 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία, ζε άιια παξάγσγα ξαπακπθίλεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Με ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα Ζ κε ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα είλαη κηα επίδξαζε ηεο θαηεγνξίαο ησλ παξαγψγσλ ξαπακπθίλεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ everolimus. Με ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα (ζπκπεξηιακβάλεηαη ε δηάκεζε πλεπκνλνπάζεηα) έρεη πεξηγξαθεί πνιχ ζπρλά ζε αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ everolimus γηα πξνρσξεκέλν λεθξνθπηηαξηθφ θαξθίλσκα (RCC) (βι. παξάγξαθν 4.8). Οξηζκέλα πεξηζηαηηθά ήηαλ ζνβαξά θαη ζε ζπάληεο πεξηπηψζεηο παξαηεξήζεθε ζαλαηεθφξνο έθβαζε. Ζ δηάγλσζε κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο ζα πξέπεη λα εμεηάδεηαη ζε αζζελείο πνπ παξνπζηάδνπλ κε εηδηθά αλαπλεπζηηθά ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα, φπσο ππνμία, ππεδσθνηηθή ζπιινγή, βήραο ή δχζπλνηα θαη ζηνπο νπνίνπο έρνπλ απνθιεηζηεί ινηκψδε, λενπιαζκαηηθά θαη ινηπά κε ηαηξηθά αίηηα κε θαηάιιειεο παξαθιηληθέο εμεηάζεηο. ηνπο αζζελείο ζα πξέπεη λα δίλεηαη ε ζπκβνπιή λα αλαθέξνπλ ακέζσο ηπρφλ λέα ή επηδεηλνχκελα αλαπλεπζηηθά ζπκπηψκαηα. Αζζελείο πνπ αλαπηχζζνπλ αθηηλνινγηθέο κεηαβνιέο ελδεηθηηθέο κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο θαη παξνπζηάδνπλ ιίγα ή θαζφινπ ζπκπηψκαηα, κπνξνχλ λα ζπλερίζνπλ ηε ζεξαπεία κε Votubia ρσξίο πξνζαξκνγέο ηεο δφζεο. Δάλ ηα ζπκπηψκαηα είλαη κέηξηα, ζα πξέπεη λα εμεηαζηεί ε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο κέρξη ηελ ππνρψξεζε ησλ ζπκπησκάησλ. Μπνξεί λα ελδείθλπηαη ε ρξήζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ. Σν Votubia κπνξεί λα μεθηλήζεη θαη πάιη ζε εκεξήζηα δφζε πεξίπνπ θαηά 50% ρακειφηεξε απφ ηε δφζε πνπ ρνξεγείην πξνεγνπκέλσο. Γηα πεξηπηψζεηο ζηηο νπνίεο ηα ζπκπηψκαηα κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο είλαη ζνβαξά, ε ζεξαπεία κε Votubia ζα πξέπεη λα δηαθνπεί θαη κπνξεί λα ελδείθλπηαη ε ρξήζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ κέρξη λα ππνρσξήζνπλ ηα θιηληθά ζπκπηψκαηα. Σν Votubia κπνξεί λα μεθηλήζεη θαη πάιη ζε εκεξήζηα δφζε πεξίπνπ θαηά 50% ρακειφηεξε απφ ηε δφζε πνπ ρνξεγείην πξνεγνπκέλσο αλάινγα κε ηελ θιηληθή θαηάζηαζε ηνπ αζζελνχο. Λνηκψμεηο Σν everolimus έρεη αλνζνθαηαζηαιηηθέο ηδηφηεηεο θαη κπνξεί λα πξνδηαζέηεη ηνπο αζζελείο ζε βαθηεξηαθέο, κπθεηηαζηθέο, ηνγελείο ή πξσηνδσηθέο ινηκψμεηο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ ινηκψμεσλ κε επθαηξηαθά παζνγφλα (βι. παξάγξαθν 4.8). ε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ everolimus γηα νγθνινγηθέο ελδείμεηο έρνπλ πεξηγξαθεί εληνπηζκέλεο θαη ζπζηεκαηηθέο ινηκψμεηο, ζηηο νπνίεο ζπκπεξηιακβάλεηαη ε πλεπκνλία, ινηπέο βαθηεξηαθέο ινηκψμεηο, δηεζεηηθέο κπθεηηαζηθέο ινηκψμεηο, φπσο ε αζπεξγίιισζε ή ε θαληηληίαζε θαη ηνγελείο ινηκψμεηο ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο επαλελεξγνπνίεζεο ηνπ ηνχ ηεο επαηίηηδαο Β. Οξηζκέλεο απφ απηέο ηηο ινηκψμεηο ήηαλ ζνβαξέο (π.ρ. νδήγεζαλ ζε αλαπλεπζηηθή ή επαηηθή αλεπάξθεηα) θαη ζε θάπνηεο πεξηπηψζεηο ζαλαηεθφξεο. Οη γηαηξνί θαη νη αζζελείο ζα πξέπεη λα γλσξίδνπλ ηνλ απμεκέλν θίλδπλν εκθάληζεο ινηκψμεσλ κε ην Votubia. Πξνυπάξρνπζεο ινηκψμεηο ζα πξέπεη λα ζεξαπεχνληαη θαηάιιεια θαη λα έρνπλ ππνρσξήζεη πιήξσο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Votubia. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο ρξήζεο ηνπ Votubia, νη γηαηξνί θαη νη αζζελείο ζα πξέπεη λα επαγξππλνχλ γηα ζπκπηψκαηα θαη ζεκεία ινίκσμεο, εάλ δηαγλσζζεί ινίκσμε λα μεθηλνχλ ακέζσο θαηάιιειε ζεξαπεία θαη λα ζπδεηεζεί ε δηαθνπή ή ν ηεξκαηηζκφο ηεο ζεξαπείαο κε Votubia. 4

ε πεξίπησζε δηάγλσζεο δηεζεηηθήο ζπζηεκαηηθήο κπθεηηαζηθήο ινίκσμεο, ε ζεξαπεία κε Votubia ζα πξέπεη λα δηαθνπεί άκεζα θαη νξηζηηθά θαη ν αζζελήο λα ιάβεη θαηάιιειε αληηκπθεηηαζηθή ζεξαπεία. Αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο Αληηδξάζεηο ππεξεπαηζζεζίαο πνπ θαλεξψλνληαη κέζσ ζπκπησκάησλ πνπ ζπκπεξηιακβάλνπλ, αιιά δελ πεξηνξίδνληαη κφλν ζε, αλαθπιαμία, δχζπλνηα, έμαςε, ζσξαθηθφ άιγνο ή αγγεηννίδεκα (π.ρ. δηφγθσζε ησλ αεξαγσγψλ ή ηεο γιψζζαο, κε ή ρσξίο αλαπλεπζηηθή δπζιεηηνπξγία) έρνπλ παξαηεξεζεί κε ην everolimus (βι. παξάγξαθν 4.3). Δμέιθσζε ζηνκαηηθήο θνηιφηεηαο ηνκαηηθά έιθε, ζηνκαηίηηδα θαη ζηνκαηηθή βιελλνγνλίηηδα έρνπλ παξαηεξεζεί ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία κε Votubia (βι. παξάγξαθν 4.8). ε απηέο ηηο πεξηπηψζεηο ζπληζηψληαη ηνπηθέο ζεξαπείεο, αιιά ζα πξέπεη λα απνθεχγνληαη ζηνκαηηθά δηαιχκαηα πνπ πεξηέρνπλ νηλφπλεπκα ή ππεξνμείδην, θαζψο κπνξεί λα επηδεηλψζνπλ ηελ θαηάζηαζε. Αληηκπθεηηαζηθνί παξάγνληεο δελ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχληαη εθηφο εάλ έρεη δηαγλσζζεί κπθεηηαζηθή ινίκσμε (βι. παξάγξαθν 4.5). Πεξηζηαηηθά λεθξηθήο αλεπάξθεηαο Πεξηπηψζεηο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο νμείαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο), κεξηθέο κε ζαλαηεθφξα έθβαζε, έρνπλ παξαηεξεζεί ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία κε everolimus (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Θα πξέπεη λα ειέγρεηαη ε λεθξηθή ιεηηνπξγία ζε αζζελείο πνπ έρνπλ επηπξφζζεηνπο παξάγνληεο θηλδχλνπ νη νπνίνη κπνξεί λα επηβαξχλνπλ πεξαηηέξσ ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Δξγαζηεξηαθέο εμεηάζεηο θαη παξαθνινχζεζε Νεθρική λειηοσργία Απμήζεηο θξεαηηλίλεο νξνχ, ζπλήζσο ήπηεο, θαη πξσηετλνπξία έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο (βι. παξάγξαθν 4.8) πληζηάηαη παξαθνινχζεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο, ζηελ νπνία ζπκπεξηιακβάλεηαη ε κέηξεζε ηεο νπξίαο αίκαηνο (BUN), ησλ πξσηετλψλ ζηα νχξα ή ηεο θξεαηηλίλεο νξνχ πξηλ απφ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Votubia θαη αλά ηαθηά δηαζηήκαηα κεηέπεηηα. Γλσκόζη αίμαηος και λιπίδια Τπεξγιπθαηκία, ππεξιηπηδαηκία θαη ππεξηξηγιπθεξηδαηκία έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο (βι. παξάγξαθν 4.8) πληζηάηαη ε παξαθνινχζεζε ηεο γιπθφδεο νξνχ λεζηείαο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Votubia θαη αλά ηαθηά δηαζηήκαηα κεηέπεηηα. Όηαλ είλαη δπλαηφλ, ε βέιηηζηε γιπθαηκηθή ξχζκηζε ζα πξέπεη λα επηηεπρζεί πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο ελφο αζζελνχο κε Votubia. Αιμαηολογικές παράμεηροι Μεησκέλε αηκνζθαηξίλε, κεησκέλα ιεκθνθχηηαξα, νπδεηεξφθηια θαη αηκνπεηάιηα έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο (βι. παξάγξαθν 4.8) πληζηάηαη ε παξαθνινχζεζε κε γεληθή εμέηαζε αίκαηνο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ζεξαπείαο κε Votubia θαη αλά ηαθηά δηαζηήκαηα κεηέπεηηα. Αιιειεπηδξάζεηο Ζ ζπγρνξήγεζε κε αλαζηνιείο θαη επαγσγείο ηνπ CYP3A4 θαη/ή ηεο P-γιπθνπξσηεΐλεο (PgP), ε νπνία απνηειεί αληιία εθξνήο πνιιψλ θαξκάθσλ, ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη. Δάλ ε ζπγρνξήγεζε ελφο μέηπιαρ ιζσύορ αλαζηνιέα ή επαγσγέα ηνπ CYP3A4 θαη/ή ηεο PgP δελ κπνξεί λα απνθεπρζεί, κπνξεί λα απαηηείηαη ε ξχζκηζε ηεο δφζεο ηνπ Votubia (βι. παξάγξαθν 4.5). Ζ ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε ιζσςπούρ αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4 πξνθαιεί δξακαηηθή αχμεζε ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ everolimus ζην αίκα (βι. παξάγξαθν 4.5). Δπί ηνπ παξφληνο δελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία γηα λα επηηξέςνπλ ζπζηάζεηο γηα ηε δνζνινγία ζε απηή ηελ πεξίπησζε. Έηζη, ε ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε Votubia θαη ιζσςπούρ αλαζηνιείο δελ ζπληζηάηαη. Ζπαηηθή δπζιεηηνπξγία Σν Votubia δελ ζα πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία C θαηά Child-Pugh) (βι. παξαγξάθνπο 4.2 θαη 5.2). 5

Δκβνιηαζκνί Ζ ρξήζε εκβνιίσλ κε δψληεο κηθξννξγαληζκνχο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη θαηά ηε ζεξαπεία κε Votubia (βι. παξάγξαθν 4.5). Λαθηφδε Οη αζζελείο κε ζπάληα θιεξνλνκηθά πξνβιήκαηα δπζαλεμίαο ζηε γαιαθηφδε, έιιεηςε ιαθηάζεο Lapp ή δπζαπνξξφθεζε γιπθφδεο-γαιαθηφδεο δελ πξέπεη λα πάξνπλ απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ. Δπηπινθέο ζηελ επνχισζε ηξαχκαηνο Ζ δηαηαξαγκέλε επνχισζε ηξαχκαηνο είλαη κηα επίδξαζε ηεο θαηεγνξίαο ησλ παξαγψγσλ ηεο ξαπακπθίλεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ Votubia. Έηζη ρξεηάδεηαη πξνζνρή φηαλ ην Votubia ρξεζηκνπνηείηαη ζηελ πεξη-εγρεηξεηηθή πεξίνδν. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Σν everolimus είλαη ππφζηξσκα ηνπ CYP3A4, θαη επίζεο ππφζηξσκα θαη κέηξηνο αλαζηνιέαο ηεο PgP. πλεπψο, ε απνξξφθεζε θαη ε επαθφινπζε απνβνιή ηνπ everolimus κπνξεί λα επεξεαζηεί απφ πξντφληα πνπ επεξεάδνπλ ην CYP3A4 ή/θαη ηελ Pgp. In vitro, ην everolimus είλαη αληαγσληζηηθφο αλαζηνιέαο ηνπ CYP3A4 θαη κεηθηφο αλαζηνιέαο ηνπ CYP2D6. 6

Γλσζηέο θαη ζεσξεηηθέο αιιειεπηδξάζεηο κε επηιεγκέλνπο αλαζηνιείο θαη επαγσγείο ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP παξνπζηάδνληαη ζηνλ Πίλαθα 2 πην θάησ. Αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP πνπ απμάλνπλ ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimus Οπζίεο πνπ είλαη αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP κπνξεί λα απμήζνπλ ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimus ζην αίκα κέζσ κείσζεο ηνπ κεηαβνιηζκνχ ή ηεο εθξνήο everolimus απφ εληεξηθά θχηηαξα. Δπαγσγείο ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP πνπ κεηψλνπλ ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimus Οπζίεο πνπ είλαη επαγσγείο ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP κπνξεί λα κεηψζνπλ ηηο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimus ζην αίκα κέζσ αχμεζεο ηνπ κεηαβνιηζκνχ ή ηεο εθξνήο everolimus απφ εληεξηθά θχηηαξα. Πίλαθαο 2 Δπηδξάζεηο άιισλ δξαζηηθώλ νπζηώλ ζην everolimus Γξαζηηθή νπζία κε βάζε ηελ αιιειεπίδξαζε Αιιειεπίδξαζε - Αιιαγή ζην AUC/C max ηνπ Everolimus Γεσκεηξηθή κέζε αλαινγία (παξαηεξνύκελν όξην) πζηάζεηο όζνλ αθνξά ηε ζπγρνξήγεζε Ιζσςποί αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4/PgP Κεηνθνλαδόιε AUC 15,3 θνξέο (φξην 11,2-22,5) C max 4,1 θνξέο (φξην 2,6-7,0) Ηηξαθνλαδόιε, πνζαθνλαδόιε, βνξηθνλαδόιε Σειηζξνκπθίλε, θιαξηζξνκπθίλε Νεθαδνδόλε Ρηηνλαβίξε, αηαδαλαβίξε, ζαλθνπτλαβίξε, δαξνπλαβίξε, ηλδηλαβίξε, λειθηλαβίξε Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κεγάιε αχμεζε ηεο ζπγθέληξσζεο ηνπ everolimus. Ζ ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε Votubia θαη ηζρπξνχο αλαζηνιείο δελ ζπληζηάηαη. 7

Μέηπιαρ ιζσύορ αλαζηνιείο ηνπ CYP3A4/PgP Δξπζξνκπθίλε AUC 4,4 θνξέο (φξην 2,0-12,6) C max 2,0 θνξέο (φξην 0,9-3,5) Βεξαπακίιε AUC 3,5 θνξέο (φξην 2,2-6,3) C max 2,3 θνξέο (φξην 1,3-3,8) Κπθινζπνξίλε από ην AUC 2,7 θνξέο ζηόκα (φξην 1,5-4,7) C max 1,8 θνξέο (φξην 1,3-2,6) Φινπθνλαδόιε Γηιηηαδέκε Ακπξελαβίξε, θνζακπξελαβίξε Υπκόο Γθξέηπθξνπη ή άιιε ηξνθή πνπ επεξεάδεη ην CYP3A4/PgP Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη αχμεζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη αχμεζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη αχμεζε ηεο έθζεζεο (ε επίδξαζε πνηθίιιεη επξέσο). Υξεηάδεηαη πξνζνρή φηαλ ε ζπγρνξήγεζε κέηξηαο ηζρχνο αλαζηνιέσλ ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP δελ κπνξεί λα απνθεπρζεί. Δάλ απαηηείηαη γηα ηνλ αζζελή ζπγρνξήγεζε ελφο κέηξηαο ηζρχνο αλαζηνιέα ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP, κεηψζηε ηελ εκεξήζηα δφζε θαηά πεξίπνπ 50%. Μπνξεί λα απαηηείηαη πεξαηηέξσ κείσζε ηεο δφζεο γηα ηελ αληηκεηψπηζε αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ (βι. παξαγξάθνπο 4.2 θαη 4.4). Οη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimus πξέπεη λα αμηνινγνχληαη πεξίπνπ 2 εβδνκάδεο κεηά απφ ηελ πξνζζήθε ελφο κέηξηαο ηζρχνο αλαζηνιέα ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP. Δάλ ν κέηξηαο ηζρχνο αλαζηνιέαο δηαθνπεί, ε δφζε ηνπ Votubia πξέπεη λα επαλέιζεη ζηε δφζε πνπ ρξεζηκνπνηείην πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηνπ κέηξηαο ηζρχνο αλαζηνιέα ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP θαη ε θαηψηαηε ζπγθέληξσζε ηνπ everolimus πξέπεη λα αμηνινγείηαη θαη πάιη πεξίπνπ 2 εβδνκάδεο αξγφηεξα (βι. παξαγξάθνπο 4.2 θαη 4.4) Ο ζπλδπαζκφο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη. 8

Ιζσςποί επαγσγείο ηνπ CYP3A4 Ρηθακπηθίλε AUC 63% (φξην 0-80%) C max 58% (φξην 10-70%) Κνξηηθνζηεξνεηδή (π.ρ. δεμακεζαδόλε, πξεδληδόλε, πξεδληδνιόλε) Αληηεπηιεπηηθνί παξάγνληεο (π.ρ. θαξβακαδεπίλε, θαηλνβαξβηηάιε, θαηλπηνΐλε) Δθαβηξέλδε, λεβηξαπίλε Τπεξηθόλ ην δηάηξεηνλ (Hypericum Perforatum) Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κείσζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κείσζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κείσζε ηεο έθζεζεο. Γελ έρεη κειεηεζεί. Αλακέλεηαη κεγάιε κείσζε ηεο έθζεζεο. Απνθχγεηε ηελ ηαπηφρξνλε ρνξήγεζε ηζρπξψλ επαγσγέσλ ηνπ CYP3A4. Γηα ηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ηαπηφρξνλα ηζρπξνχο επαγσγείο ηνπ CYP3A4 κπνξεί λα ρξεηαζηεί απμεκέλε δφζε Votubia γηα λα επηηεπρζεί ε ίδηα έθζεζε κε ηνπο αζζελείο πνπ δελ ιακβάλνπλ ηζρπξνχο επαγσγείο. Ζ δφζε πξέπεη λα ηηηινπνηείηαη, ψζηε λα επηηπγράλνληαη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο 5 έσο 15 ng/ml. Δάλ νη ζπγθεληξψζεηο είλαη θάησ απφ 5 ng/ml, ε εκεξήζηα δφζε κπνξεί λα απμάλεηαη θαηά 2,5 mg αλά 2 εβδνκάδεο, ειέγρνληαο ην θαηψηαην επίπεδν θαη αμηνινγψληαο ηελ αλνρή πξηλ απφ ηελ αχμεζε ηεο δφζεο. Δάλ ν ηζρπξφο επαγσγέαο δηαθνπεί, ε δφζε ηνπ Votubia πξέπεη λα επαλέιζεη ζηε δφζε πνπ ρξεζηκνπνηείην πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηνπ ηζρπξνχ επαγσγέα ηνπ CYP3A4 ή ηεο PgP θαη νη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ηνπ everolimus πξέπεη λα αμηνινγνχληαη πεξίπνπ 2 εβδνκάδεο αξγφηεξα (βι. παξαγξάθνπο 4.2 θαη 4.4). θεπάζκαηα πνπ πεξηέρνπλ ππεξηθφλ ην δηάηξεηνλ δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχληαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο κε everolimus. Παξάγνληεο ησλ νπνίσλ ε ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα κπνξεί λα κεηαβιεζεί απφ ην everolimus Βάζεη in vitro απνηειεζκάησλ, νη ζπζηεκαηηθέο ζπγθεληξψζεηο πνπ απνθηήζεθαλ κεηά απφ θαζεκεξηλέο απφ ηνπ ζηφκαηνο δφζεηο ησλ 10 mg θάλνπλ ηελ αλαζηνιή ησλ PgP, CYP3A4 θαη CYP2D6 απίζαλε. Ωζηφζν, ε αλαζηνιή ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP ζην έληεξν δελ πξέπεη λα απνθιείεηαη, σο εθ ηνχηνπ ην everolimus κπνξεί λα επεξεάζεη ηε βηνδηαζεζηκφηεηα ησλ ζπγρνξεγνχκελσλ νπζηψλ, νη νπνίεο είλαη ππνζηξψκαηα ηνπ CYP3A4 θαη/ή ηεο PgP. Δκβνιηαζκνί Ζ αλνζνπνηεηηθή αληαπφθξηζε ζε εκβνιηαζκφ κπνξεί λα επεξεαζηεί θαη, ζπλεπψο, ν εκβνιηαζκφο κπνξεί λα είλαη ιηγφηεξν απνηειεζκαηηθφο θαηά ηε ζεξαπεία κε Votubia. Ζ ρξήζε εκβνιίσλ κε δψληεο κηθξννξγαληζκνχο ζα πξέπεη λα απνθεχγεηαη θαηά ηε ζεξαπεία κε Votubia. Παξαδείγκαηα εκβνιίσλ κε δψληεο κηθξννξγαληζκνχο είλαη: ελδνξξηληθφ εκβφιην γηα ηελ γξίππε, εκβφιην γηα ηελ ηιαξά, ηελ παξσηίηηδα, ηελ εξπζξά, απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξεγνχκελν γηα ηελ πνιηνκπειίηηδα, γηα ηνλ BCG (Βάθηιινο Calmette-Guérin), ηνλ θίηξηλν ππξεηφ, ηελ αλεκνβινγηά θαη TY21a γηα ηνλ ηχθν. 9

4.6 Γνληκόηεηα, θύεζε θαη γαινπρία Κχεζε Γπλαίθεο ζε αλαπαξαγσγηθή ειηθία πξέπεη λα ρξεζηκνπνηνχλ ηδηαίηεξα απνηειεζκαηηθή κέζνδν αληηζχιιεςεο (π.ρ. κε απφ ηνπ ζηφκαηνο αγσγή, ελέζηκν ή κε-νηζηξνγνλνχρν νξκνληθφ εκθχηεπκα γηα ηνλ έιεγρν ησλ γελλήζεσλ, αληηζπιιεπηηθά κε βάζε ηελ πξνγεζηεξφλε, πζηεξεθηνκή, πεξίδεζε ζαιπίγγσλ, πιήξεο απνρή, κέζνδνη θξαγκνχ, ελδνκεηξηθή ζπζθεπή (IUD), θαη/ή αληξηθή/ γπλαηθεία ζηείξσζε) φζν ιακβάλνπλ everolimus θαη γηα έσο 8 εβδνκάδεο κεηά απφ ηελ νινθιήξσζε ηεο ζεξαπείαο. Γελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία απφ ηε ρξήζε ηνπ everolimus ζε έγθπεο γπλαίθεο. Μειέηεο ζε δψα θαηέδεημαλ ηνμηθφηεηα ζηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλφηεηα, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ηνμηθφηεηαο ζην έκβξπν ή ην θχεκα (βι. παξάγξαθν 5.3). Ο δπλεηηθφο θίλδπλνο γηα ηνλ άλζξσπν είλαη άγλσζηνο. Σν everolimus δελ ζπληζηάηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο θαη ζε γπλαίθεο αλαπαξαγσγηθήο ειηθίαο πνπ δελ ρξεζηκνπνηνχλ αληηζχιιεςε. Γελ πξέπεη λα απαγνξεπζεί ζηνπο άλδξεο αζζελείο ε πξνζπάζεηα λα ηεθλνπνηήζνπλ. Θειαζκφο Γελ είλαη γλσζηφ εάλ ην everolimus απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια. Ωζηφζν, ζηνπο αξνπξαίνπο ην everolimus θαη/ή νη κεηαβνιίηεο ηνπ δηέξρνληαη άκεζα ζην γάια (βι. παξάγξαθν 5.3). Έηζη, γπλαίθεο πνπ ιακβάλνπλ everolimus δε ζα πξέπεη λα ζειάδνπλ. Γνληκφηεηα Ζ πηζαλφηεηα ην everolimus λα πξνθαιεί ζηεηξφηεηα ζε άλδξεο θαη γπλαίθεο αζζελείο δελ είλαη γλσζηή, παξφια απηά δεπηεξνπαζήο ακελφξξνηα θαη ζπζρεηηδφκελε δηαηαξαρή σρξηλνηξφπνπ νξκφλεο (LH) / ζπιαθηνηξφπνπ νξκφλεο (FSH) έρεη παξαηεξεζεί ζε γπλαίθεο αζζελείο (βι. επίζεο παξάγξαθν 5.3 γηα πξνθιηληθέο παξαηεξήζεηο ζηα αλδξηθά θαη γπλαηθεία αλαπαξαγσγηθά ζπζηήκαηα). 4.7 Δπηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Γελ πξαγκαηνπνηήζεθαλ κειέηεο ζρεηηθά κε ηηο επηδξάζεηο ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ. Οη αζζελείο ζα πξέπεη λα ελεκεξψλνληαη πσο πξέπεη λα πξνζέρνπλ φηαλ νδεγνχλ ή ρεηξίδνληαη κεραλέο εάλ παξνπζηάζνπλ θφπσζε θαηά ηε ζεξαπεία κε Votubia. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο α) Πεξίιεςε πξνθίι αζθαιείαο Σν ζπλνιηθφ πξνθίι αζθαιείαο ηνπ Votubia βαζίδεηαη ζε κηα κειέηε θάζεο ΗΗ γηα ηε ζεξαπεία ηνπ SEGA (n=28) θαη ζε κηα ηπραηνπνηεκέλε κειέηε θάζεο ΗΗΗ γηα ηε ζεξαπεία κεηαζηαηηθνχ θαξθηλψκαηνο ησλ λεθξψλ (everolimus, n=274; εηθνληθφ θάξκαθν, n=137) θαη ζε πεξαηηέξσ κειέηεο ζε θαξθηλνπαζείο αζζελείο. ηελ πηινηηθή κειέηε θάζεο ΗΗ, 16 απφ ηνπο 28 αζζελείο κε SEGA εθηέζεθαλ ζε Votubia γηα 21 κήλεο. Ζ ζπλνιηθή έθζεζε ήηαλ 49,0 αζζελείο-έηε. Ζ δηάκεζε ειηθία ησλ αζζελψλ ήηαλ 11 έηε (εχξνο 3-34). ηε κειέηε θαξθηλψκαηνο ησλ λεθξψλ, ζπλνιηθά 165 αζζελείο εθηέζεθαλ ζε 10 mg/εκεξεζίσο everolimus γηα 4 κήλεο. Ζ δηάκεζε ειηθία ησλ αζζελψλ ήηαλ 61 έηε (εχξνο 27-85). Ζ δηάκεζε δηάξθεηα ηεο ηπθιήο ζεξαπείαο ηεο κειέηεο ήηαλ 141 εκέξεο (εχξνο 19-451) γηα ηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ everolimus θαη 60 εκέξεο (εχξνο 21-295) γηα ηνπο αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ εηθνληθφ θάξκαθν. Οη ζπρλφηεξεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο (επίπησζε 10%) ζε αζζελείο κε SEGA ήηαλ ινηκψμεηο, απμεκέλε αζπαξηηθή ηξαλζακηλάζε (AST), ζηνκαηίηηδα, απμεκέλε ρνιεζηεξφιε, κεησκέλνο αξηζκφο ιεπθψλ αηκνζθαηξίσλ, απμεκέλε αιαληληθή ηξαλζακηλάζε (ALT), απμεκέλα ηξηγιπθεξίδηα, κεησκέλε αηκνζθαηξίλε, ππξεμία, κεησκέλε γιπθφδε, δεξκαηίηηδα νκνηάδνπζα κε αθκή, απμεκέλε γιπθφδε, δηάξξνηα, κεησκέλνη αξηζκνί αηκνπεηαιίσλ, αθκή, βήραο θαη απμεκέλε θξεαηηλίλε. Οη κφλεο βαζκνχ 3 10

αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ήηαλ ινηκψμεηο (κεκνλσκέλεο πεξηπηψζεηο θνιπίηηδαο, πλεπκνλίαο, νδνληηθήο ινίκσμεο θαη ηνγελνχο βξνγρίηηδαο) θαη κεκνλσκέλεο πεξηπηψζεηο ζηνκαηίηηδαο, απμεκέλσλ ζπγθεληξψζεσλ αζπαξηηθήο ηξαλζακηλάζεο (AST) θαη ρακεινχ απφιπηνπ αξηζκνχ νπδεηεξφθηισλ (ANC). Γελ αλαθέξζεθαλ βαζκνχ 4 αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. Οη βαζκίδεο αθνινπζνχλ ηελ έθδνζε 3.0 CTCAE. β) Πίλαθαο πεξίιεςεο αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ηνλ Πίλαθα 3 παξνπζηάδνληαη νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ αλαθέξζεθαλ ζε κηα ηνπιάρηζηνλ απφ ηηο πηινηηθέο κειέηεο, δείρλνληαο ηε κεγαιχηεξε ζπρλφηεηα κε ηελ νπνία έρνπλ αλαθεξζεί. Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξαηίζεληαη ζχκθσλα κε ηελ θαηεγνξία νξγάλνπ ζπζηήκαηνο θαηά MedDRA. Οη θαηεγνξίεο ζπρλφηεηαο νξίδνληαη κε ρξήζε ηεο παξαθάησ ζχκβαζεο: πνιχ ζπρλέο ( 1/10), ζπρλέο ( 1/100 έσο <1/10), φρη ζπρλέο ( 1/1.000 έσο <1/100), ζπάληεο ( 1/10.000 έσο <1/1.000), πνιχ ζπάληεο (<1/10.000), κε γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ κε βάζε ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα). Δληφο θάζε θαηεγνξίαο ζπρλφηεηαο εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξαηίζεληαη θαηά ζεηξά θζίλνπζαο ζνβαξφηεηαο. Πίλαθαο 3 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο πνπ αλαθέξζεθαλ ζε κηα κειέηε θάζεο ΗΗ γηα ηε ζεξαπεία ηνπ SEGA θαη ζε κειέηεο θάζεο ΗΗΗ Λνηκώμεηο θαη παξαζηηώζεηο Πνιχ ζπρλέο Λνηκψμεηο α, *, ινίκσμε ηνπ αλψηεξνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, θνιπίηηδα, κέζε σηίηηδα Γηαηαξαρέο ηνπ αηκνπνηεηηθνύ θαη ηνπ ιεκθηθνύ ζπζηήκαηνο Πνιχ ζπρλέο Μείσζε ησλ ιεπθψλ αηκνζθαηξίσλ, κείσζε ησλ αηκνπεηαιίσλ β, κείσζε ηεο αηκνζθαηξίλεο β Γηαηαξαρέο ηνπ αλνζνπνηεηηθνύ ζπζηήκαηνο Με γλσζηέο Τπεξεπαηζζεζία Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνύ θαη ηεο ζξέςεο Πνιχ ζπρλέο Μεησκέλε γιπθφδε β, απμεκέλε ρνιεζηεξφιε β, απμεκέλα ηξηγιπθεξίδηα β, απμεκέλε γιπθφδε β, κείσζε ησλ θσζθνξηθψλ β, αλνξεμία πρλέο Αθπδάησζε Όρη ζπρλέο Νέα έλαξμε ζαθραξψδνπο δηαβήηε Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο πρλέο Άγρνο, αυπλία Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο Πνιχ ζπρλέο Με θπζηνινγηθή γεχζε πρλέο Τπλειία, θεθαιαιγία Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο πρλέο Τπεξαηκία ηνπ νθζαικνχ, επηπεθπθίηηδα, νίδεκα ηνπ βιεθάξνπ Καξδηαθέο δηαηαξαρέο Όρη ζπρλέο πκθνξεηηθή θαξδηαθή αλεπάξθεηα Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο πρλέο Τπέξηαζε Όρη ζπρλέο Έμαςε Με γλσζηέο Αηκνξξαγία Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνύ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζώξαθα θαη ηνπ κεζνζσξαθίνπ Πνιχ ζπρλέο Πλεπκνλίηηδα γ, δχζπλνηα, επίζηαμε, βήραο πρλέο Φιεγκνλή θάξπγγα, αλαπλεπζηηθή δηαηαξαρή, αηκφπηπζε Όρη ζπρλέο Πλεπκνληθή εκβνιή Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνύ Πνιχ ζπρλέο ηνκαηίηηδα δ, δηάξξνηα, θιεγκνλή βιελλνγφλνπ, έκεηνο, λαπηία πρλέο Γαζηξίηηδα, μεξνζηνκία, θνηιηαθφ άιγνο, δπζθαγία, δπζπεςία Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθόξσλ Πνιχ ζπρλέο Απμεκέλε ακηλνηξαλζθεξάζε ηεο αιαλίλεο β, απμεκέλε αζπαξηηθή ακηλνηξαλζθεξάζε β πρλέο Απμεκέλε ρνιεξπζξίλε β 11

Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδόξηνπ ηζηνύ Πνιχ ζπρλέο Δμάλζεκα,αθκή, δεξκαηίηηδα νκνηάδνπζα κε αθκή, μεξνδεξκία, θλεζκφο πρλέο Ρνδφρξνπο πηηπξίαζε, ζχλδξνκν παιακν-πεικαηηαίαο εξπζξνδπζαηζζεζίαο, εξχζεκα, απνιέπηζε δέξκαηνο, δηαηαξαρέο ησλ νλχρσλ, ξήμε φλπρα Όρη ζπρλέο Αγγεηννίδεκα Γηαηαξαρέο ησλ λεθξώλ θαη ησλ νπξνθόξσλ νδώλ Πνιχ ζπρλέο Απμεκέλε θξεαηηλίλε β πρλέο Νεθξηθή αλεπάξθεηα (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο νμείαο λεθξηθήο αλεπάξθεηαο)*, πξσηετλνπξία* Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπαξαγσγηθνύ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ καζηνύ πρλέο Ακελφξξνηα δεπηεξνπαζήο/δηαηαξαρή LH/FSH Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνύ ρνξήγεζεο Πνιχ ζπρλέο Κφπσζε, εμαζζέληζε, πεξηθεξηθφ νίδεκα, ππξεμία πρλέο Θσξαθηθφ άιγνο Όρη ζπρλέο Καζπζηεξεκέλε επνχισζε ηξαπκάησλ Παξαθιηληθέο εμεηάζεηο πρλέο Μεησκέλε αλνζνζθαηξίλε G αίκαηνο, κεησκέλν ζσκαηηθφ βάξνο * βιέπε επίζεο ππνθαηεγνξία γ) Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ α πκπεξηιακβάλνληαη φια ηα πεξηζηαηηθά πνπ παξνπζηάδνληαη ζηελ θαηεγνξία νξγάλνπ ζπζηήκαηνο «ινηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο» (φπσο πλεπκνλία, ζήςε θαη επθαηξηαθέο ινηκψμεηο [π.ρ. αζπεξγίιισζε θαη θαληηληίαζε (βιέπε επίζεο παξάγξαθν 4.4)]). Σν πξσηφθνιιν ηεο κειέηεο ζε αζζελείο κε SEGA επέβαιε φιεο νη ινηκψμεηο λα ηαμηλνκνχληαη σο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. β Ζ ζπρλφηεηα βαζίδεηαη ζηνλ πξνζδηνξηζκφ κε θπζηνινγηθήο εξγαζηεξηαθήο ηηκήο (ζηα πιαίζηα εξγαζηεξηαθήο αμηνιφγεζεο ξνπηίλαο) γ πκπεξηιακβάλεηαη ε δηάκεζε πλεπκνλνπάζεηα, ε δηήζεζε πλεχκνλα, ε θπςειηδηθή αηκνξξαγία πλεχκνλα, ε πλεπκνληθή ηνμηθφηεηα θαη ε θπςειίηηδα δ πκπεξηιακβάλνληαη ε αθζψδεο ζηνκαηίηηδα, θαη ε εμέιθσζε ηνπ ζηφκαηνο θαη ηεο γιψζζαο γ) Πεξηγξαθή επηιεγκέλσλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ε θιηληθέο κειέηεο, ην everolimus έρεη ζρεηηζηεί κε ζνβαξέο πεξηπηψζεηο επαλελεξγνπνίεζεο ηεο επαηίηηδαο Β, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ζαλαηεθφξσλ πεξηπηψζεσλ. Ζ επαλελεξγνπνίεζε ηεο ινίκσμεο είλαη κηα πξνβιεπφκελε αληίδξαζε θαηά ηηο πεξηφδνπο αλνζνθαηαζηνιήο. ε απζφξκεηεο αλαθνξέο θαηά ηηο θιηληθέο κειέηεο θαη κεηά ηελ θπθινθνξία ηνπ πξντφληνο, ην everolimus έρεη ζρεηηζηεί κε πεξηζηαηηθά λεθξηθήο αλεπάξθεηαο (ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ζαλαηεθφξαο έθβαζεο) θαη πξσηετλνπξίαο. πληζηάηαη ν έιεγρνο ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο (βιέπε παξάγξαθν 4.4). δ) Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο ηελ πηινηηθή κειέηε θάζεο ΗΗ, 22 απφ ηνπο 28 αζζελείο κε SEGA πνπ κειεηήζεθαλ ήηαλ ειηθίαο θάησ ησλ 18 εηψλ. Ζ ζπρλφηεηα, ν ηχπνο θαη ε ζνβαξφηεηα ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ ζηα παηδηά αλακέλεηαη λα είλαη φκνηα κε απηή ησλ ελειίθσλ. 4.9 Τπεξδνζνινγία Ζ αλαθεξφκελε εκπεηξία κε ππεξδνζνινγία ζηνλ άλζξσπν είλαη πνιχ πεξηνξηζκέλε. Δθάπαμ δφζεηο κέρξη 70 mg έρνπλ ρνξεγεζεί κε απνδεθηή νμεία αλνρή ζηνλ πιεζπζκφ ησλ ελειίθσλ. Δίλαη απαξαίηεην λα αμηνινγνχληαη ηα επίπεδα ηνπ everolimus ζην αίκα ζε πεξηπηψζεηο πηζαλνινγνχκελεο ππεξδνζνινγίαο. ε θάζε πεξίπησζε ππεξδνζνινγίαο ζα πξέπεη λα μεθηλήζνπλ γεληθά ππνζηεξηθηηθά κέηξα. Σν everolimus δελ ζεσξείηαη φηη απνκαθξχλεηαη κέζσ δηχιηζεο ζε νπνηνλδήπνηε ζρεηηθφ βαζκφ (ιηγφηεξν απφ 10% έρεη απνκαθξπλζεί κέζα ζε 6 ψξεο αηκνδηχιηζεο). 12

Παηδηαηξηθφο πιεζπζκφο Πεξηνξηζκέλνο αξηζκφο παηδηαηξηθψλ αζζελψλ έρεη εθηεζεί ζε δφζεηο άλσ ησλ 10 mg/m 2 /εκέξα. Γελ έρνπλ αλαθεξζεί ζεκεία νμείαο ηνμηθφηεηαο ζε απηέο ηηο πεξηπηψζεηο. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΗΚΔ ΗΓΗΟΣΖΣΔ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αληηλενπιαζηηθνί παξάγνληεο, άιινη αληηλενπιαζηηθνί παξάγνληεο, αλαζηνιείο ηεο πξσηετληθήο θηλάζεο, θσδηθφο ATC: L01XE10 Μεραληζκφο δξάζεο Σν everolimus είλαη εθιεθηηθφο αλαζηνιέαο ηεο mtor (ζηφρνο ηεο ξαπακπθίλεο ζηα ζειαζηηθά). Ζ mtor είλαη κηα βαζηθή θηλάζε ζεξίλεο-ζξενλίλεο, ε δξάζε ηεο νπνίαο είλαη γλσζηφ πσο επαλαξπζκίδεηαη ζε αξηζκφ αλζξψπηλσλ θαξθίλσλ. Σν everolimus δεζκεχεηαη ζηελ ελδνθπηηαξηθή πξσηεΐλε FKBP-12, ζρεκαηίδνληαο έλα ζχκπινθν ην νπνίν αλαζηέιιεη ηε δξάζε ηνπ mtor ζπκπιφθνπ-1 (mtorc1). Ζ αλαζηνιή ηεο κεηαγσγήο ζεκάησλ mtorc1 παξεκβαίλεη κε ηε κεηάθξαζε θαη ηε ζχλζεζε ησλ πξσηετλψλ, κεηψλνληαο ηε δξάζε ηεο ξηβνζσκηθήο πξσηεΐλεο θηλάζεο S6 (S6K1) θαη ηνπ επθαξησηηθνχ παξάγνληα επηκήθπλζεο 4Δ-πξνζδέλνπζαο πξσηεΐλεο (4ΔΒΡ-1) νη νπνίνη ξπζκίδνπλ ηηο πξσηεΐλεο πνπ ζπκκεηέρνπλ ζηε ξχζκηζε ηνπ θπηηαξηθνχ θχθινπ, ηελ αγγεηνγέλεζε θαη ηε γιπθφιπζε. Σν everolimus κεηψλεη ηα επίπεδα ηνπ αγγεηαθνχ ελδνζειηαθνχ απμεηηθνχ παξάγνληα (VEGF), ν νπνίνο εληζρχεη ηηο δηαδηθαζίεο αγγεηνγέλεζεο φγθσλ. Σν everolimus είλαη ηζρπξφο αλαζηνιέαο ηεο αλάπηπμεο θαη ηνπ πνιιαπιαζηαζκνχ ησλ θαξθηληθψλ θπηηάξσλ, ησλ ελδνζειηαθψλ θπηηάξσλ, ησλ ηλνβιαζηψλ θαη ησλ ζρεηηδφκελσλ κε αηκνθφξα αγγεία ιείσλ κπτθψλ θπηηάξσλ θαη έρεη απνδεηρζεί φηη κεηψλεη ηε γιπθφιπζε ζε ζπκπαγείο φγθνπο in vitro θαη in vivo. Γχν πξσηεχνληεο ξπζκηζηέο ηεο κεηαγσγήο ζεκάησλ mtorc1 είλαη ηα θαηαζηαιηηθά νγθνγνλίδηα ηνπ ζπκπιέγκαηνο νδψδνπο ζθιήξπλζεο 1 & 2 (TSC1, TSC2). Απψιεηα ηνπ TSC1 ή ηνπ TSC2 νδεγεί ζε απμεκέλα επίπεδα rheb-gtp, κηαο GTPάζεο ηεο νηθνγέλεηαο ras, ε νπνία αιιειεπηδξά κε ην ζχκπινθν mtorc1 ψζηε λα πξνθαιέζεη ηελ ελεξγνπνίεζή ηνπ. Ζ ελεξγνπνίεζε ηεο mtorc1 νδεγεί ζε θαζνδηθή αιιεινπρία κεηαγσγήο ζεκάησλ ηεο θηλάζεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο ελεξγνπνίεζεο ησλ θηλαζψλ S6. ην ζχλδξνκν νδψδνπο ζθιήξπλζεο, νη κεηαιιάμεηο αδξαλνπνίεζεο ζηα γνλίδηα TSC1 ή TSC2 νδεγνχλ ζε ζρεκαηηζκφ ακαξηψκαηνο ζε νιφθιεξν ηνλ νξγαληζκφ. Οη κεηαιιάμεηο ηνπ TSC1 επζχλνληαη γηα ην 20-25% φισλ ησλ αλαγλσξηζκέλσλ κεηαιιάμεσλ θαη νη κεηαιιάμεηο ηνπ TSC2 επζχλνληαη γηα ηηο ππφινηπεο. ε έλα λεπξσληθφ κνληέιν TSC ζηνλ πνληηθφ, ζην νπνίν θαηαιχεηαη ην TSC1 ζηνπο πεξηζζφηεξνπο λεπξψλεο θαηά ηελ αλάπηπμε ηνπ θινηνχ, ην everolimus βειηίσζε ηε δηάκεζε επηβίσζε απφ 33 εκέξεο ζε πεξηζζφηεξεο απφ 100 εκέξεο θαη ε ζπκπεξηθνξά, ν θαηλφηππνο θαη ε αχμεζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο επίζεο βειηηψζεθαλ αηζζεηά. Τπήξρε δηείζδπζε ζηνλ εγθέθαιν, κε ζπζζψξεπζε κέζα ζην ρξφλν θαηά ηελ επαλαιεπηηθή ζεξαπεία θαη απνηειεζκαηηθή κείσζε ησλ επηπέδσλ ηνπ θσζθν-s6, ελφο θαζνδηθνχ δείθηε ηεο mtorc1. Με θπζηνινγηθέο ηηκέο λεπξντληδίσλ, ε κπειίλσζε θαη ε θπηηαξηθή δηφγθσζε βειηηψζεθαλ φιεο κε ζεξαπεία, παξά ην φηη ηα δπζπιαζηηθά λεπξσληθά ραξαθηεξηζηηθά ήηαλ εκκέλνληα θαη ππήξραλ κφλν κέηξηεο κεηαβνιέο ζηε δελδξηηηθή ππθλφηεηα θαη ην κήθνο ηεο ζπνλδπιηθήο ζηήιεο. Δληππσζηαθφ είλαη φηη νη πνληηθνί πνπ έιαβαλ everolimus επί κφιηο 23 εκέξεο (κεηαγελλεηηθέο εκέξεο 7-30) παξνπζίαζαλ εκκέλνπζα βειηίσζε ηνπ θαηλνηχπνπ, κε δηάκεζε επηβίσζε ηηο 78 εκέξεο. πλνπηηθά, ην everolimus είλαη άθξσο απνηειεζκαηηθή ζεξαπεία γηα απηφ ην λεπξσληθφ κνληέιν TSC, κε φθεινο πνπ εκθαλψο απνδίδεηαη ζε δξάζεηο ζηε κεηαγσγή ζεκάησλ ηεο mtorc1 θαη ηεο Akt θαη, επνκέλσο, ην θπηηαξηθφ κέγεζνο θαη ηε κπειίλσζε. Παξά ην φηη ελδείθλπηαη πξνζνρή, ηα απνηειέζκαηα δείρλνπλ ηελ πηζαλφηεηα φηη ην everolimus κπνξεί λα παξνπζηάδεη φθεινο ζηελ αληηκεηψπηζε ηεο εγθεθαινπάζεηαο TSC, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ βξεθηθψλ ζπαζκψλ. 13

Κιηληθή απνηειεζκαηηθφηεηα θαη αζθάιεηα Μηα πξννπηηθή, αλνηθηή κειέηε ελφο ζθέινπο, θάζεο ΗΗ πξαγκαηνπνηήζεθε γηα λα αμηνινγεζεί ε αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Votubia ζε αζζελείο κε SEGA. Γηα ηελ έληαμε απαηηνχλην αθηηλνινγηθέο ελδείμεηο ζεηξηαθήο αλάπηπμεο SEGA. Σν πξσηεχνλ θαηαιεθηηθφ ζεκείν απνηειεζκαηηθφηεηαο ήηαλ ε κεηαβνιή ηνπ φγθνπ ηνπ SEGA θαηά ηελ βαζηθή θάζε ζεξαπείαο δηάξθεηαο 6 κελψλ, φπσο αμηνινγήζεθε κέζσ αλεμάξηεηεο θεληξηθήο αθηηλνινγηθήο επαλεμέηαζεο Μεηά απφ ηελ θχξηα θάζε ζεξαπείαο, νη αζζελείο κπνξνχζαλ λα εληαρζνχλ ζε θάζε παξάηαζεο, ζηελ νπνία ν φγθνο ηνπ SEGA αμηνινγείην αλά 6 κήλεο. πλνιηθά, 28 αζζελείο έιαβαλ ζεξαπεία κε Votubia. Ζ δηάκεζε ειηθία ήηαλ ηα 11 έηε (εχξνο 3 έσο 34), 61% άλδξεο, 86% Καπθάζηνη. Γεθαηξείο αζζελείο (46%) παξνπζίαδαλ δεπηεξνπαζέο κηθξφηεξν SEGA, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ 12 ζηελ αληίπιεπξε θνηιία. Ο φγθνο ηνπ πξσηνπαζνχο SEGA κεηψζεθε ζηνλ κήλα 6 ζε ζρέζε κε ηελ έλαξμε ηεο κειέηεο (p<0,001 [βι. Πίλαθα 4]). Καλέλαο αζζελήο δελ αλέπηπμε λέεο βιάβεο, επηδεηλνχκελν πδξνθέθαιν ή απμεκέλε ελδνθξαληαθή πίεζε θαη θαλέλαο δελ ρξεηάζηεθε ρεηξνπξγηθή εθηνκή ή άιιε ζεξαπεία γηα SEGA. Πίλαθαο 4 Αιιαγή ηνπ όγθνπ ηνπ πξσηνπαζνύο SEGA κε ηνλ ρξόλν Όγθνο SEGA (cm 3 ) Αλεμάξηεηε θεληξηθή επαλεμέηαζε Έλαξμε 3 κήλεο 6 κήλεο 12 κήλεο 18 κήλεο 24 κήλεο κειέηεο N=28 N=26 N=27 N=26 N=18 N=8 Μέζε ηηκή 2,45 1,47 1,33 1,26 1,45 1,05 Δχξνο 0,49-14,23 0,25-8,32 0,31-7,98 0,29-8,18 0,33-5,20 0,33-3,66 Μείσζε απφ ηελ αξρηθή ηηκή Μέζε ηηκή 1,08 1,19 1,07 1,46 1,01 Δχξνο -0,12-5,91 0,06-6,25 0,02-6,05-0,24-9,03 0,12-3,79 Πνζνζηηαία κείσζε απφ ηελ αξρηθή ηηκή, n (%) 50% 10 (38) 9 (33) 9 (35) 8 (44) 3 (38) 30% 17 (65) 21 (78) 20 (77) 12 (67) 6 (75) >0% 25 (96) 27 (100) 26 (100) 16 (89) 8 (100) Κακία κεηαβνιή 0 0 0 1 (6) 0 Αχμεζε φγθνπ ζε ζρέζε κε ηελ αξρηθή ηηκή 1 (4) 0 0 1 (6) 0 Ζ αμηνπηζηία θαη ε ζπλέπεηα ηεο θχξηαο αλάιπζεο ππνζηεξίρζεθαλ κε: Μεηαβνιή ηνπ φγθνπ ηνπ πξσηνπαζνχο SEGA ζχκθσλα κε ηελ ηνπηθή αμηνιφγεζε ηνπ εξεπλεηή (p<0,001), κε ην 75,0% θαη ην 39,3% ησλ αζζελψλ λα παξνπζηάδεη κεηψζεηο 30% θαη 50% αληίζηνηρα Μεηαβνιή ηνπ ζπλνιηθνχ φγθνπ ηνπ SEGA ζχκθσλα κε ηελ αλεμάξηεηε θεληξηθή επαλεμέηαζε (p<0,001) ή ηελ ηνπηθή αμηνιφγεζε ηνπ εξεπλεηή (p<0,001). Έλαο αζζελήο πιεξνχζε ηα πξνθαζνξηζκέλα θξηηήξηα γηα επηηπρία ηεο ζεξαπείαο (κείσζε >75% ηνπ φγθνπ ηνπ SEGA) θαη απνζχξζεθε πξνζσξηλά απφ ηε ζεξαπεία ηεο κειέηεο. Ωζηφζν, ε εθ λένπ αλάπηπμε ηνπ SEGA ήηαλ εκθαλήο κέζα ζε 3 κήλεο θαη ε ζεξαπεία μεθίλεζε θαη πάιη. Ο Δπξσπατθφο Οξγαληζκφο Φαξκάθσλ έρεη δψζεη αλαβνιή απφ ηελ ππνρξέσζε ππνβνιήο ησλ απνηειεζκάησλ ησλ κειεηψλ κε ην Votubia ζε κία ή πεξηζζφηεξεο ππνθαηεγνξίεο ηνπ παηδηαηξηθνχ πιεζπζκνχ ζην ππνεπελδπκαηηθφ γηγαληνθπηηαξηθφ αζηξνθχηησκα (βι. παξάγξαθν 4.2 γηα πιεξνθνξίεο ζρεηηθά κε ηελ παηδηαηξηθή ρξήζε). 14

Απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ έρεη εγθξηζεί κε ηε δηαδηθαζία πνπ απνθαιείηαη «έγθξηζε ππφ φξνπο». Απηφ ζεκαίλεη φηη αλακέλνληαη πεξηζζφηεξεο απνδείμεηο ζρεηηθά κε ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ. Ο Δπξσπατθφο Οξγαληζκφο Φαξκάθσλ ζα αμηνινγεί εηεζίσο ηα λέα πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην πξντφλ θαη ε παξνχζα Πεξίιεςε ησλ Υαξαθηεξηζηηθψλ ηνπ Πξντφληνο ζα ελεκεξψλεηαη αλαιφγσο. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Απνξξφθεζε ε αζζελείο κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο, νη κέγηζηεο ζπγθεληξψζεηο everolimus (C max ) επηηπγράλνληαη ζε δηάκεζν ρξφλν 1 ψξαο κεηά απφ εκεξήζηα ρνξήγεζε 5 θαη 10 mg everolimus ζε ζπλζήθεο λεζηείαο ή κε ειαθξχ ρσξίο ιηπαξά ζλαθ. Ζ C max είλαη αλάινγε ηεο δφζεο απφ ηα 5 έσο ηα 10 mg. Σν everolimus απνηειεί ππφζηξσκα θαη κέηξην αλαζηνιέα ηεο PgP. Επίδραζη ηης ηροθής ε πγηή άηνκα, γεχκαηα κε πςειά ιηπαξά κείσζαλ ηε ζπζηεκαηηθή έθζεζε ζε Votubia 10 mg (ζχκθσλα κε κεηξήζεηο κε βάζε ηελ AUC) θαηά 22% θαη ηε κέγηζηε ζπγθέληξσζε ζην πιάζκα C max θαηά 54%. Σα ειαθξά ζε ιηπαξά γεχκαηα κείσζαλ ηελ AUC θαηά 32% θαη ηε C max θαηά 42%. Ζ ηξνθή, σζηφζν, δελ είρε εκθαλή επίδξαζε ζην πξνθίι ζπγθέληξσζεο-ρξφλνπ ζηε θάζε κεηά ηελ απνξξφθεζε. Καηαλνκή Ο ιφγνο αίκα πξνο πιάζκα ηνπ everolimus, ν νπνίνο εμαξηάηαη απφ ηε ζπγθέληξσζε ζην εχξνο 5 έσο 5.000 ng/ml, είλαη 17% έσο 73%. Πεξίπνπ ην 20% ηεο ζπγθέληξσζεο everolimus ζην ζπλνιηθφ αίκα πεξηνξίζηεθε ζην πιάζκα ησλ αζζελψλ κε θαξθίλν πνπ ιάκβαλαλ Votubia 10 mg/κέξα. Ζ ζχλδεζε κε ηελ πξσηεΐλε ζην πιάζκα είλαη πεξίπνπ 74% ζε πγηή άηνκα θαη ζε αζζελείο κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία. ε αζζελείο κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο, ν V d ήηαλ 191 l γηα ην εκθαλέο θεληξηθφ ζπζηαηηθφ θαη 517 l γηα ην εκθαλέο πεξηθεξηθφ ζπζηαηηθφ. Βηνκεηαηξνπή Σν everolimus είλαη ππφζηξσκα ηνπ CYP3A4 θαη ηεο PgP. Μεηά απφ ρνξήγεζε απφ ην ζηφκα, ην everolimus είλαη ην θχξην θπθινθνξνχλ ζπζηαηηθφ ζην αλζξψπηλν αίκα. Έμη θχξηνη κεηαβνιίηεο ηνπ everolimus έρνπλ αληρλεπζεί ζην αλζξψπηλν αίκα, ζηνπο νπνίνπο ζπκπεξηιακβάλνληαη ηξεηο κνλνυδξνμπιησκέλνη κεηαβνιίηεο, δχν παξάγσγα αλνηγκέλνπ πδξνιπηηθνχ δαθηπιίνπ θαη έλα θσζθαηηδπιρνιηληθφ ζχδεπγκα ηνπ everolimus. Απηνί νη κεηαβνιίηεο αλαγλσξίζηεθαλ θαη ζε δσηθά είδε πνπ ρξεζηκνπνηήζεθαλ ζε κειέηεο ηνμηθφηεηαο θαη παξνπζίαζαλ 100 θνξέο ιηγφηεξε δξάζε απφ ην ίδην ην everolimus. Δπνκέλσο, ην everolimus ζεσξείηαη φηη ζπκβάιιεη ζηελ πιεηνλφηεηα ηεο ζπλνιηθήο θαξκαθνινγηθήο δξάζεο. Απνβνιή Ζ κέζε CL/F ηνπ everolimus κεηά απφ εκεξήζηα δφζε 10 mg ζε αζζελείο κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο ήηαλ 24,5 l/h. Ζ κέζε εκηδσή απνβνιήο ηνπ everolimus είλαη πεξίπνπ 30 ψξεο. Γελ έρνπλ πξαγκαηνπνηεζεί ζπγθεθξηκέλεο κειέηεο απέθθξηζεο ζε θαξθηλνπαζείο, σζηφζν, δηαηίζεληαη ζηνηρεία απφ ηηο κειέηεο ζε κεηακνζρεπκέλνπο αζζελείο. Μεηά απφ ηε ρνξήγεζε εθάπαμ δφζεο ξαδηνζεκαζκέλνπ everolimus ζε ζπλδπαζκφ κε θπθινζπνξίλε, ην 80% ηεο ξαδηελέξγεηαο αλαθηήζεθε απφ ηα θφπξαλα, ελψ ην 5% απνβιήζεθε ζηα νχξα. Ζ κεηξηθή νπζία δελ αληρλεχζεθε ζηα νχξα ή ηα θφπξαλα. Φαξκαθνθηλεηηθή ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε Μεηά απφ ηε ρνξήγεζε everolimus ζε αζζελείο κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο, ε AUC 0-η ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε ήηαλ αλάινγε ηεο δφζεο ζην εχξνο εκεξήζηαο δφζεο απφ 5 έσο 10 mg. Ζ ζηαζεξή θαηάζηαζε επηηπγραλφηαλ κέζα ζε δχν εβδνκάδεο. Ζ C max είλαη αλάινγε ηεο δφζεο απφ ηα 5 έσο ηα 10 mg. Ο t max παξνπζηάδεηαη 1 έσο 2 ψξεο κεηά ηε δφζε. Τπήξρε ζεκαληηθή ζπζρέηηζε αλάκεζα ζηελ AUC 0-η θαη ηελ θαηψηαηε ζπγθέληξσζε πξηλ απφ ηε δφζε ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε. 15

Δηδηθνί πιεζπζκνί Ηπαηική δσζλειηοσργία Ζ κέζε AUC ηνπ everolimus ζε 8 άηνκα κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία Β θαηά Child-Pugh) ήηαλ δηπιάζηα απφ εθείλε ζε 8 άηνκα κε θπζηνινγηθή επαηηθή ιεηηνπξγία. Ζ AUC ζπζρεηίζζεθε ζεηηθά κε ηε ζπγθέληξσζε ηεο ρνιεξπζξίλεο νξνχ θαη κε ηελ επηκήθπλζε ηνπ ρξφλνπ πξνζξνκβίλεο θαη ζπζρεηίζζεθε αξλεηηθά κε ηε ζπγθέληξσζε ηεο ιεπθσκαηίλεο νξνχ. Ζ επίδξαζε ηεο ζνβαξήο επαηηθήο δπζιεηηνπξγίαο (θαηεγνξία C θαηά Child-Pugh) ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ everolimus δελ έρεη αμηνινγεζεί (βι. παξαγξάθνπο 4.2 θαη 4.4). Νεθρική δσζλειηοσργία ε κηα αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο ζε πιεζπζκφ 170 αζζελψλ κε πξνρσξεκέλνπο ζπκπαγείο φγθνπο, δελ αληρλεχζεθε ζεκαληηθή επηξξνή ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο (25-178 ml/min) ζηε CL/F ηνπ everolimus. Ζ λεθξηθή δπζιεηηνπξγία κεηά απφ κεηακφζρεπζε (εχξνο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο 11-107 ml/min) δελ επεξέαζε ηε θαξκαθνθηλεηηθή ηνπ everolimus ζε κεηακνζρεπκέλνπο αζζελείο. Παιδιαηρικός πληθσζμός Οη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ζε ζηαζεξή θαηάζηαζε ζηνλ ίδην αζζελή ήηαλ αλάινγεο ηεο δφζεο ζε εκεξήζηεο δφζεηο 1,5 έσο 14,6 mg/m 2. Ηλικιωμένοι αζθενείς ε κηα αμηνιφγεζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ ζε θαξθηλνπαζείο, δελ αληρλεχζεθε ζεκαληηθή επηξξνή ηεο ειηθίαο (27-85 έηε) ζηελ απφ ηνπ ζηφκαηνο θάζαξζε ηνπ everolimus. Εθνικόηηηα Ζ απφ ηνπ ζηφκαηνο θάζαξζε (CL/F) είλαη παξφκνηα ζε ηάπσλεο θαη θαπθάζηνπο θαξθηλνπαζείο κε παξφκνηεο επαηηθέο ιεηηνπξγίεο. Με βάζε κία αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο πιεζπζκνχ, ε απφ ηνπ ζηφκαηνο θάζαξζε (CL/F) είλαη θαηά κέζν φξν 20% πςειφηεξε ζε καχξνπο κεηακνζρεπκέλνπο αζζελείο. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Σν κε θιηληθφ πξνθίι αζθάιεηαο ηνπ everolimus αμηνινγήζεθε ζε πνληηθνχο, αξνπξαίνπο, ρνηξίδηα, πηζήθνπο θαη θνπλέιηα. Σα κείδνλα φξγαλα-ζηφρνη ήηαλ ην αλδξηθφ θαη ην γπλαηθείν αλαπαξαγσγηθφ ζχζηεκα (εθθπιηζκφο ησλ νξρηθψλ ζσιελαξίσλ, κεησκέλε πεξηεθηηθφηεηα ζε ζπέξκα ζηηο επηδηδπκίδεο θαη αηξνθία ηεο κήηξαο) ζε αξθεηά είδε, νη πλεχκνλεο (απμεκέλα θπςειηδηθά καθξνθάγα) ζηνπο πνληηθνχο θαη αξνπξαίνπο, ην πάγθξεαο (απνθνθθίσζε θαη θελνηνπηψδεο θαηάζηαζε ησλ εμσθξηληθψλ θπηηάξσλ ζηνπο πηζήθνπο θαη ηα ρνηξίδηα, αληίζηνηρα, θαη εθθχιηζε ησλ λεζίδησλ θπηηάξσλ ζηνπο πηζήθνπο), θαη ηα κάηηα (ζνιεξφηεηεο ζηελ πξφζζηα γξακκή ξαθήο ηνπ θαθνχ) ζηνπο πνληηθνχο κφλν. Μηθξέο κεηαβνιέο ησλ λεθξψλ δηαπηζηψζεθαλ ζηνλ αξνπξαίν (παξφμπλζε ηεο ζρεηηδφκελεο κε ηελ ειηθία ιηπνθνπζθίλεο ζην ζσιελαξηαθφ επηζήιην, απμήζεηο πδξνλέθξσζεο) θαη ζηνλ πνληηθφ (παξφμπλζε γεληθψλ βιαβψλ). Γελ ππήξμε θάπνηα έλδεημε λεθξηθήο ηνμηθφηεηαο ζηνπο πηζήθνπο ή ζηα ρνηξίδηα. Σν everolimus θάλεθε φηη επηδεηλψλεη απηφκαηα ηηο πξνυπάξρνπζεο λφζνπο (ρξφληα κπνθαξδίηηδα ζηνπο αξνπξαίνπο, ινίκσμε απφ ηφ coxsackie ηνπ πιάζκαηνο θαη ηεο θαξδηάο ζε πηζήθνπο, παξαζίησζε απφ coccidia ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα ζηα ρνηξίδηα, δεξκαηηθέο βιάβεο ζηνπο πνληηθνχο θαη ηνπο πηζήθνπο). Απηά ηα επξήκαηα παξαηεξήζεθαλ γεληθά ζε επίπεδα ζπζηεκαηηθήο έθζεζεο κέζα ζην εχξνο ηεο ζεξαπεπηηθήο έθζεζεο ή αλψηεξα, κε εμαίξεζε ηα επξήκαηα ζηνπο αξνπξαίνπο, ηα νπνία παξνπζηάζηεθαλ θάησ απφ ηε ζεξαπεπηηθή έθζεζε ιφγσ πςειήο ηζηηθήο θαηαλνκήο. ε κία κειέηε αλδξηθήο γνληκφηεηαο ζηνπο αξνπξαίνπο, ε κνξθνινγία ησλ φξρεσλ επεξεάζηεθε απφ ηα 0,5 mg/ kg θαη άλσ θαη ε θηλεηηθφηεηα ηνπ ζπέξκαηνο, ν αξηζκφο ησλ ζπεξκαηνδσαξίσλ θαη ηα επίπεδα ηεο ηεζηνζηεξφλεο ζην πιάζκα κεηψζεθαλ ζηα 5 mg/kg, ηα νπνία βξίζθνληαη κέζα ζην εχξνο ηεο ζεξαπεπηηθήο έθζεζεο θαη πνπ πξνθάιεζαλ κείσζε ζηελ αλδξηθή γνληκφηεηα. Τπήξραλ ελδείμεηο αλαζηξεςηκφηεηαο. Ζ γπλαηθεία γνληκφηεηα δελ επεξεάζηεθε, αιιά ην everolimus δηαπέξαζε ηνλ 16

πιαθνχληα θαη ήηαλ ηνμηθφ γηα ην έκβξπν. ηνπο αξνπξαίνπο, ην everolimus πξνθάιεζε εκβξπνηνμηθφηεηα ζε ζπζηεκαηηθή έθζεζε θάησ απφ ην ζεξαπεπηηθφ επίπεδν. Απηφ εθδειψζεθε σο ζλεζηκφηεηα θαη κεησκέλν εκβξπτθφ βάξνο. Ζ επίπησζε ζθειεηηθψλ απνθιίζεσλ θαη δπζπιαζηψλ (π.ρ. ζηεξληθή ζρηζκή) απμήζεθε ζηα 0,3 θαη 0,9 mg/kg. ηα θνπλέιηα, ε εκβξπνηνμηθφηεηα ήηαλ εκθαλήο ζηελ αχμεζε ησλ φςηκσλ απνξξνθήζεσλ. ε κειέηεο ηνμηθφηεηαο ζε εθήβνπο αξνπξαίνπο, ε ζπζηεκαηηθή ηνμηθφηεηα ζπκπεξηειάκβαλε κεησκέλε αχμεζε ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο θαη ηεο θαηαλάισζεο ηξνθήο, θαζψο θαη θαζπζηεξεκέλε επίηεπμε νξηζκέλσλ νξφζεκσλ αλάπηπμεο, κε κεξηθή ή πιήξε αλάξξσζε κεηά απφ ηε δηαθνπή ηεο ρνξήγεζεο ηεο δφζεο. Με ηελ πηζαλή εμαίξεζε ηνπ εηδηθνχ γηα ηνλ αξνπξαίν επξήκαηνο θαθνχ (φπνπ λεαξά δψα θάλεθε λα είλαη πην δεθηηθά), θαίλεηαη φηη δελ ππάξρεη ζεκαληηθή δηαθνξά ζηελ επαηζζεζία εθήβσλ δψσλ ζηηο αλεπηζχκεηεο αληηδξάζεηοηνπ everolimus ζε ζρέζε κε ελήιηθα δψα. Μειέηε ηνμηθφηεηαο κε εθήβνπο πηζήθνπο δελ έδεημε ζρεηηθή ηνμηθφηεηα. Σν ελδερφκελν γηα θαζπζηεξήζεηο ζηελ αχμεζε/αλάπηπμε κε καθξνρξφληα ζεξαπεία ζε αζζελείο κε SEGA είλαη άγλσζην. Μειέηεο γνληδηνηνμηθφηεηαο πνπ θαιχπηνπλ ηα ζρεηηθά θαηαιεθηηθά ζεκεία γνληδηνηνμηθφηεηαο δελ παξνπζίαζαλ ελδείμεηο θιαζηνγφλνπ ή κεηαιιαμηνγφλνπ δξάζεο. Ζ ρνξήγεζε everolimus γηα έσο θαη 2 ρξφληα δελ έδεημε θάπνηα νγθνγφλν δξάζε ζηνπο πνληηθνχο θαη ηνπο αξνπξαίνπο σο θαη ζηηο πςειφηεξεο δφζεηο πνπ αληηζηνηρνχλ ζε 4,3 θαη 0,2 θνξέο ηελ εθηηκψκελε θιηληθή έθζεζε. 6. ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Βνπηπιησκέλν πδξνμπηνινπέλην (Δ321) Μαγλήζην ζηεαηηθφ Μνλνυδξηθή ιαθηφδε Τπξνκειιφδε Κξνζπνβηδφλε ηχπνπ A Λαθηφδε άλπδξνο 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Γελ εθαξκφδεηαη. 6.3 Γηάξθεηα δσήο 3 ρξφληα. 6.4 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηε θύιαμε ηνπ πξντόληνο Με θπιάζζεηε ζε ζεξκνθξαζία κεγαιχηεξε ησλ 25 C. Φπιάζζεηε ζηελ αξρηθή ζπζθεπαζία γηα λα πξνζηαηεχεηαη απφ ην θσο θαη ηελ πγξαζία. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Κπςέιε απφ Αινπκίλην/πνιπακίδε/αινπκίλην/PVC πνπ πεξηέρεη 10 δηζθία. πζθεπαζίεο πνπ πεξηέρνπλ 10, 30 ή 100 δηζθία. Μπνξεί λα κε θπθινθνξνχλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. 6.6 Ηδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο Κακία εηδηθή ππνρξέσζε. 17

7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΖ ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Ζλσκέλν Βαζίιεην 8. ΑΡΗΘΜΟ(ΟΗ) ΑΓΔΗΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΗΑ 9. ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΠΡΧΣΖ ΔΓΚΡΗΖ / ΑΝΑΝΔΧΖ ΣΖ ΑΓΔΗΑ 10. ΖΜΔΡΟΜΖΝΗΑ ΑΝΑΘΔΧΡΖΖ ΣΟΤ ΚΔΗΜΔΝΟΤ Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ http://www.ema.europa.eu 18

1. ΟΝΟΜΑΗΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΔΤΣΗΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Votubia 5 mg δηζθία 2. ΠΟΗΟΣΗΚΖ ΚΑΗ ΠΟΟΣΗΚΖ ΤΝΘΔΖ Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 5 mg everolimus. Έθδνρα Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 149 mg ιαθηφδεο. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΔΥΝΗΚΖ ΜΟΡΦΖ Γηζθίν. Λεπθά έσο ππνθίηξηλα, επηκήθε δηζθία κε ινμνηνκεκέλε αθκή θαη ρσξίο ραξαγκέλε γξακκή, κε εληππσκέλν ην «5» ζηε κία φςε θαη ην «NVR» ζηελ άιιε. 4. ΚΛΗΝΗΚΔ ΠΛΖΡΟΦΟΡΗΔ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Σν Votubia ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία αζζελψλ ειηθίαο 3 εηψλ θαη άλσ κε ππνεπελδπκαηηθφ γηγαληνθπηηαξηθφ αζηξνθχηησκα (SEGA) πνπ ζρεηίδεηαη κε ζχλδξνκν νδψδνπο ζθιήξπλζεο (TSC), νη νπνίνη ρξεηάδνληαη ζεξαπεπηηθή επέκβαζε αιιά δελ είλαη θαηάιιεινη γηα ρεηξνπξγηθή επέκβαζε. Ζ έλδεημε βαζίδεηαη ζηελ αλάιπζε ηεο αιιαγήο ηνπ φγθνπ SEGA. Πεξαηηέξσ θιηληθφ φθεινο, φπσο βειηίσζε ζπκπησκάησλ ζρεηηθά κε ηελ λφζν, δελ έρεη απνδεηρζεί. 4.2 Γνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Ζ ζεξαπεία κε Votubia ζα πξέπεη λα μεθηλήζεη απφ γηαηξφ κε εκπεηξία ζηε ζεξαπεία αζζελψλ κε TSC θαη ζηελ παξαθνινχζεζε ηεο ζεξαπεπηηθήο αγσγήο. Γνζνινγία Μπνξεί λα απαηηείηαη πξνζεθηηθή ηηηινπνίεζε ψζηε λα επηηεπρζεί ε βέιηηζηε ζεξαπεπηηθή δξάζε. Οη δφζεηο πνπ ζα είλαη αλεθηέο θαη απνηειεζκαηηθέο δηαθέξνπλ αλάκεζα ζηνπο αζζελείο. Παξάιιειε ζεξαπεία κε αληηεπηιεπηηθά κπνξεί λα επεξεάζεη ηνλ κεηαβνιηζκφ ηνπ everolimus θαη κπνξεί λα ζπληειέζεη ζε απηή ηε κεηαβιεηφηεηα (βι. παξάγξαθν 4.5). Ζ ζπληζηψκελε αξρηθή δφζε Votubia γηα ηε ζεξαπεία αζζελψλ κε SEGA είλαη ζχκθσλα κε ηνλ Πίλαθα 1. Πίλαθαο 1 πληζηώκελε αξρηθή δόζε Votubia γηα ηε ζεξαπεία αζζελώλ κε SEGA Δπηθάλεηα ζώκαηνο (BSA) Αξρηθή εκεξήζηα δόζε 1,2 m 2 2,5 mg 1,3 έσο 2,1 m 2 5 mg 2,2 m 2 7,5 mg 19

Οη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο everolimus ζην νιηθφ αίκα πξέπεη λα αμηνινγνχληαη πεξίπνπ 2 εβδνκάδεο κεηά απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο. Ζ δνζνινγία πξέπεη λα ηηηινπνηείηαη, ψζηε λα επηηπγράλνληαη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο 5 έσο 15 ng/ml. Δάλ νη ζπγθεληξψζεηο είλαη θάησ απφ 5 ng/ml, ε εκεξήζηα δφζε κπνξεί λα απμεζεί θαηά 2,5 mg αλά 2 εβδνκάδεο, κε ηελ επηθχιαμε ηεο αλνρήο. Ζ δφζε ηνπ Votubia πξέπεη λα κεηψλεηαη εάλ παξαηεξνχληαη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο >15 ng/ml. Ο φγθνο ηνπ SEGA πξέπεη λα αμηνινγείηαη πεξίπνπ 3 κήλεο κεηά απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Votubia, κε κεηαγελέζηεξεο πξνζαξκνγέο δφζεο ιακβάλνληαο ππφςε ηηο κεηαβνιέο ηνπ φγθνπ ηνπ SEGA, ηελ αληίζηνηρε θαηψηαηε ζπγθέληξσζε θαη ηελ αλνρή. Ζ αληηκεηψπηζε ζνβαξψλ ή κε αλεθηψλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ κπνξεί λα ρξήδεη πξνζσξηλήο κείσζεο ηεο δφζεο ή/θαη δηαθνπήο ηεο ζεξαπείαο (βι. παξάγξαθν 4.4). Δάλ απαηηείηαη κείσζε ηεο δφζεο γηα αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ 2,5 mg εκεξεζίσο, πξέπεη λα ιακβάλεηαη ππφςε ελαιιαθηηθή εκεξήζηα δφζε. Δάλ παξαιεηθζεί κηα δφζε, ν αζζελήο δελ πξέπεη λα πάξεη κηα επηπιένλ δφζε, αιιά λα πάξεη ηελ επφκελε θαλνληθή ζπληαγνγξαθεκέλε δφζε. Παρακολούθηζη θεραπεσηικής αγωγής Παξαθνινχζεζε ησλ ζεξαπεπηηθψλ ζπγθεληξψζεσλ ηνπ everolimus ζην αίκα κε ρξήζε επηθπξσκέλεο δνθηκαζίαο απαηηείηαη γηα ηνπο αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία γηα SEGA. Οη θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο πξέπεη λα αμηνινγνχληαη πεξίπνπ 2 εβδνκάδεο κεηά απφ ηελ αξρηθή δφζε, κεηά απφ νπνηαδήπνηε κεηαβνιή ηεο δφζεο ή κεηά απφ έλαξμε ή κεηαβνιή ζηε ζπγρνξήγεζε επαγσγέσλ ή αλαζηνιέσλ ηνπ CYP3A4 (βι. παξαγξάθνπο 4.4 θαη 4.5). Ειδικοί πληθσζμοί Παιδιαηρικός πληθσζμός Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Votubia ζε παηδηά ειηθίαο 0 έσο θάησ ησλ 3 εηψλ δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Σν ελδερφκελν γηα θαζπζηεξήζεηο ζηελ αχμεζε/αλάπηπμε κε καθξνρξφληα ζεξαπεία είλαη άγλσζην (βι. παξάγξαθν 5.3). Οη δνζνινγηθέο ζπζηάζεηο γηα παηδηαηξηθνχο αζζελείο ειηθίαο 3 εηψλ θαη άλσ κε SEGA είλαη ίδηεο κε εθείλεο γηα ηνλ ελήιηθν πιεζπζκφ κε SEGA. Ζ αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ Votubia ζε παηδηαηξηθνχο αζζελείο κε θαξθίλν δελ έρνπλ ηεθκεξησζεί. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα. Ηλικιωμένοι αζθενείς ( 65 εηών) Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βι. παξάγξαθν 5.2). Νεθρική δσζλειηοσργία Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο (βι. παξάγξαθν 5.2). Ηπαηική δσζλειηοσργία Ζ δφζε πξέπεη λα κεηψλεηαη θαηά πεξίπνπ 50% γηα λα δηαηεξνχληαη νη επηδησθφκελεο θαηψηαηεο ζπγθεληξψζεηο ησλ 5 έσο 15 ng/ml. Αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (Καηεγνξία C θαηά Child-Pugh): Σν everolimus δελ έρεη αμηνινγεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (θαηεγνξία C θαηά Child-Pugh) θαη ε ρξήζε ηνπ δελ ζπληζηάηαη ζε απηφλ ηνλ πιεζπζκφ αζζελψλ (βι. παξαγξάθνπο 4.4 θαη 5.2). 20

Σξφπνο ρνξήγεζεο Σν Votubia ζα πξέπεη λα ρνξεγείηαη απφ ην ζηφκα κία θνξά ηελ εκέξα ηελ ίδηα ψξα θάζε εκέξα, ζηαζεξά κε ή ρσξίο θαγεηφ (βι. παξάγξαθν 5.2). Σα δηζθία Votubia ζα θαηαπίλνληαη νιφθιεξα κε έλα πνηήξη λεξφ. Σα δηζθία δελ πξέπεη λα καζψληαη ή λα ζξπκκαηίδνληαη. Γηα αζζελείο νη νπνίνη δελ κπνξνχλ λα θαηαπηνχλ δηζθία, ηα δηζθία Votubia κπνξεί λα δηαιχνληαη πιήξσο ζε έλα πνηήξη κε πεξίπνπ 30 ml λεξνχ αλαθαηεχνληαο ειαθξά, ακέζσο πξηλ απφ ηελ θαηάπνζε. Αθνχ θαηαπνζεί ην δηάιπκα, θάζε ππφιεηκκα πξέπεη λα δηαιπζεί μαλά κε ηνλ ίδην φγθν λεξνχ, θαη λα θαηαπνζεί (βι. παξάγξαθν 5.2). 4.3 Αληελδείμεηο Τπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία, ζε άιια παξάγσγα ξαπακπθίλεο ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Δηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Με ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα Ζ κε ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα είλαη κηα επίδξαζε ηεο θαηεγνξίαο ησλ παξαγψγσλ ξαπακπθίλεο, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ everolimus. Με ινηκψδεο πλεπκνλίηηδα (ζπκπεξηιακβάλεηαη ε δηάκεζε πλεπκνλνπάζεηα) έρεη πεξηγξαθεί πνιχ ζπρλά ζε αζζελείο πνπ ιάκβαλαλ everolimus γηα πξνρσξεκέλν λεθξνθπηηαξηθφ θαξθίλσκα (RCC) (βι. παξάγξαθν 4.8). Οξηζκέλα πεξηζηαηηθά ήηαλ ζνβαξά θαη ζε ζπάληεο πεξηπηψζεηο παξαηεξήζεθε ζαλαηεθφξνο έθβαζε. Ζ δηάγλσζε κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο ζα πξέπεη λα εμεηάδεηαη ζε αζζελείο πνπ παξνπζηάδνπλ κε εηδηθά αλαπλεπζηηθά ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα, φπσο ππνμία, ππεδσθνηηθή ζπιινγή, βήραο ή δχζπλνηα θαη ζηνπο νπνίνπο έρνπλ απνθιεηζηεί ινηκψδε, λενπιαζκαηηθά θαη ινηπά κε ηαηξηθά αίηηα κε θαηάιιειεο παξαθιηληθέο εμεηάζεηο. ηνπο αζζελείο ζα πξέπεη λα δίλεηαη ε ζπκβνπιή λα αλαθέξνπλ ακέζσο ηπρφλ λέα ή επηδεηλνχκελα αλαπλεπζηηθά ζπκπηψκαηα. Αζζελείο πνπ αλαπηχζζνπλ αθηηλνινγηθέο κεηαβνιέο ελδεηθηηθέο κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο θαη παξνπζηάδνπλ ιίγα ή θαζφινπ ζπκπηψκαηα, κπνξνχλ λα ζπλερίζνπλ ηε ζεξαπεία κε Votubia ρσξίο πξνζαξκνγέο ηεο δφζεο. Δάλ ηα ζπκπηψκαηα είλαη κέηξηα, ζα πξέπεη λα εμεηαζηεί ε δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο κέρξη ηελ ππνρψξεζε ησλ ζπκπησκάησλ. Μπνξεί λα ελδείθλπηαη ε ρξήζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ. Σν Votubia κπνξεί λα μεθηλήζεη θαη πάιη ζε εκεξήζηα δφζε πεξίπνπ θαηά 50% ρακειφηεξε απφ ηε δφζε πνπ ρνξεγείην πξνεγνπκέλσο. Γηα πεξηπηψζεηο ζηηο νπνίεο ηα ζπκπηψκαηα κε ινηκψδνπο πλεπκνλίηηδαο είλαη ζνβαξά, ε ζεξαπεία κε Votubia ζα πξέπεη λα δηαθνπεί θαη κπνξεί λα ελδείθλπηαη ε ρξήζε θνξηηθνζηεξνεηδψλ κέρξη λα ππνρσξήζνπλ ηα θιηληθά ζπκπηψκαηα. Σν Votubia κπνξεί λα μεθηλήζεη θαη πάιη ζε εκεξήζηα δφζε πεξίπνπ θαηά 50% ρακειφηεξε απφ ηε δφζε πνπ ρνξεγείην πξνεγνπκέλσο αλάινγα κε ηελ θιηληθή θαηάζηαζε ηνπ αζζελνχο. Λνηκψμεηο Σν everolimus έρεη αλνζνθαηαζηαιηηθέο ηδηφηεηεο θαη κπνξεί λα πξνδηαζέηεη ηνπο αζζελείο ζε βαθηεξηαθέο, κπθεηηαζηθέο, ηνγελείο ή πξσηνδσηθέο ινηκψμεηο, ζπκπεξηιακβαλνκέλσλ ησλ ινηκψμεσλ κε επθαηξηαθά παζνγφλα (βι. παξάγξαθν 4.8). ε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ everolimus γηα νγθνινγηθέο ελδείμεηο έρνπλ πεξηγξαθεί εληνπηζκέλεο θαη ζπζηεκαηηθέο ινηκψμεηο, ζηηο νπνίεο ζπκπεξηιακβάλεηαη ε πλεπκνλία, ινηπέο βαθηεξηαθέο ινηκψμεηο, δηεζεηηθέο κπθεηηαζηθέο ινηκψμεηο, φπσο ε αζπεξγίιισζε ή ε θαληηληίαζε θαη ηνγελείο ινηκψμεηο ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο επαλελεξγνπνίεζεο ηνπ ηνχ ηεο επαηίηηδαο Β. Οξηζκέλεο απφ απηέο ηηο ινηκψμεηο ήηαλ ζνβαξέο (π.ρ. νδήγεζαλ ζε αλαπλεπζηηθή ή επαηηθή αλεπάξθεηα) θαη ζε θάπνηεο πεξηπηψζεηο ζαλαηεθφξεο. Οη γηαηξνί θαη νη αζζελείο ζα πξέπεη λα γλσξίδνπλ ηνλ απμεκέλν θίλδπλν εκθάληζεο ινηκψμεσλ κε ην Votubia. Πξνυπάξρνπζεο ινηκψμεηο ζα πξέπεη λα ζεξαπεχνληαη θαηάιιεια θαη λα έρνπλ ππνρσξήζεη πιήξσο πξηλ απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κε Votubia. Καηά ηε δηάξθεηα ηεο ρξήζεο ηνπ Votubia, νη γηαηξνί θαη νη αζζελείο ζα πξέπεη λα επαγξππλνχλ γηα ζπκπηψκαηα θαη ζεκεία ινίκσμεο, εάλ δηαγλσζζεί ινίκσμε λα μεθηλνχλ ακέζσο θαηάιιειε ζεξαπεία θαη λα ζπδεηεζεί ε δηαθνπή ή ν ηεξκαηηζκφο ηεο ζεξαπείαο κε Votubia. 21