ΕΘΝΙΚΟΣ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η νέα κατευθυντήρια οδηγία που αφορά σε μελέτες βιοϊσοδυναμίας: Νομικό πλαίσιο Ευρωπαϊκή πραγματικότητα Εξελίξεις ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ - ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ Μιχαλέας Σωτήρης, Φαρμακοποιός MSc. PhD ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Διόρθωση Περιεχομένου H διόρθωση των Φ/Κ παραμέτρων ως προς διαφορές στην πραγματική περιεκτικότητα της παρτίδας του TEST ή του REFERENCE δεν είναι γενικά αποδεκτές. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις όταν δεν μπορεί να βρεθεί παρτίδα του προϊόντος αναφοράς με πραγματική διαφορά λιγότερο από 5% σε σχέση με το TEST θα μπορούσε να γίνει αποδεκτή Η χρήση των παραπάνω θα πρέπει να προβλέπεται στο πρωτόκολλο και να τεκμηριώνεται από τα σχετικά αναλυτικά αποτελέσματα 1
Εθελοντές Όλοι οι εθελοντές που πήραν φάρμακο θα πρέπει να περιλαμβάνονται στη στατιστική ανάλυση με εξαίρεση όσους δεν παρέχουν δεδομένα : και για τα δύο προϊόντα σε μελέτες crossover design για την μοναδική περίοδο σε μελέτες parallel design Όλοι οι εθελοντές ισότιμοι για την στατιστική ανάλυση Δεν επιτρέπεται η χρήση/εξαίρεση αναπληρωματικών εθελοντών Περιλαμβάνονται όλοι ακόμα και όταν δεν αποχωρεί κανείς Σε μελέτες με περισσότερα ρ από δύο σκέλη π.χ Προϊόντα αναφοράς από διαφορετικές ηπείρους Σε κατάσταση σίτισης και νηστείας Η ανάλυση για κάθε σύγκριση θα πρέπει να γίνεται ανεξάρτητα από τα μη σχετικά σκέλη της μελέτης Αποκλεισμός Εθελοντών Κοινοί κανόνες για την ένταξη/αποκλεισμό όλων των εθελοντών ανεξάρτητοι από τη προϊόν που έλαβαν ή το αποτέλεσμα Κάθε αιτία αποκλεισμού μπορεί να είναι έγκαιρη αρκεί να Προβλέπεται στο πρωτόκολλο Η απόφαση να λαμβάνεται πριν την ανάλυση των δειγμάτων Γενικά η εξαίρεση δεδομένων θα πρέπει να αποφεύγεται Γιατί μειώνεται η ισχύς της μελέτης Ο αριθμός των εθελοντών δεν θα πρέπει να γίνεται μικρότερος του 12 Παραδείγματα αιτιών για τον αποκλεισμό των εθελοντών: Γεγονότα όπως Διάρροια, εμετός ή άλλα που επηρεάζουν τον αξιόπιστο προσδιορισμό του φαρμάκου στο πλάσμα Σε εξαιρετικές περιπτώσεις η συγχορήγηση άλλων Ο αποκλεισμός των εθελοντών θα πρέπει: Να βασίζεται σε επιτρεπτές αιτίες οι οποίες προβλέπονται στο πρωτόκολλο να καταγάφονται λεπτομερώς στα CRF κατά τη διεξαγωγή της μελέτης Να περιγράφεται εμφανώς στην τελική έκθεση της μελέτης 2
Λόγοι Αποκλεισμού Εξαίρεση δεδομένων για λόγους αποκλειστικά στατιστικούς ή φαρμακοκινητικούς δεν είναι αποδεκτή. Εκτός όταν: Εθελοντής με πολύ χαμηλά ή μη μετρήσιμα επίπεδα φαρμάκου για το προϊόν αναφοράς (AUC <5% AUCmean του προϊόντος αναφοράς χωρίς τις τιμές του εθελοντή αυτού Αιτία μη συμμόρφωση του εθελοντή (έλεγχος κατάποσης δισκίου) Εθελοντές με μη μηδενικά επίπεδα φαρμάκου στο μηδενικό δείγμα (> 5% of C max ) (carry-over effects) Αιτία μη επαρκής περίοδος έκπλυσης (κακός σχεδιασμός) The exclusion of data due to this reason will only be accepted in exceptional cases and may question the validity of the trial. Λόγοι Αποκλεισμού Τα δείγματα των εθελοντών που εξαιρούνται από την στατιστική ανάλυση θα πρέπει προσδιορίζονται και τα αποτελέσματα να δίνονται σε πίνακα Απαίτηση AUC (0-t) / AUC (0- ) >80%. Οι εθελοντές για τους οποίους αυτό δεν ισχύει δεν θα εξαιρούνται της στατιστικής ανάλυσης Αν αυτό συμβαίνει σε ποσοστό >20% των εθελοντών η εγκυρότητα της μελέτης είναι δυνατό να αμφισβητηθεί. η Δεν ισχύει όταν η περίοδος δειγματοληψίας είναι >72 οπότε χρησιμοποιείται η AUC (0-72h) αντί της AUC (0-t). 3
Παράμετροι και όρια Μελέτες ΒΕ απλής δόσης: AUC (0-t), ή, AUC (0-72h), και C max. 90% C.I. test /reference εντός 80.00-125.00%. Μελέτες ΒΕ σε σταθεροποιημένη κατάσταση AUC (0-τ) and C max,ss Ίδια κριτήρια αποδοχής Αυτό σημαίνει Το κάτω άκρο 80.00% στρογγυλοποίηση σε 2 δεκαδικά Το άνω άκρο 125.00% στρογγυλοποίηση σε 2 δεκαδικά. Παράμετροι και όρια Στατιστική αξιολόγηση του t max δεν απαιτείται Εάν η ταχεία αποδέσμευση είναι κλινικά σημαντική (για τη δράση ή τις ΑΕ) Η διάμεσος τιμή (median) t max και η μεταβλητότητα του δεν θα πρέπει να διαφέρει σημαντικά ανάμεσα στο test και το reference Χρήση δεδομένων απέκκρισης στο ούρα (σπάνια περίπτωση) Ae (0-t) should be analysed using the same acceptance interval as stated above for AUC (0-t). R max should be analysed using the same acceptance interval as for C max. NTIs στενότερα όρια αποδοχής HVD δυνατότητα διεύρυνσης των ορίων αποδοχής 4
Στατιστική Ανάλυση 90% CI για τους λόγους των γεωμετρικών μέσων όρων του πληθυσμού (population geometric means) (test/reference) Ισοδύναμο με δύο δοκιμασίες ενός άκρου (one sided) και επίπεδο σημαντικότητας 5% για την μηδενική υπόθεση της βιοϊσοδυναμίας σε ANOVA για τις ΦΚ παραμέτρους Λογαριθμικός μετασχηματισμός των δεδομένων πριν την ανάλυση CI για την διαφορά των προϊόντων σε λογαριθμική κλίμακα προκύπτει από την ANOVA Μετατροπή των λογαριθμικών αποτελεσμάτων στην αρχική κλίμακα για τον υπολογισμό του διαστήματος εμπιστοσύνης Στατιστική Ανάλυση Η μη παραμετρική ανάλυση δεν είναι αποδεκτή. Το ακριβές μοντέλο της στατιστικής ανάλυσης πρέπει να ορίζεται εκ των προτέρων στο πρωτόκολλο. Πηγές μεταβλητότητας που εξετάζονται ως πιθανές να επηρεάζουν την απόκριση των μεταβλητώνsources of variation that can be reasonably assumed to have an effect on the response variable. The terms to be used in the ANOVA model are usually Αλληλουχία (sequence) Εθελοντές εντός αλληλουχίας (subject within sequence) Περίοδος (period) Σκεύασμα (formulation) Fixed effects, rather than random effects, should be used for all terms. 5
Carry-over effects Έλεγχος για μεταφορά από την πρώτη περίοδο (carry-over) Δεν μπορεί να γίνεται με βάση τα στατιστικά δεδομένα και να οδηγεί σε αποφάσεις για εξαίρεση δεδομένων Πρέπει να βασίζεται μόνο στον προσδιορισμό της συγκέντρωσης του φαρμάκου στα μηδενικά δείγματα της περιόδου 2 εθελοντής με συγκέντρωση στο μηδενικό δείγμα > από το 5% του C max του εθελοντή σε αυτή την περίοδο τότε ο εθελοντής θα πρέπει να αποσύρεται από την στατιστική ανάλυση για αυτή την περίοδο Η μελέτη άκυρη εάν ο συνολικός αριθμός των αξιοποιήσιμων εθελοντών γίνει <12 Σχεδιασμός 2 σταδίων Η μελέτη ξεκινάει με ένα αρχικό αριθμό εθελοντών Γίνεται ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης Αν δεν έχει αποδειχθεί η ΒΕ μπορεί να χρησιμοποιηθεί και μια δεύτερη ομάδα εθελοντών και τα αποτελέσματα των δύο ομάδων να συνδυαστούν σε μια τελική ανάλυση. Αυτή η μεθοδολογία απαιτεί Διατήρηση σταθερού του σφάλματος τύπου Ι της δοκιμής Σαφή και προκαθορισμένα κριτήρια τερματισμού της μελέτης Η ανάλυση του πρώτου σταδίου αντιμετωπίζεται ως ενδιάμεση (interim) 6
Σχεδιασμός 2 σταδίων προσαρμοσμένα επίπεδα σημαντικότητας με τα διαστήματα εμπιστοσύνης με πιθανότητα >90% Π.χ. CI για πιθανότητα 94.12% και για τα δύο στάδια της ανάλυσης Η επιλογή για το ποσοστό του α που θα δαπανηθεί για την αρχική ανάλυση εξαρτάται από την εταιρεία Η πρόθεση να χρησιμοποιηθεί η τεχνική των δύο σταδίων θα πρέπει να προκαθορίζεται στο πρωτόκολλο μαζί με τα προσαρμοσμένα ρμ μ επίπεδα σημαντικότητας για κάθε ανάλυση Κατά την ανάλυση των συνδυασμένων δεδομένων στην ANOVA θα πρέπει να εισαχθεί ο παράγοντας στάδιο Παρουσίαση Αποτελεσμάτων Όλα τα επιμέρους δεδομένα συγκέντρωσης και οι Φ/Κ παράμετροι παρουσιάζονται ανά προϊόν Περιληπτικά στατιστικά (Γεωμετρικός/αριθμητικός θ μέσος όρος, διάμεσος,sd, CV, min, max) Διαγράμματα συγκέντρωσης χρόνου σε γραμμική και λογαριθμική κλίμακα Θα πρέπει να καθορίζονται Η μέθοδος εξαγωγής των Φ/Κ παραμέτρων από τα πρωτογενή δεδομένα Ο αριθμός των σημείων στην τελική φάση για τον υπολογισμό της σταθερά απομάκρυνσης (απαραίτητη για τον αξιόπιστο προσδιορισμό του AUC ) Κύριες Φ/Κ παράμετροι: υπολογίζονται και παρατίθενται τα 90% διαστήματα εμπιστοσύνης για τους λόγους test/reference 7
Παρουσίαση Αποτελεσμάτων Οι πίνακες της ANOVA και οι απαραίτητες στατιστικές δοκιμασίες για τις επιδράσεις των παραγόντων (effects) του μοντέλου. Αποχωρήσεις και αποσύρσεις των εθελοντών θα πρέπει να τεκμηριώνονται Εφόσον υπάρχουν αναλυτικά αποτελέσματα ή φαρμακοκινητικές παράμετροι θα πρέπει να παρατίθενται Η έκθεση θα πρέπει να είναι αρκετά αναλυτική ώστε να είναι δυνατή η αναπαραγωγή της φαρμακοκινητικής και στατιστικής ανάλυσης Χρόνοι δειγματοληψίας μετά τη δόση, Συγκεντρώσεις φαρμάκου στο πλάσμα, Τιμές των Φ/Κ παραμέτρων για κάθε εθελοντή σε κάθε περίοδο Το σχήμα τυχαιοποίησης Παρουσίαση Αποτελεσμάτων Η παρουσίαση του Βιοαναλυτικού μέρους πρέπει να περιλαμβάνει: Έκθεση επικύρωσης πριν την ανάλυση (pre-study validation report) Έκθεση του βιοαναλυτικού μέρους bioanalytical report Περιγραφή της μεθόδου Αποτελέσματα όλων των προτύπων βαθμονόμησης και των δειγμάτων ελέγχου ποιότητας QCs Αντιπροσωπευτικός αριθμός χρωματογραφημάτων και πρωτογενών δδ δεδομένων θα πρέπει να καλύπτει όλο το εύρος των συγκεντρώσεων για τα διαλύματα βαθμονόμησης και τα δείγματα QC. Χρωματογραφήματα για το 20% των εθελοντών μαζί με τα δείγματα QC και αυτά της καμπύλης βαθμονόμησης για την ανάλυση αυτών των δειγμάτων 8
Παρουσίαση Αποτελεσμάτων Εάν για ένα προϊόν έχουν διεξαχθεί πολλές μελέτες BE επιτυχημένες και αποτυχημένες θα πρέπει όλες να αντιμετωπιστούν ως σύνολο Μόνο οι σχετικές μελέτες θα λαμβάνονται υπόψη (π.χ. με προϊόν αναφοράς από την ΕΕ) Η ύπαρξη μιας θετικής μελέτη δεν σημαίνει ότι τυχόν αρνητικές μελέτες μπορούν να αγνοηθούν Ο αιτών θα πρέπει να εξηγήσει όλα τα αποτελέσματα για να υποστηρίξει τον ισχυρισμό της Βιοϊσοδυναμίας Εναλλακτικά όταν είναι εφικτό μπορεί να γίνει συνδυασμένη ανάλυση των αποτελεσμάτων από όλες τις μελέτες επιπρόσθετα στις μεμονωμένες αναλύσεις, Δεν είναι αποδεκτός ο συνδυασμός αποτελεσμάτων από αρνητικές μελέτες όταν δεν υπάρχει καμία θετική μελέτη. 9