ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Β. ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2014 2015 ΑΡΙΘΜ.: 2580 ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΙΚΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ ΣΤΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΤΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΓΙΑ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΜΑΡΙΑΣ Α. ΓΚΑΝΙΔΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

2

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΚΕΔΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΛΕΑΡΧΟΥ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΚΕΔΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ, ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΛΕΑΡΧΟΥ ΝΙΚΟΛΑΟΣ, ΟΜ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΟΛΥΜΠΙΑΝΑΚΗΣ ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΟΥΛΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΚΡΙΜΠΙΖΗΣ ΓΡΗΓΟΡΙΟΣ, ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΡΑΠΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκρισης της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωµών του συγγραφέως» (Νόµος 5343/32, άρθρ.202 2 και ν.1268/82, αρθρ. 50 8) 3

4

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΚΟΣΜΗΤΟΡΑΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΥ ΤΟΜΕΑ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΥΡΚΟΣ 5

6

Στους γονείς µου Στο σύζυγο και τα παιδιά µου 7

8

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ 11 ΠΡΟΛΟΓΟΣ 13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15 ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ 17 ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ 21 ΩΟΘΗΚΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ 23 GNRH ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΕΝΑΝΤΙ GNRH ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ 26 ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΗΣ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ 29 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΥΠΕΡΔΙΕΓΕΡΣΗΣ ΩΟΘΗΚΩΝ (OHSS) 33 ΩΟΘΗΚΙΚΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ 39 ΠΤΩΧΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗΝ ΩΟΘΗΚΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ 41 ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΗΣ 45 ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΠΡΟΒΛΕΨΗΣ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΙΚΗΣ ΕΦΕΔΡΕΙΑΣ 53 ΗΛΙΚΙΑ 53 ΟΡΜΟΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ 56 ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΕΤΡΟΙ 70 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 77 ΣΚΟΠΟΣ 79 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 81 ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΝΤΑΞΗΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ ΣΤΗ ΜΕΛΕΤΗ 81 ΩΟΘΗΚΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ 82 ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ 82 ΥΠΟΣΤΗΡΙΞΗ ΕΚΚΡΙΤΙΚΗΣ ΦΑΣΗΣ 83 ΟΡΜΟΝΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ 83 ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ 90 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 91 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 95 ΠΡΟΒΛΕΨΗ ΠΤΩΧΗΣ ΚΑΙ ΕΞΕΣΗΜΑΣΜΕΝΗΣ ΩΟΘΗΚΙΚΗΣ ΑΠΑΝΤΗΣΗΣ 100 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΦΑΡΜΟΓΗ 108 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 123 SUMMARY 127 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 131 9

10

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ AFC : Antral Follicle Count AMH : Antimüllerian Hormone ARDS : Adult Respiratory Distress Syndrome BMI : Body Mass Index CCCT : Clomiphene Citrate Challenge Test E 2 : Estradiol-17β EFORT : Exogenous FSH Ovarian Reserve Test ESHRE: European Society of Human Reproduction and Embryology FSH: Follicle Stimulating Hormone GAST : GnRH Analogue Stimulation Test GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone hcg: human Chorionic Gonadotropin hmg: human Menopausal Gonadotropin IUGR : Intrauterine Growth Restriction IVF: in-vitro fertilization LH: Luteinizing Hormone MIS : Müllerian Inhibiting Substance ORTs : Ovarian reserve tests pfsh : purified FSH rec-fsh : recombinant FSH ROC : receiver operating characteristics TGF-β : Transforming Growth Factor-β 11

12

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η υπογονιµότητα εµφανίζεται στο 15% του συνόλου των ζευγαριών παγκοσµίως, ενώ σύµφωνα µε επιδηµιολογικές µελέτες η συχνότητά της φαίνεται να αυξάνει µε την πάροδο των ετών (1). Κατά τη διάρκεια των δύο τελευταίων δεκαετιών, έχει µελετηθεί ένας µεγάλος αριθµός ωοθηκικών δοκιµασιών, τόσο βιοχηµικών όσο και υπερηχογραφικών, µε σκοπό τη δυνατότητα πρόβλεψης της έκβασης της εξωσωµατικής γονιµοποίησης, όσον αφορά τον αριθµό των ωαρίων που λαµβάνονται και την επίτευξη εγκυµοσύνης. Οι ωοθηκικές αυτές δοκιµασίες αποτελούν έναν έµµεσο τρόπο εκτίµησης του αναπαραγωγικού δυναµικού της γυναίκας, που µπορεί να διαδραµατίσει καθοριστικό ρόλο στην καθοδήγηση των υπογόνιµων ζευγαριών και να διευκολύνει την κλινική πράξη µε λήψη εξατοµικευµένων αποφάσεων. Μέχρι σήµερα υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για την πρόβλεψη της ωοθηκικής απάντησης σε κύκλους µε χρήση GnRH ανταγωνιστών. Η παρούσα διδακτορική διατριβή είχε ως σκοπό να καλύψει το κενό αυτό µελετώντας την ύπαρξη παραµέτρων προγνωστικών της ωοθηκικής απάντησης, σε κύκλους εξωσωµατικής γονιµοποίησης, που η ωοθηκική διέγερση πραγµατοποιήθηκε µε τη χορήγηση σταθερής δόσης ανασυνδυασµένης FSH σε συνδυασµό µε GnRH-ανταγωνιστές. Στον δάσκαλό µου, Καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας και Ανθρώπινης Αναπαραγωγής Βασίλειο Κ. Ταρλατζή, διευθυντή της Α Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστηµίου Θεσσαλονίκης θέλω να εκφράσω βαθιά ευγνωµοσύνη και να τον ευχαριστήσω για τις συνεχείς και πολύτιµες υποδείξεις του τόσο στο σχεδιασµό όσο και στη συγγραφή της διατριβής. 13

Ευχαριστώ θερµά τον οµότιµο Καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας Γεώργιο Μακέδο και τον οµότιµο Καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας Νικόλαο Κλεάρχου για το ενδιαφέρον τους, τις συµβουλές τους και την συµπαράστασή τους στην ολοκλήρωση αυτής της µελέτης. Θεωρώ υποχρέωσή µου να ευχαριστήσω τον οµότιµο Καθηγητή της Μαιευτικής - Γυναικολογίας Ιωάννη Μπόντη, για το αµέριστο ενδιαφέρον του και για την ανάθεση της διατριβής. Ευχαριστώ θερµά τον Μαιευτήρα Γυναικολόγο Χρήστο Βενέτη για το έντονο ενδιαφέρον που έδειξε για την µελέτη καθώς και για τη βοήθεια του στην στατιστική ανάλυση της µελέτης. Ευχαριστώ θερµά τον βιοπαθολόγο Σπυρίδωνα Γέρου για τη βοήθειά του στον προσδιορισµό των ορµονολογικών παραµέτρων. Ιδιαίτερη µνεία και θερµά ευχαριστήρια στον επίκουρο Καθηγητή Μαιευτικής - Γυναικολογίας και Ανθρώπινης Αναπαραγωγής Στρατή Κολυµπιανάκη για την υποµονή που υπέδειξε κατά τη διάρκεια της µελέτης καθώς και για τις καθηµερινές υποδείξεις παρεµβάσεις του, χωρίς τις οποίες δεν θα είχε ολοκληρωθεί η µελέτη αυτή. Τέλος, ευχαριστώ τους γονείς µου, Τάσο και Αιµιλία, για την µακρόχρονη υποστήριξή τους και το αδιάκοπο ενδιαφέρον τους. 14

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16

ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ Το τελευταίο τέταρτο του 20 ου αιώνα συνοδεύτηκε από ιδιαίτερα σηµαντικές εξελίξεις στο χώρο της αναπαραγωγικής ιατρικής. Είναι ίσως ο τοµέας της ιατρικής µε τις περισσότερες δηµοσιεύσεις και ταυτόχρονα µε τις µεγαλύτερες αντιπαραθέσεις στην ιατρική. Επιπλέον, είναι ο τοµέας στον οποίον έχουν τεθεί τόσο πολλά κοινωνικά και ηθικά ερωτήµατα και έχει αποσπάσει σε τόσο µεγάλο βαθµό το κοινό ενδιαφέρον. Μετά τη γέννηση του πρώτου παιδιού, το 1978, µε τη µέθοδο της εξωσωµατικής γονιµοποίησης (IVF), η IVF έχει γίνει αποδεκτή ως µέθοδος αντιµετώπισης υπογόνιµων ζευγαριών. Ωστόσο, η IVF είναι µία από τις πολλές µεθόδους που περιλαµβάνονται στις τεχνικές της υποβοηθούµενης αναπαραγωγής (ART). Από το 1978, περίπου ένα εκατοµµύριο νεογνά έχουν γεννηθεί µε κάποια από τις τεχνικές της υποβοηθούµενης αναπαραγωγής, ενώ σύµφωνα µε τον παγκόσµιο οργανισµό υγείας (WHO) στις ευρωπαϊκές χώρες υπολογίζεται ότι ένα ποσοστό περίπου 5% των γεννήσεων οφείλεται στις µεθόδους υποβοηθούµενης αναπαραγωγής. Είναι σαφές ότι η υποβοηθούµενη αναπαραγωγή έχει βοηθήσει µέχρι σήµερα σηµαντικά τη ζωή των υπογόνιµων ζευγαριών (2). Ως υπογονιµότητα ορίζεται η αδυναµία ενός ζευγαριού να επιτύχει κλινική εγκυµοσύνη µετά από ένα χρόνο, ή περισσότερο, φυσιολογικής σεξουαλικής ζωής (ICMART and WHO, 2009)(3). Η υπογονιµότητα δεν µπορεί να ταξινοµηθεί σε κάποια κατηγορία ως µια νόσος, αφού έχει ελάχιστα συµπτώµατα και λίγες δοκιµασίες είναι παθογνωµονικές. Καθώς όµως ο στόχος της θεραπείας είναι απόλυτος, δηλαδή η γέννηση ενός παιδιού, σπάνια υπάρχει η αίσθηση της βελτίωσης της κατάστασης. 17

Το ζευγάρι αντιµετωπίζει το χρόνο ως εχθρό και συχνά έχει την αίσθηση της προσωπικής απώλειας και της σύγχυσης. Η αναπαραγωγή βασίζεται σε µια αλληλουχία µηχανισµών που βρίσκονται σε απόλυτη ισορροπία µεταξύ τους και τελικά οδηγούν στην γέννηση ενός υγιούς παιδιού. Αυτοί οι µηχανισµοί περιλαµβάνουν την σπερµατογένεση και την ωογένεση, Πίνακας 1. Αιτιολογική ταξινόµηση της υπογονιµότητας (4) Πρωτοπαθής (%) Δευτεροπαθής (%) Ανωοθυλακιορρηξία 20 15 Ανδρικός 25 20 Σαλπιγγικός 15 40 Ενδοµητρίωση 10 5 Ανεξήγητη/ιδιοπαθής 30 20 την σεξουαλική επαφή και την µεταφορά των γαµετών, την γονιµοποίηση, την µετανάστευση του εµβρύου στην µήτρα και την επακόλουθη εµφύτευσή του και τελικά την ενδοµήτρια ανάπτυξή του. Η αποτυχία µπορεί να συµβεί σε οποιοδήποτε σηµείο αυτής της αλυσίδας, αλλά συχνότερα συµβαίνει στα αρχικά στάδια (5). Στον γενικό πληθυσµό, η σύλληψη µπορεί να συµβεί στο 84% των γυναικών κατά τον πρώτο χρόνο και στο 92 % µέσα σε ένα χρονικό διάστηµα δύο χρόνων από την έναρξη επαφών. Επιδηµιολογικές µελέτες αναφέρουν ότι ένα ποσοστό 10%-15% των ζευγαριών, στις δυτικές κοινωνίες, βιώνουν το πρόβληµα της υπογονιµότητας (6, 7). Από αυτούς περίπου τα µισά ζευγάρια (8%) θα συλλάβουν χωρίς συµβουλευτική ή θεραπευτική καθοδήγηση, ενώ το υπόλοιπο 8% περιλαµβάνει ζευγάρια µε πρωτοπαθή (4%) ή δευτεροπαθή υπογονιµότητα (4%). 18

Ως πρωτοπαθής υπογονιµότητα ορίζεται η µη επίτευξη σύλληψης κατά το παρελθόν, ενώ αν έχει επιτευχθεί σύλληψη η υπογονιµότητα χαρακτηρίζεται ως δευτεροπαθής. Ως χρονική διάρκεια της υπογονιµότητας ορίζεται το διάστηµα κατά το οποίο το ζευγάρι, ενώ είχε ελεύθερες σεξουαλικές επαφές, δεν πέτυχε σύλληψη. Το χρονικό διάστηµα αυτό είναι σηµαντικό, διότι δίνει πληροφορίες σχετικά µε τη πρόγνωση της µελλοντικής γονιµότητας του ζευγαριού. Η διάρκεια της υπογονιµότητας είναι αντιστρόφως ανάλογη µε την πιθανότητα επίτευξης αυτόµατης κύησης. Ευνοϊκότερη πρόγνωση έχουν τα ζευγάρια µε διάρκεια υπογονιµότητας µικρότερη από τα τρία έτη, ενώ η πιθανότητα σύλληψης ελαττώνεται στο 1-3% ανά κύκλο, αν δεν έχει επιτευχθεί σύλληψη µετά από τρία έτη ελεύθερων επαφών (8). Σύµφωνα µε τους Templeton και συν. (2000) η υπογονιµότητα ταξινοµείται αιτιολογικά όπως φαίνεται στον πίνακα 1. Σε συνδυασµό µε τα αίτια που φαίνονται στον πίνακα 1, ορισµένες παράµετροι που αφορούν την αναπαραγωγική διαδικασία, αλλά δεν έχουν αναγνωριστεί, µπορούν να εµποδίσουν την σύλληψη µεταξύ των υπογόνιµων ζευγαριών (9). Επιπλέον, περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως το κάπνισµα και η παχυσαρκία, µπορούν να επηρεάσουν τόσο την γονιµοποίηση όσο και την αρχόµενη εγκυµοσύνη (10, 11). Η επίπτωση της γυναικείας υπογονιµότητας δεν είναι δυνατόν να υπολογισθεί µε ακρίβεια καθώς οι γυναίκες που αναζητούν θεραπεία είναι, κατά γενική οµολογία, λιγότερες από αυτές που πάσχουν. Επιπρόσθετα, δεν έχουν γίνει αρκετές επιδηµιολογικές µελέτες ικανής κλίµακας ώστε να εξαχθούν ασφαλή συµπεράσµατα. Μία µελέτη που πραγµατοποιήθηκε το 1998 στη Σιβηρία (12) κατέληξε στο συµπέρασµα ότι σε 186 πλήρως διερευνηµένα υπογόνιµα ζευγάρια, αποκλειστικά γυναικείος παράγοντας υπήρχε στο 52,7%, αποκλειστικά ανδρικός στο 19

6,4%, ενώ στο 38,7% συνέβαλαν και οι δύο. Υπογονιµότητα ιδιοπαθούς αιτιολογίας υπήρχε στο 2,2% των περιπτώσεων. Σε µια άλλη επιδηµιολογική µελέτη που πραγµατοποιήθηκε στην Σκοτία το 2009 (13) έλαβαν µέρος 4522 γυναίκες, ηλικίας 31 έως 50 ετών. Περίπου µία στις πέντε γυναίκες (19,3%) ζήτησαν τη βοήθεια ενός ειδικού στην αναπαραγωγή, και τελικά οι µισές από αυτές έµειναν έγκυες. Ένα ποσοστό 4% των γυναικών που συµµετείχαν στην έρευνα είχαν ανεπίλυτα προβλήµατα υπογονιµότητας, ενώ 9% των γυναικών ανέφερε ότι επέλεξε να µην αποκτήσει παιδί. Ανεξάρτητοι παράγοντες που συνδέονταν µε την υπογονιµότητα περιελάµβαναν την παχυσαρκία, το ιστορικό µακροχρόνιων προβληµάτων υγείας, την προηγειθείσα χηµειοθεραπεία, ορισµένα πυελικά προβλήµατα (κυρίως την ενδοµητρίωση και τα προηγηθέντα χειρουργεία) και τέλος τη χλαµυδιακής αιτιολογίας πυελική λοίµωξη. Παρόλα αυτά δεν υπήρξε κάποια απόδειξη ότι η επίπτωση της υπογονιµότητας αυξήθηκε στον συγκεκριµένο πληθυσµό τα τελευταία 20 χρόνια. Κατά την τελευταία δεκαετία παρατηρήθηκε αυξηµένη ζήτηση αντιµετώπισης της υπογονιµότητας µε τεχνικές υποβοηθούµενης αναπαραγωγής, χωρίς ωστόσο, να έχει παρατηρηθεί αντίστοιχη αύξηση του ποσοστού υπογονιµότητας παγκόσµια. Το γεγονός αυτό οφείλεται κυρίως στο ότι οι διάφορες τεχνικές υποβοηθούµενης αναπαραγωγής έχουν γίνει ευρύτερα διαθέσιµες από ότι στο παρελθόν. 20

ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ Τα τελευταία χρόνια οι εξελίξεις στον τοµέα της υποβοηθούµενης αναπαραγωγής υπήρξαν ραγδαίες µε αποτέλεσµα να αποτελεί σήµερα πραγµατικότητα αυτό που πριν µερικά χρόνια φάνταζε ακατόρθωτο. Ως υποβοηθούµενη αναπαραγωγή ή τεχνικές υποβοηθούµενης αναπαραγωγής (ART - Assisted Reproductive Technology) ορίζεται κάθε θεραπεία ή µέθοδος που περιλαµβάνει εξωσωµατικό χειρισµό ωαρίων, σπερµατοζωαρίων ή εµβρύων και χρησιµοποιείται µε σκοπό την επίτευξη εγκυµοσύνης. Η πιο διαδεδοµένη µέθοδος είναι η εξωσωµατική γονιµοποίηση (IVF), η οποία αφορά την λήψη ωαρίων, την γονιµοποίηση στο εργαστήριο και την ενδοκολπική µεταφορά των εµβρύων στη µήτρα (εµβρυοµεταφορά), αλλά έχουν αναπτυχθεί και άλλες τεχνικές όπως η ενδοσαλπιγγική µεταφορά γαµετών (GIFT Gamete Intrafallopian Transfer), η ενδοσαλπιγγική µεταφορά ζυγωτών (ZIFT Zygote Intrafallopian Transfer), η σαλπιγγική µεταφορά εµβρύων (TET Tubal Embryo Transfer), η κρυοσυντήρηση γαµετών και εµβρύων καθώς και η δωρεά ωαρίων και εµβρύων. Επιπροσθέτως, τεχνικές λήψης και επεξεργασίας του σπέρµατος όπως η βιοψία των όρχεων (TESE testicular sperm extraction) και η µικροχειρουργική αναρρόφηση σπέρµατος από την επιδιδυµίδα (MESA microsurgical epididymal sperm aspiration) καθώς και η ενδοκυτταροπλασµατική έγχυση ενός σπερµατοζωαρίου (ICSI Intracytoplasmic Sperm Injection) περιλαµβάνονται στην ART. Τέλος, στην υποβοηθούµενη αναπαραγωγή δεν περιλαµβάνονται οι τεχνικές της σπερµατέγχυσης (3). Η γέννηση της Louise Brown, του πρώτου παιδιού, το 1978, µετά από εξωσωµατική γονιµοποίηση ενός ωαρίου, που προέκυψε από φυσικό κύκλο, αποτέλεσε σταθµό στην αντιµετώπιση των ζευγαριών µε 21

προβλήµατα γονιµότητας. Με την πάροδο του χρόνου, οι ενδείξεις της IVF αυξήθηκαν κι έτσι από µία καθαρά πειραµατική µέθοδος εξελίχθηκε σε έναν αποδεκτό τρόπο θεραπείας διάφορων αιτιών υπογονιµότητας. Καθώς τα ποσοστά επίτευξης εγκυµοσύνης αρχικά ήταν εξαιρετικά χαµηλά, η βελτίωση των ποσοστών επιτεύχθηκε µέσω της µεταφοράς περισσότερων του ενός εµβρύου. Για τον σκοπό αυτό δηµιουργήθηκαν πρωτόκολλα ωοθηκικής διέγερσης, µε στόχο την ανάκτηση πολλαπλών ωαρίων, η οποία θα καθιστούσε δυνατή τη µεταφορά περισσοτέρων του ενός εµβρύων (14). Η πρώτη επιτυχής πρόκληση ωορρηξίας που οδήγησε σε κύηση στον άνθρωπο περιγράφηκε to 1958 (15) µε χρήση FSH (Follicle Stimulating Hormone) από ανθρώπινη υπόφυση, µετά από νεκροτοµική αφαίρεσή της. Τότε επίσης αναγνωρίστηκαν οι ωχρινοποιητικές ιδιότητες της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hcg), η οποία σήµερα χρησιµοποιείται για την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας και την ωρίµανση του ωοθυλακίου. Σηµαντική εξέλιξη στον τοµέα της διέγερσης των ωοθηκών, αποτέλεσε η ευρεία διαθεσιµότητα των γοναδοτροπινών µε τη µορφή της ανθρώπινης εµµηνοπαυσιακής γοναδοτροπίνης (hmg), η οποία προέρχεται από ούρα εµµηνοπαυσιακών γυναικών. Η hmg περιέχει ίση ποσότητα µονάδων FSH και LH (75 IU). Επιπλέον κάθαρση της hmg µείωσε σηµαντικά τη δράση της LH και οδήγησε στη δηµιουργία της κεκαθαρµένης FSH (pfsh - purified FSH), κατά την οποία έχει αφαιρεθεί µε ανοσο-χρωµατογραφικές µεθόδους το συστατικό στοιχείο της LH, καθώς είχε υποστηριχτεί ότι η FSH µόνη της µπορεί να προάγει την ωοθυλακιογέννεση (16). Τέλος, στις αρχές της δεκαετίας του 1990, η βιοτεχνολογία παρείχε στην κλινική πράξη µια κεκαθαρµένη µορφή γοναδοτροπίνης, την ανασυνδυασµένη FSH (recfsh recombinant FSH). Σύµφωνα µε κλινικές µελέτες αποδείχτηκε ότι η χορήγηση της recfsη βελτιώνει τόσο την απάντηση της ωοθήκης στη 22

διέγερση όσο και το ποσοστό των κλινικών κυήσεων, σε σχέση µε την pfsh (17). Σηµαντικός σταθµός στην ιστορία της εξωσωµατικής γονιµοποίησης υπήρξε η εισαγωγή των αναλόγων της εκλυτικής ορµόνης των γοναδοτροπινών (GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone) για την απευαισθητοποίηση της υπόφυσης. Σκοπός της χρήσης τους ήταν η πρόληψη της πρόωρης αιχµής της ωχρινοποιητικής ορµόνης (LH Luteinizing Hormone), αποτέλεσµα της ταυτόχρονης ανάπτυξης πολλών ωοθυλακίων, η οποία οδηγούσε σε σηµαντικό ποσοστό ακύρωσης των κύκλων IVF. Ωοθηκική διέγερση Η ωοθηκική διέγερση πραγµατοποιείται µε τη χορήγηση γοναδοτροπινών µε σκοπό την πολλαπλή ωοθυλακιορρηξία σε συνδυασµό µε την απευαισθητοποίηση (downregulation) της υπόφυσης µε τη χρήση GnRH αναλόγων. Η συµβολή αυτής της υποφυσιακής καταστολής µε τη χρήση των GnRH αναλόγων στη µείωση της εµφάνισης πρόωρης αιχµής της LH, και συνεπώς στη µείωση του ποσοστού ακύρωσης των κύκλων διέγερσης, ήταν τόσο σηµαντική, που η χρήση εξωγενών γοναδοτροπινών για την ωοθηκική διέγερση χωρίς την ταυτόχρονη απευαισθητοποίηση της υπόφυσης έχει σχεδόν εγκαταλειφθεί. Τα πρωτόκολλα ωοθηκικής διέγερσης µπορούν να ταξινοµηθούν αδρά σε εκείνα στα οποία χρησιµοποιούνται GnRH αγωνιστές και σε εκείνα που χρησιµοποιούνται GnRH ανταγωνιστές. 23

Διέγερση των ωοθηκών µε GnRH αγωνιστές Οι GnRH αγωνιστές είναι πεπτίδια που συνδέονται στον αντίστοιχο υποδοχέα της υπόφυσης και προκαλούν αρχικά την απελευθέρωση µεγάλων ποσοτήτων (flare-up effect) FSH και LH, καθώς και αύξηση των υποδοχέων GnRH της υπόφυσης (ευαισθητοποίηση). Η παρατεταµένη χρήση των GnRH αγωνιστών οδηγεί σε µετάθεση των υποδοχέων τους στο εσωτερικό των κυττάρων της υπόφυσης (internalization) και συνεπώς σε µείωση του αριθµού τους, µε αποτέλεσµα την απευαισθητοποίηση της υπόφυσης. Έτσι, η υπόφυση καθίσταται ανθεκτική στη δράση των GnRH αναλόγων και µειώνεται δραµατικά η ποσότητα των ενδογενών γοναδοτροπινών του ορού (FSH και LH). Τα τρία βασικά πρωτόκολλα ωοθηκικής διέγερσης για την πολλαπλή ωοθυλακική ανάπτυξη µε τη χρήση GnRH αγωνιστών είναι: Α) το επίµηκες πρωτόκολλο, κατά το οποίο η χορήγηση του GnRH αγωνιστή αρχίζει από το µέσο της εκκριτικής φάσης του προηγούµενου κύκλου (long luteal) ή στην αρχή της παραγωγικής φάσης του ίδιου κύκλου (long follicular). Η χορήγηση του αγωνιστή σε σταθερές δόσεις πραγµατοποιείται για περίπου 14 µέρες έως ότου επιτευχθεί η απευαισθητοποίηση της υπόφυσης. Ακολούθως, αρχίζει η παράλληλη χορήγηση των εξωγενών γοναδοτροπινών για την πρόκληση πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας. Β) το βραχύ πρωτόκολλο, κατά το οποίο χορηγείται αγωνιστής από την πρώτη ή δεύτερη ηµέρα του κύκλου, ενώ η χορήγηση των γοναδοτροπινών αρχίζει µια µέρα αργότερα. Το πρωτόκολλο αυτό εκµεταλλεύεται την αρχική αγωνιστική δράση των GnRH αγωνιστών (flare-up effect). Γ) τέλος, το υπερβραχύ πρωτόκολλο, το οποίο αποτελεί ουσιαστικά παραλλαγή του βραχέως πρωτοκόλλου. Η διαφορά τους έγκειται στο 24

γεγονός ότι η χορήγηση του GnRH αγωνιστή διακόπτεται µετά την πάροδο της αρχικής αγωνιστικής του δράσης, ενώ η χορήγηση γοναδοτροπινών αρχίζει από τη δεύτερη ηµέρα του κύκλου. Διέγερση των ωοθηκών µε GnRH ανταγωνιστές Οι GnRH ανταγωνιστές έχουν πολύ διαφορετικό τρόπο δράσης από εκείνον των αγωνιστών. Συνδέονται ανταγωνιστικά µε τους υποδοχείς GnRH στην υπόφυση και εµποδίζουν τη δράση της GnRH που παράγεται από τον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάµου (18). Αυτό έχει ως συνέπεια την πτώση των επιπέδων των ενδογενών γοναδοτροπινών στον ορό, µέσα σε λίγες ώρες από την έναρξη χορήγησης τους. Ταυτόχρονα, δεν έχουν αρχική αγωνιστική δράση, ενώ η διακοπή της χορήγησης τους συνοδεύεται από άµεση αποδέσµευση των υποδοχέων GnRH και επαναφορά της λειτουργίας του άξονα υποθάλαµος-υπόφυση-γονάδες (19). Τα δύο βασικά πρωτόκολλα ωοθηκικής διέγερσης για την πολλαπλή ωοθυλακική ανάπτυξη µε τη χρήση GnRH ανταγωνιστών είναι: Α) Το πρωτόκολλο της εφάπαξ δόσης (single dose protocol), µε τη χορήγηση µιας δόσης ανταγωνιστή την 8 η 9 η ηµέρα του κύκλου (όψιµη παραγωγική φάση) (20). Β) Το πρωτόκολλο των πολλαπλών δόσεων µε σταθερή την ηµέρα έναρξης του GnRH ανταγωνιστή (multiple dose fixed protocol), το οποίο περιλαµβάνει τη χορήγηση µικρών δόσεων ανταγωνιστή (0,25 mg) καθηµερινά από την 5 η ή την 6 η ηµέρα του κύκλου έως την ήµερα χορήγησης της hcg για την τελική ωοκυτταρική ωρίµανση (21). Γ) Το πρωτόκολλο των πολλαπλών δόσεων µε ευέλικτη έναρξης της χορήγησης του GnRH ανταγωνιστή (multiple dose flexible protocol).η 25

έναρξη του GnRH ανταγωνιστή γίνεται σύµφωνα µε τον αριθµό των αναπτυσσόµενων ωοθυλακίων ή την τιµή της οιστραδιόλης του ορού (22). Κατά τη διάρκεια της ωοθηκικής διέγερσης, οι δόσεις των γοναδοτροπινών, τροποποιούνται ανάλογα µε την απάντηση της ασθενούς µε βάση τα ευρήµατα του ορµονολογικού και υπερηχογραφικού ελέγχου. GnRH ανταγωνιστές έναντι GnRH αγωνιστών Η εισαγωγή των GnRH ανταγωνιστών στην υποβοηθούµενη αναπαραγωγή, στις αρχές της προηγούµενης δεκαετίας, δεν ήταν χωρίς προβλήµατα. Παρά το γεγονός ότι η διαφορά 5% που παρουσίαζαν όσον αφορά την επίτευξη κλινικής εγκυµοσύνης (23) ήταν αµελητέα ως προς την κλινική σπουδαιότητά της, δηµιουργήθηκαν πολλές ανησυχίες µε αποτέλεσµα µειωµένη αποδοχή της χρήσης των GnRH ανταγωνιστών στην ωοθηκική διέγερση για IVF (24). Δεδοµένα από τα γερµανικά αρχεία (25) έδειξαν ότι η GnRH ανταγωνιστές συγκρινόµενοι µε τους GnRH αγωνιστές, συνταγογραφούνταν σε ασθενείς µε χειρότερη πρόγνωση, που ήταν µεγαλύτερες σε ηλικία και που είχαν πραγµατοποιήσει πολλούς κύκλους IVF. Μια καλύτερη αποδοχή των GnRH ανταγωνιστών στην ART ως ανάλογο πρώτης επιλογής αντί των GnRH αγωνιστών θα µπορούσε να έχει συµβεί αν η προαναφερθείσα αρχική µελέτη (23), είχε κάνει σαφές ότι η αναφερόµενη στατιστικώς σηµαντική διαφορά του 5% ως προς την επίτευξη κλινικής εγκυµοσύνης υπέρ των GnRH αγωνιστών, δεν συνοδευόταν από στατιστικώς σηµαντική διαφορά σε ζώσες γεννήσεις 26

ανά ασθενή. Στις πέντε µεγάλες τυχαιοποιηµένες µελέτες ελέγχου (RCTs : Randomized Control Trials) το ποσοστό ζώντων γεννήσεων ήταν 3,8%, υπέρ των GnRH αγωνιστών, αλλά η διαφορά δεν ήταν στατιστικώς σηµαντική (26). Η χρήση των GnRH ανταγωνιστών στην IVF χαρακτηρίζεται τόσο από πλεονεκτήµατα όσο και από µειονεκτήµατα (27): Πλεονεκτήµατα της χρήσης των GnRH ανταγωνιστών α) Η πρόληψη της πρόωρης αιχµής της LH είναι ευκολότερη και παίρνει µικρότερο χρόνο, καθώς οι GnRH δρουν µέσα σε λίγες ώρες µετά τη χορήγησή τους (28), κι έτσι µπορούν να χορηγηθούν µόνο όταν υπάρχει κίνδυνος για αιχµή της LH. Αυτό έρχεται σε αντίθεση µε τους GnRH αγωνιστές που η απαιευσθητοποίηση της υπόφυσης συµβαίνει µετά 7-10 µέρες από την χορήγησή τους. β) Η αρχική διέγερση µε GnRH αγωνιστές µπορεί να προκαλέσει σχηµατισµό κυστικών µορφωµάτων, ενώ µε τη χρήση των GnRH ανταγωνιστών αυτό αποφεύγεται. γ) Δεν παρατηρούνται εξάψεις µε τη χρήση των GnRH ανταγωνιστών καθώς η χρήση τους δεν οδηγεί σε υπο-οιστρογοναιµία, όπως παρατηρείται µε τους GnRH αγωνιστές (29). δ) Αδιάγνωστη πρώιµη κύηση κατά τη έναρξη της χορήγηση των GnRH αγωνιστών στην ωχρινική φάση µπορεί να αποφευχθεί, καθώς οι GnRH ανταγωνιστές χορηγούνται στην πρώιµη ωοθυλακική φάση του κύκλου. ε) Οι απαιτήσεις για εξωγενή χορήγηση γοναδοτροπινών είναι µειωµένες µε χρήση GnRH ανταγωνιστών, µε αποτέλεσµα η ωοθηκική διέγερση να είναι πιο οικονοµική. στ) Η διάρκεια των πρωτοκόλλων της ωοθηκικής διέγερσης είναι µειωµένη µε αποτέλεσµα να µειώνεται και η ταλαιπωρία των ασθενών. 27

Μειονεκτήµατα της χρήσης των GnRH ανταγωνιστών α) Η θεραπεία µε τους GnRH ανταγωνιστές αντιπροσωπεύει µια νέα προσέγγιση στην ωοθηκική διέγερση για IVF και εποµένως απαιτείται µεγαλύτερη συσσώρευση γνώσεων προκειµένου να βελτιστοποιηθούν τα αποτελέσµατα. β) Οι GnRH ανταγωνιστές προσφέρουν µικρότερη ευελιξία όσον αφορά τον προγραµµατισµό των κύκλων, συγκρινόµενοι µε το επίµηκες πρωτόκολλο, αλλά όχι µε το βραχύ πρωτόκολλο, των GnRH αγωνιστών. Πρέπει να σηµειωθεί ότι για τις µονάδες αναπαραγωγής που προγραµµατίζουν την έναρξη των κύκλων, η χρήση των GnRH αγωνιστών παρουσιάζει πλεονεκτήµατα. Με τα πρωτόκολλα των GnRH ανταγωνιστών δεν υπάρχει αρκετή ευελιξία αναφορικά µε την ηµέρα έναρξης και την δυνατότητα ελέγχου του ηµερήσιου όγκου των περιστατικών, αν και αυτό µπορεί να βελτιωθεί περαιτέρω µε τη χρήση από του στόµατος αντισυλληπτικών δισκίων (30). 28

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΤΗΣ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗΣ Η εισαγωγή των νέων µεθόδων υποβοηθούµενης αναπαραγωγής δηµιούργησε πληθώρα νέων προβληµάτων τα οποία η επιστηµονική κοινότητα κλήθηκε να αντιµετωπίσει. Στην Ευρώπη, περισσότεροι από 200000 κύκλοι IVF/ICSI ξεκινούν ετησίως, που υπολογίζεται ότι αντιστοιχούν σε 500-1500 κύκλους ανά ένα εκατοµµύριο κατοίκους τον χρόνο. Το 1998 το ποσοστό της κλινική κύησης ανά εµβρυοµεταφορά ήταν 27%, και το συνολικό ποσοστό πολύδυµων κυήσεων ήταν 26%, από τις οποίες το 24% ήταν δίδυµες κυήσεις. Τα παιδιά που έχουν γεννηθεί µετά από κάποια τεχνική υποβοηθούµενης αναπαραγωγής αποτελούν το 1-3% του συνολικού αριθµού των γεννήσεων στις Ευρωπαϊκές χώρες (31). Τα δεδοµένα αυτά αποδεικνύουν ότι η ART είναι µια µέθοδος προσιτή και εφαρµόζεται σε µεγάλη κλίµακα. Πολλές επιστηµονικές µελέτες έχουν δείξει την αποτελεσµατικότητά της στην θεραπεία των υπογόνιµων ζευγαριών. Παρόλα αυτά, η ART έχει τόσο δυσµενείς συνέπειες όσο και επιπλοκές. Η Ευρωπαϊκή Εταιρία Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εµβρυολογίας (ESHRE - European Society of Human Reproduction and Embryology), το 2002, αναφέρθηκε σε τέσσερα θέµατα τα οποία θεωρούνται ως επιπλοκές της ART: α) οι πολύδυµες κυήσεις, β) οι µακροχρόνιες συνέπειες της ART στις γυναίκες, γ) οι συνέπειές της στους απογόνους και δ) η νοσηρότητα / θνητότητα ως αποτέλεσµα τις µεθόδου (32). Δεδοµένου ότι το 25% όλων των γεννήσεων µετά από IVF/ICSI είναι δίδυµες κυήσεις, άρα 40% όλων των νεογνών που γεννιούνται µετά από ART προέρχονται από δίδυµη κύηση. Η αξία όµως αυτού του γεγονότος έχει υποτιµηθεί από τους κλινικούς ιατρούς. Η περιγεννητική 29

όσο και η µητρική νοσηρότητα και θνησιµότητα είναι αυξηµένη στις πολύδυµες κυήσεις σε σχέση µε τις µονήρεις κυήσεις, λόγω του αυξηµένου ποσοστού προωρότητας και χαµηλού βάρους γέννησης των νεογνών καθώς και λόγω των επιπλοκών της εγκυµοσύνης όσον αφορά τις µητέρες. Επιπλέον οι γονείς αυτοί έχουν περισσότερο άγχος ενώ στα παιδιά τους υπάρχει µια τάση να αναπτύσσουν προβλήµατα συµπεριφοράς (33). Στον πίνακα 2 φαίνονται οι επιπλοκές που σχετίζονται µε τις πολύδυµες κυήσεις (34). Με σκοπό να µειωθεί ο αριθµός των πολύδυµων κυήσεων µετά από ART, έχει εισαχθεί η εκλεκτική µεταφορά ενός εµβρύου (eset elective Single Embryo Transfer) (35). Πίνακας 2. Επιπλοκές σχετιζόµενες µε πολύδυµες κυήσεις (34) ΜΗΤΡΙΚΕΣ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΟ ΠΑΙΔΙ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΗΝ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑ Μαιευτικές Περιγεννητικές Αυτόµατη αποβολή Προωρότητα Αποµόνωση Υπολειπόµενη ανάπτυξη εµβρύου Χαµηλό βάρος γέννησης Νοσηρότητα, θνησιµότητα Κατάθλιψη Στρες Επιπλοκές εγκυµοσύνης: -αναιµία -προεκλαµψία Διαµαρτίες Ενοχή σε περίπτωση µονήρους επιβίωσης Διαζύγιο -σακχαρώδης διαβήτης κύησης -IUGR Καισαρική Τοµή Αιµορραγία 3 ου σταδίου Θνησιµότητα Λοχείας Λοίµωξη Αιµορραγία Στρες Επιλόχεια κατάθλιψη Μακροχρόνιες Εγκεφαλική παράλυση Αναπηρία Μαθησιακές δυσκολίες Παιδική θνησιµότητα 30

Η ART έχει ενοχοποιηθεί ότι εµπλέκεται στην αιτιολογία του καρκίνου του µαστού αλλά και σε καρκίνους του γυναικείου γεννητικού συστήµατος. Σε µια µελέτη στην Ολλανδία, µετά από παρακολούθηση 5 8 χρόνια, δεν φάνηκε αυξηµένος κίνδυνος εµφάνισης καρκίνου του µαστού ή καρκίνος των ωοθηκών στις γυναίκες που είχαν υποβληθεί σε IVF, συγκρινόµενες µε υπογόνιµες γυναίκες που δεν είχαν υποβληθεί σε IVF (οµάδα ελέγχου). Όσον αφορά τον καρκίνο του ενδοµητρίου παρατηρήθηκε ένας αυξηµένος κίνδυνος στις γυναίκες που εκτέθηκαν σε IVF όπως επίσης και στην οµάδα ελέγχου, υποθέτοντας ότι η υπογονιµότητα συνδέεται µε την έκφραση αυτού του καρκίνου, κάτι όµως που χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση (36). Μεγάλη ανησυχία έχει εκφραστεί όσον αφορά την υγεία των παιδιών που γεννιούνται µετά ART. Πιο συγκεκριµένα, τα άρρενα τέκνα που γεννιούνται από ζευγάρια των οποίων η υπογονιµότητα οφείλεται σε ανδρικό παράγοντα έχει αποσπάσει το ενδιαφέρον πολλών επιστηµόνων καθώς θεωρούν ότι η υπογονιµότητα οφείλεται σε γενετικό αίτιο. Έχει παρατηρηθεί µια σηµαντική αύξηση (0,8%) των µεταλλάξεων των φυλετικών χρωµοσωµάτων στις κυήσεις µετά ICSI (37). Επιπλέον ο κίνδυνος συγγενών διαµαρτιών µετά από ART είναι αυξηµένος σε σύγκριση µε αυτόν από φυσική σύλληψη (5,4% έναντι 3,8%) (38). Φάνηκε, όµως, ότι ο κίνδυνος αυτός συνδέεται µε γονεϊκά χαρακτηριστικά (όπως η µεγάλη ηλικία), µε την προωρότητα και µε τις πολύδυµες κυήσεις. Οι επιπτώσεις όµως τόσο της υπογονιµότητας όσο και της θεραπείας της στα παιδιά που έχουν γεννηθεί µε ART χρειάζεται περαιτέρω έρευνα. Η ART επίσης µπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές πριν φτάσει το υπογόνιµο ζευγάρι στο επιθυµητό αποτέλεσµα. Αυτές είναι το σύνδροµο υπερδιέγερσης ωοθηκών (OHSS Ovarian Hyperstimulation Syndrome) καθώς και η πτωχή απάντηση µετά από διέγερση των ωοθηκών. 31

32

Σύνδροµο υπερδιέγερσης ωοθηκών (OHSS) Το σύνδροµο υπερδιέγερσης ωοθηκών παραµένει η πιο σοβαρή επιπλοκή της διέγερσης των ωοθηκών. Είναι µια µικρής συχνότητας ιατρογενής επιπλοκή που µπορεί να συµβεί είτε κατά τη διάρκεια της ωχρινικής φάσης είτε στην αρχή της εγκυµοσύνης, και έχει σοβαρή επίπτωση στην υγεία των ασθενών καθώς προκαλεί αύξηση του ποσοστού της νοσηρότητας ενώ µπορεί να οδηγήσει ακόµα και στον θάνατο (39). Το σύνδροµο πρώτη φορά περιγράφτηκε το 1943, όταν οι γοναδοτροπίνες εισήχθησαν για πρόκληση ωορρηξίας (Rydberg et al., 1943). Τότε, η νόσος ονοµαζόταν «σύνδροµο µαζικής υπερωχρινοποίησης των ωοθηκών» ( syndrome d hyperluteinisation massive des ovaries ). Ο πρώτος θάνατος περιγράφηκε το 1951 (40), ενώ ο Le Dall περιέγραψε το σύνδροµο στην διατριβή του (Le Dall, 1957) αναφέροντας οξέα περιστατικά που επέβαλαν τη διενέργεια λαπαροτοµίας µε σκοπό την ωοθηκεκτοµή (ετερόπλευρη ή αµφοτερόπλευρη) ή την παρακέντηση διερρηγµένων ωοθηκικών κύστεων. Τόσο η εµφάνιση όσο και η βαρύτητα του κλινικού συνδρόµου σχετίζεται µε το πρωτόκολλο διέγερσης που χρησιµοποιείται. Η ανάπτυξη της IVF αλλά και των υπολοίπων τεχνικών υποβοηθούµενης αναπαραγωγής οδήγησε σε πιο επιθετικά θεραπευτικά σχήµατα διέγερσης ωοθηκών προκειµένου να ληφθεί ο επαρκής αριθµός των ωαρίων, αυξάνοντας όµως, µε αυτόν τον τρόπο, τον κίνδυνο εµφάνισης του OHSS. Η πιο συνήθης µορφή του OHSS εµφανίζεται λίγες µέρες µετά την χορήγηση της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης ((hcg) και την ακολουθούµενη ωοληψία (πρώιµο OHSS). Η ωοθυλακική ανάπτυξη έχει 33

ιατρογενώς προκληθεί είτε µε χρήση κιτρικής κλοµιφαίνης ή γοναδοτροπινών σε συνδυασµό µε GnRH αγωνιστές ή ανταγωνιστές. Γενικά το σύνδροµο παρουσιάζεται µετά από έκθεση σε ενδογενή ή εξωγενώς χορηγούµενη LH ή συνηθέστερα της hcg (41). Το πρώιµο OHSS παρουσιάζεται 3-7 µέρες µετά τη χορήγηση της hcg και φαίνεται να συνδέεται µε το βαθµό της προηγηθείσας ωοθηκικής απάντησης, ενώ το όψιµο OHSS εµφανίζεται 12-17 µέρες µετά τη χορήγηση της hcg και σχετίζεται άµεσα µε την επίτευξη εγκυµοσύνης (συχνότερο σε αρχόµενες πολύδυµες κυήσεις) (42). Στην εξέλιξή του το σύνδροµο αυτοπεριορίζεται. Η υποστροφή των συµπτωµάτων λαµβάνει χώρα µετά την πάροδο 10-14 ηµερών, εφόσον χορηγηθεί άµεση και κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα στις ασθενείς. Κλινικά η νόσος υφίεται όταν µεταβολιστεί η εξωγενώς χορηγούµενη hcg. Βέβαια, η εµφύτευση του κυήµατος και η ακολουθούµενη αύξηση της ενδογενούς hcg θα παρατείνει ή και θα επιδεινώσει τα συµπτώµατα του πρώιµου OHSS ή θα είναι το έναυσµα για την εµφάνιση του όψιµου OHSS (43). Στην αρχική µορφή του OHSS, η αύξηση του µεγέθους των ωοθηκών συνοδεύεται µε κοιλιακή δυσφορία. Σε πιο προχωρηµένες καταστάσεις, οι ωοθήκες διογκώνονται σηµαντικά και αυτό συχνά οδηγεί σε αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης, πόνο, ναυτία, έµετο, και διάρροια. Αυτά τα συµπτώµατα µπορούν να ακολουθηθούν από τη δηµιουργία ασκίτη. Πρόκειται για εξωαγγειακό, πλούσιο σε πρωτεΐνες εξίδρωµα το οποίο µπορεί να εντοπιστεί στο περιτόναιο, στον υπεζωκότα, ή και στον περικαρδιακό χώρο και συνοδεύεται από µείωση του ενδοαγγειακού όγκου, αιµοσυµπύκνωση, ενεργοποίηση των αγγειοσυσπαστικών παραγόντων, βαριά υπολευκωµατιναιµία και υπογκαιµία, ολιγουρία και ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Μπορεί επίσης να εµφανιστεί δυσλειτουργία του ήπατος, ενώ τα θροµβοεµβολικά επεισόδια αποτελούν σοβαρή 34