Πνευμονική Εμβολή Γιώργος Σταθόπουλος Πνευμονολόγος, Επιμελητής Β ΕΣΥ Κλινική Εντατικής Θεραπείας και Πνευμονολογίας, Νοσοκομείο «Ευαγγελισμός», Ιατρική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών 2ετής Κύκλος Μεταπτυχιακών Μαθημάτων Πνευμονολογίας 2006-7 ΠΓΝΝΘΑ «Σωτηρία», 24/10/2007
Πνευμονική Εμβολή 24/10/2007 1. Επιδημιολογία και παθογένεση ΠΕ και θρομβοφιλιών. 2. Η υπολογιστική τομογραφία των πνευμονικών αγγείων στη διάγνωση της ΠΕ. 01/11/2007 1. Σπινθηρογραφικός έλεγχος ΠΕ. 2. Καρδιολογικός έλεγχος ΠΕ. 3. Διάγνωση και θεραπεία ΠΕ.
Πνευμονική Εμβολή Εισαγωγή Επιδημιολογία Πρόγνωση Παθογένεση Κλινική εικόνα Παρακλινικά ευρήματα Απεικόνιση Θρομβοφιλίες Βιβλιογραφία
Εισαγωγή 1 Συχνή, θανατηφόρα νόσος. Προσοχή κοινού: θάνατος νέας γυναίκας από ΠΕ μετά αεροπορικό ταξίδι από Αυστραλία σε ΗΒ (2003) 1. Σημαντική η πρώιμη διάγνωση και θεραπεία για επιβίωση. Ανάγκη κατανόησης προόδων από γιατρούς, υγειονομικά συστήματα, κοινό. 2
Εισαγωγή 2 Μετατόπιση θρόμβου αίματος κεντρομόλα από τη φλεβική κυκλοφορία και ενσφήνωσή του στην πνευμονική κυκλοφορία (αρτηριακό σκέλος). Φυσιολογικός ρόλος ΠΚ ως μηχανικός ηθμός αίματος: αποτροπή συστηματικών αρτηριακών εμβολών (~ x 1000/ζωή). 2
Εισαγωγή 3 Σημασία ΠΚ ως μηχανικού φίλτρου: Βατό ωοειδές τρήμα (patent foramen ovale, PFO). -~15 % νεκροτομών - Β παθής διάνοιξη (ΧΑΠ, ΠΕ) PFO προδιαθέτει σε: - ΑΕΕ & αρτ. εμβολή - Εγκεφαλικό απόστημα 3 3
Εισαγωγή 4 Στενή σχέση ΠΕ με εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση (ΕΒΦΘ): - Στο 70% ΠΕ ανευρίσκεται ΕΒΦΘ - Στο 30% ΠΕ ο θρόμβος έχει ήδη εμβολιστεί - Στο 50% κεντρικής ΕΒΦΘ ανευρίσκεται ΠΕ - Στο 50% κεντρικής ΕΒΦΘ όχι ΠΕ - Μία νόσος: ΕΒΦΘ/ΠΕ ή ΦΛΕΒΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΗ (ΦΘΕ) 4 Οι θρόμβοι δεν γεννώνται in situ αλλά εμβάλλονται στην πνευμονική κυκλοφορία. Σπάνιες περιπτώσεις in situ θρόμβωσης ΠΑ: - αθηρωμάτωση ΠΑ - σύνδρομο Αδαμαντιάδη-Behcet
Εισαγωγή 5 5 Πηγές εμβόλων ΠΕ κατά σειρά συχνότητας 4 : 1 - Εν τω βάθει φλεβικό δίκτυο κάτω άκρων 2 - Λαγόνιες φλέβες 3 - Κάτω κοίλη φλέβα 4 - Νεφρικές φλέβες 5 - Άνω κοίλη φλέβα 6 - Εν τω βάθει φλεβικό δίκτυο άνω άκρων 7 - Σφαγίτιδες φλέβες 8 - Δεξιές καρδιακές κοιλότητες
Πνευμονική Εμβολή Εισαγωγή Επιδημιολογία Πρόγνωση Παθογένεση Κλινική εικόνα Παρακλινικά ευρήματα Απεικόνιση Θρομβοφιλίες Βιβλιογραφία
Επιδημιολογία 1 Μελέτη Επίπτωση (/1.000 πληθυσμό) Oger E (FRA). Thromb Haemost 2000;83:657-60. 6 1,83 Silverstein MD (USA). Arch Intern Med 1998;158:585-93. 7 1,22 Tsai AW (USA). Arch Intern Med 2002;162:1182-89. 8 1,45 ~ 1,50 Nεκροτομικές μελέτες: 2/3 ΠΕ αδιάγνωστες 9 ΗΠΑ/ΕΕ (Ελλάδα): ~ 500,000 επιβεβαιωμένες περιπτώσεις ετησίως (Ελλάδα 1,800) ~ 900,000 αδιάγνωστες περιπτώσεις ετησίως (Ελλάδα 3,400) ~ 1,500,000 περιπτώσεις ΠΕ συνολικά κάθε χρόνο (Ελλάδα 5,200)
Επιδημιολογία 2 Νοσοκομειακή επίπτωση 0.27% - 0.40% 10 - Ευαγγελισμός: 4-5 περιστατικά ΠΕ - Σωτηρία: 2-3 περιστατικά ΠΕ 25 % ανεξήγητων παροξύνσεων ΧΑΠ. 11 12 Αυξημένη επίπτωση ΠΕ 1,2 : 1. Ηλικία (x2 επίπτωσης κάθε 10ετία, παιδιά: 1: 100.000, ηλικιωμένοι 1:100) 2. Άνδρες? 3. Κύηση - Λοχεία
Επιδημιολογία 3 12
Πνευμονική Εμβολή Εισαγωγή Επιδημιολογία Πρόγνωση Παθογένεση Κλινική εικόνα Παρακλινικά ευρήματα Απεικόνιση Θρομβοφιλίες Βιβλιογραφία
Πρόγνωση 1 ΠΕ ευθύνεται για: - μέχρι και 15% νοσοκομειακών θανάτων -2η αιτία περιγεννητικής θνησιμότητας μετά τις λοιμώξεις - σημαντική αιτία περιεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας - σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας ηλικιωμένων
Πρόγνωση 2 Μελέτη Θνητότητα Χρόνος Heit JA (USA) Arch Intern Med 1999;159:445 53. 13 28 % 30 ημέρες Goldhaber SZ (INT) Lancet 1999;353:1386 89. 14 Nakamura M (JPN) Clin Cardiol 2001;24:132 38. 15 PIOPED I (INT), NEJM 1992;326:1240-45. 16 Duketis JD (USA), JAMA 1998;279:458-62. 17 17,4 % 14 % 2,5 % 2,3 % 3 μήνες νοσηλεία 1 έτος συνολικά
Πρόγνωση 3 Κύριοι τελεστές πρόγνωσης: 1. Αιμοδυναμικές επιπτώσεις RV + CO 2. Έγκαιρη και σωστή θεραπεία 3. Συνυπάρχουσα νοσηρότητα Θνητότητα χωρίς θεραπεία: ~ 30 % Θνητότητα με θεραπεία: αιμοδυναμικά σταθερή ~ 5 % αιμοδυναμικά ασταθής ~ 20 %
Πρόγνωση 4 Επιζώντες ασθενείς (%) 9 80 70 60 50 40 30 20 10 0 65% θανάτων την 1η ώρα 80% θανάτων στις πρώτες 2.5 ώρες Σημασία έγκαιρης θεραπείας 0 2 4 6 8 10 12 Ώρες από εισαγωγή
Πνευμονική Εμβολή Εισαγωγή Επιδημιολογία Πρόγνωση Παθογένεση Κλινική εικόνα Παρακλινικά ευρήματα Απεικόνιση Θρομβοφιλίες Βιβλιογραφία
Παθογένεση 1 Φυσική ιστορία ΟξείαΕΒΦΘ ΧρόνιαΕΒΦΘ ή ροή ΑΜΠ θρόμβος προέλαση εμβολισμός οργάνωση Ενεργοποιημένα ΑΜΠ παρόντα στους οξείς αλλά όχι στους χρόνιους θρόμβους
Παθογένεση 2 Για την εμφάνιση ΠΕ θεωρείται πλέον πως χρειάζεται η συνύπαρξη 18 1 περιβαλλοντικού παράγοντα κινδύνου (stressor) ο οποίος πυροδοτεί προϋπάρχοντα σιωπηλό 2 εγγενή, γενετικά καθοριζόμενο ή επίκτητο, παράγοντα κινδύνου για θρόμβωση (θρομβοφιλία)
Παθογένεση 3 Παράγοντες κινδύνου 1,2,11,18-24 Φλεβική στάση (ακινητοποίηση) Βλάβη ενδοθηλίου (τραύμα, χειρουργείο, καθετήρες, αγγεΐτιδες) 3άδα Virchow Υπερπηκτικότα (καρκίνος, ATIII, πρωτεΐνες C,S, πολυκυτταραιμία, περιγεννητικά)
Παθογένεση 4 Παράγοντες κινδύνου 1,2,11,18-24 Μείζονες: σχετικός κίνδυνος 5-20 - τραύμα - χειρουργείο - Μ/Γ προβλήματα/επεμβάσεις - προβλήματα ΚΑ Ελάσσονες: σχετικός κίνδυνος 2-4 - χρόνιες παθήσεις ΝΣ, ΑΣ, ΚΑΣ - θρομβοφιλίες - φάρμακα - παχυσαρκία
Παθογένεση 5 Φλεβική στάση 1,2,11,18-24 Παχυσαρκία Απόφραξη φλεβών όγκοι εγκυμοσύνη (ειδικά προχωρημένη) αγγειΐτιδες (σ. Behcet) Ακινησία χειρουργείο (γενική αναισθησία > 30 ) τραύμα (ειδικά ΚΑ) νοσηλεία ΜΕΘ + παρατεταμένη εκτός ΜΕΘ ΧΑΠ, ΣΚΑ, ΑΕΕ, ηλικία ιδρυματοποίηση μακρά περιοριστικά ταξίδια Προηγηθείσα τεκμηριωμένη ΕΒΦΘ
Παθογένεση 6 Βλάβη ενδοθηλίου 1,2,11,18-24 Χειρουργείο (μείζον, κοιλιά + πύελος) Καισαρική τομή, λοχεία Αρθροπλαστική ισχίου + γόνατος, βιοπροθέσεις Τραύμα (ειδικά κάταγμα κάτω άκρων) Χρόνια φλεβική ανεπάρκεια κάτω άκρων Καρκίνος (τοπικά ή συστηματικά μεταστατικός) Ενδαγγειακοί καθετήρες Κάπνισμα? Προηγηθείσα τεκμηριωμένη ΕΒΦΘ Μεγάλη ηλικία Αγγειΐτιδες (σ. Behcet) Επιπολής φλεβοθρόμβωση Συγγενείς καρδιοπάθειες, υπέρταση
Παθογένεση 7 Υπερπηκτικότητα 1,2,11,18-24 Χειρουργείο, τραύμα, Μ/Γ Καρκίνος (ειδικά κοιλιάς + πυέλου) Λοχεία (συστηματική διαφυγή ιστικού παράγοντα) ΧΑΠ (πολυερυθραιμία, αφυδάτωση) Σπληνεκτομή (θρομβοκυττάρωση)? Πορφυρίες Αγγειίτιδες (σ. Behcet) Φάρμακα (οιστρο-?, φαινυτο-, τρανεξ-, rafvii, ΧΜΘ) Φλεγμονώδης νόσος εντέρου (θρομβοκυττάρωση) Νεφρωσικό σ., χρόνια αιμοδιάλυση ( ΑΤΙΙΙ, C, S) Μυελοϋπερπλαστικές νόσοι, WMG, θρομβοπάθειες Παροξυσμική νυκτερινή μυοσφαιρινουρία Θρομβοφιλίες
Παθογένεση 8 Θρομβοφιλίες 18,24 1. Αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APCR) - Μετάλλαξη παράγοντα V Leiden (G1691A) - Επίκτητη APCR 2. Μετάλλαξη προθρομβίνης G20210A 3. Ανεπάρκεια πρωτεΐνης C 4. Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S 5. Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ΙΙΙ 6. Αντιφωσφολιπιδικά σύνδρομα (α παθή: αντισώματα έναντι καρδιολιπίνης, β παθή: αντιπηκτικό λύκου)
Παθογένεση 9 Θρομβοφιλιών συνέχεια 7. Μετάλλαξη αναγωγάσης μεθυλτετραϋδροφολικού (MTFHR, C677T) 8. Επίκτητη υπερομοκυστεϊναιμία (διατροφική) 9. Συγγενής δυσινωδογοναιμία 10. Ανεπάρκεια θρομβομοντουλίνης 11. Περίσσεια αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου (PAI) 12. Ανεπάρκεια πλασμινογόνου 13. Δυσπλασμινογοναιμία 14. Ανεπάρκεια παράγοντα XII
Παθογένεση 10 24 20
Παθογένεση 11 Παράγοντες Κινδύνου PREEXISTING DISEASE AND RISK FACTORS IN 500 PATIENTS WITH CLINICALLY SUSPECTED PULMONARY EMBOLISM (PE) 25 PE Present (n = 202) PE Absent (n = 298) p Value n (%) n (%) Preexisting disease Cardiovascular 53 (26) 96 (32) 0.18 Pulmonary 14 (7) 72 (24) < 0.00001 Neoplastic* 36 (18) 43 (14) 0.37 Endocrine 21 (10) 32 (11) 0.98 Risk factors Immobilization > 3 d 119 (59) 138 (46) 0.007 Surgery* 81 (40) 116 (39) 0.72 Thrombophlebitis (ever) 69 (34) 57 (19) 0.0002 Bone fractures (lower limb) 46 (23) 36 (12) 0.002 Estrogen use 1 (0.5) 1 (0.3) 1.0 Pregnancy/postpartum 1 (0.5) 4 (1) 0.34 * Clinically active malignancy with pathologic diagnosis within 3 mo of study entry. * Within 4 wk of study entry.
Παθογένεση 12 Αιμοδυναμικές επιπτώσεις ΠΕ καθορίζουν: 1. Θεραπεία 2. Τόπο νοσηλείας 3. Επιβίωση Αιμοδυναμικές επιπτώσεις ΠΕ καθορίζονται από: 1. Χρονικό πλαίσιο εμβολής (οξεία vs χρονία) 2. % απόφραξης πνευμονικής αγγειακής κοίτης 3. Λειτουργική επάρκεια RV 4. Προϋπάρχουσα αρτηριοφλεβική διαφυγή (PFO) 5. Λειτουργική επάρκεια LV Χυμικοί μεσολαβητές (TXA, PAF, 5 HT) από ενεργοποιημένα ΑΜΠ αυξάνουν την πίεση στην πνευμονική αρτηρία και τη βαρύτητα της ΠΕ
Παθογένεση 13 Το φορτίο των θρόμβων που αποφράσσουν την πνευμονική αγγειακή κοίτη και η διάρκεια της απόφραξης καθορίζουν την αιμοδυναμική επιβάρυνση: Σύμπτωμα ΔΥΣΠΝΟΙΑ ΑΙΜΟΔΥΝΑΜΙΚΗ ΕΠΙΒΑΡΥΝΣΗ ΔΕΞΙΑ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Φορτίο θρόμβων < 50%, οξεία >50%, οξεία (μαζική) >50%, υποξεία Αιτία Διαταραχές V/Q +/- αρτηριοφλεβική πρόσμιξη Υπερφόρτωση RV με μειωμένη CO Στην πορεία εβδομάδων η RV μπορεί μερικά να αντιρροπεί
Παθογένεση 14 Αιμοδυναμικές επιπτώσεις ΠΕ Πίεσης PA μεταφόρτιου RV Τάσης τοιχώματος RV αναγκών O 2 Διάταση RV Δυσλειτουργία RV Ισχαιμία RV εξώθησης RV Μετατόπιση IVS αιμάτωση RV προφόρτιου LV εξώθησης LV Υπόταση / Καταπληξία JC Lualdi und SZ Goldhaber, Am Heart J 1995;130:1276-1282
Παθογένεση 15 Ταξινόμηση βαρύτητας ΠΕ: Μη μαζική (αιμοδυναμικά σταθερή) - ΣΑΠ > 90 mmhg - Όχι καταπληξία Υπομαζική (γκρίζα ζώνη) - ΣΑΠ > 90 mmhg - Δυσλειτουργία RV - Αύξηση καρδιακών βιοδεικτών (NT-proBNP, ctt) Μαζική (αιμοδυναμικά ασταθής) - ΣΑΠ < 90 mmhg - Καταπληξία 2
Πνευμονική Εμβολή Εισαγωγή Επιδημιολογία Πρόγνωση Παθογένεση Κλινική εικόνα Παρακλινικά ευρήματα Απεικόνιση Θρομβοφιλίες Βιβλιογραφία
Κλινική Εικόνα 1 Συμπτώματα SYMPTOMS IN 500 PATIENTS WITH CLINICALLY SUSPECTED PULMONARY EMBOLISM (PE) 25 PE Present (n = 202) PE Absent (n = 298) p Value n (%) n (%) Symptoms Dyspnea (sudden onset) 158 (78) 87 (29) < 0.00001 Dyspnea (gradual onset) 12 (6) 59 (20) 0.00002 Orthopnea 2 (1) 27 (9) 0.00004 Chest pain (pleuritic) 89 (44) 89 (30) 0.002 Chest pain (substernal) 33 (16) 29 (10) 0.04 Fainting 53 (26) 38 (13) 0.0002 Hemoptysis 19 (9) 16 (5) 0.12 Cough 22 (11) 45 (15) 0.22 Palpitations 36 (18) 46 (15) 0.56
Κλινική Εικόνα 2 Φυσικά Σημεία SIGNS IN 500 PATIENTS WITH CLINICALLY SUSPECTED PULMONARY EMBOLISM (PE) 25 PE Present (n = 202) PE Absent (n = 298) n (%) n (%) p Value Signs Tachycardia > 100/min 48 (24) 69 (23) 0.96 Cyanosis 33 (16) 44 (15) 0.73 Hypotension < 90 mm Hg 6 (3) 5 (2) 0.15 Neck vein distention 25 (12) 28 (9) 0.36 Leg swelling (unilateral) 35 (17) 27 (9) 0.009 Fever > 38 C 14 (7) 63 (21) 0.00003 Crackles 37 (18) 76 (26) 0.08 Wheezes 8 (4) 39 (13) 0.001 Pleural friction rub 8 (4) 11 (4) 0.93
Κλινική Εικόνα 3 Συμπέρασμα Το ιστορικό είναι αναξιόπιστο ΗΦΕείναισχεδόν άχρηστη Η κλινική υποψία ΠΕ όμως είναι χρήσιμη στην αξιολόγηση των διαγνωστικών εξετάσεων Η κλινική εκτίμηση συμμετέχει σε εργαλεία αντικειμενικού προσδιορισμού κινδύνου ΠΕ: Ηλικία (Geneva) Ιστορικό ΕΒΦΘ, Ca, αιμόπτυσης, Χ/Ο (Geneva, Wells) Κλινικά σημεία ΕΒΦΘ (Wells) % PATIENTS WITH PROVEN PULMONARY EMBOLISM 26 V/Q Scan Probability Clinical Suspicion for PE High Intermediate Low High 96 88 56 Intermediate 66 28 16 Low 40 16 4 Normal 0 6 2 PIOPED I 1990
Πνευμονική Εμβολή Εισαγωγή Επιδημιολογία Πρόγνωση Παθογένεση Κλινική εικόνα Παρακλινικά ευρήματα Απεικόνιση Θρομβοφιλίες Βιβλιογραφία
Παρακλινικά ευρήματα 1 PRETEST δοκιμασίες Διαγνωστικές δοκιμασίες που είναι χρήσιμες πριν από V/Q, CTΑ, ή αγγειογραφία 1. ABG 2. CXR 3. D-dimer 4. ΗΚΓ 5. Απεικόνιση ΚΑ (duplex, πληθυσμογραφία, φλεβογραφία)
Παρακλινικά ευρήματα 2 1. ABG A-aDO2 μη ειδική 30% των <40 ετών με ΠΕ: PaO2 > 80 mmhg ΌΧΙ ΑΡΚΕΤΑ ΕΥΑΙΣΘΗΤΗ (>40: 3%, ΠΟΛΛΟΊ όμως μεταξύ 70-79mmHg) A-aDO2: ευαισθησία 84%, ειδικότητα 27%, PPV 27% και NPV of 84% 27 PaCO2 συμμετέχει σε κλίμακα Geneva Πτώση PaCO2 > 5 mmhg από προηγούμενη μέτρηση σχετίζεται στενά με την ύπαρξη ΠΕ 11 Συμμετέχουν σε εκτίμηση βαρύτητας και πρόγνωσης σοβαρής ΠΕ (π.χ. γαλακτική οξέωση).
Παρακλινικά ευρήματα 3 1. ABG PaO 2 in Pulmonary Embolism 35 Number of Patients 30 25 20 15 10 5 0 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 90-99 PaO 2 (%)
Παρακλινικά ευρήματα 4 2. CXR Hampton s hump Ανύψωση ΗΔ ± ΥΣ ± ΔΑ Φυσιολογική Westermark s
Παρακλινικά ευρήματα 5 2. CXR Δίνει στοιχεία για RV, PA συμμετέχει σε κλίμακα Geneva (άμεσα) και Wells (έμμεσα) 29
Παρακλινικά ευρήματα 6 2. CXR CHEST RADIOGRAPHIC FINDINGS IN 500 PATIENTS WITH CLINICALLY SUSPECTED PULMONARY EMBOLISM (PE) 25 PE Present (n = 202) PE Absent (n = 298) p Value n (%) n (%) Finding Right heart enlargement 77 (38) 43 (14) < 0.00001 Left heart enlargement 10 (5) 30 (10) 0.06 Cardiomegaly 36 (18) 65 (22) 0.33 Amputation of hilar artery 72 (36) 3 (1) < 0.00001 Oligemia 91 (45) 3 (1) < 0.00001 Consolidation (infarction) 31 (15) 2 (1) < 0.00001 Consolidation (no infarction) 12 (6) 54 (18) 0.0001 Platelike atelectasis 65 (32) 70 (23) 0.04 Interstitial edema 1 (0.5) 27 (9) < 0.00001 Elevated diaphragm (unilateral) 86 (43) 89 (30) 0.005 Elevated diaphragm (bilateral) 39 (19) 57 (19) 0.95 Pleural effusion 91 (45) 104 (35) 0.02
Παρακλινικά ευρήματα 7 3. D-Dimers 2
Παρακλινικά ευρήματα 8 3. D-Dimers 1. Latex Agglutination: αναξιόπιστη 2. SimpliRED ( whole blood ) 30 Αντισώματα Anti-D-dimer, γρηγορότερη από ELISA Καλή ευαισθησία με 95% NPV 3. Rapid ELISA (μη διαθέσιμη στον Ευαγγελισμό) Ευαισθησία: >95% NPV χαμηλών τιμών (<500ng/mL) αλλά μόνο 25% των φυσιολογικών ανθρώπων έχουν τόσο χαμηλές τιμές: μικρή ειδικότητα Ποικιλία κατασκευαστών, χρειάζονται μελέτες. Πιθανότατα χρήσιμα στον αποκλεισμό ΠΕ επί χαμηλής κλινικής πιθανότητας 31,32,33 Πιθανά χρήσιμα στην πρόγνωση υποτροπής μετά θεραπεία 34
Παρακλινικά ευρήματα 9 3. D-Dimers 30
Παρακλινικά ευρήματα 10 ΗΚΓ Από 28 ΗΚΓ ευρήματα, μόνο η ταχυκαρδία και το ατελές RBBB ήταν πιο συχνά σε ΠΕ 26 Χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα. S1Q3T3: εξίσου παρόν σε ΠΕ και μη ΠΕ. Συμμετέχει σε κλίμακες αξιολόγησης κλινικής πιθανότητας ΠΕ: HR>100 bpm (Wells, Geneva) Συμμετέχει σε εκτίμηση βαρύτητας σοβαρής ΠΕ
Παρακλινικά ευρήματα 11 Απεικόνιση κάτω άκρων i. Φλεβογραφία ii. iii. iv. U/S Πληθυσμογραφία εμπέδησης Υπολογιστική (CTV) ή μαγνητική (MRV) φλεβογραφία v. Σπινθηρογράφημα φλεβών με Tc-99m Apcitide
Παρακλινικά ευρήματα 12 Απεικόνιση κάτω άκρων i. Φλεβογραφία 35,36 Χρυσό πρότυπο Απεικόνιση ολόκληρου του φλεβικού δικτύου Πανευαίσθητη μέθοδος Οδυνηρή Τεχνικά διαβλητή στο 30 % Προκαλεί ΕΒΦΘ 7-25 % Αλλεργική αντίδραση Νεφροτοξικότητα
Παρακλινικά ευρήματα 13 Απεικόνιση κάτω άκρων ii. 37 U/S Αξιόπιστος μόνο από βουβωνικό σύνδεσμο μέχρι έκφυση περονιαίων φλεβών Πολύ καλά μελετημένος Ευαισθησία 92 % Ειδικότητα 99 % Καλύτερο το triplex Συμπίεση σε κάθε σημείο Γρήγορος, φθηνός Υποκειμενικός, τυφλά σημεία
Παρακλινικά ευρήματα 14 Απεικόνιση κάτω άκρων iii. Πληθυσμογραφία εμπέδησης Ευαισθησία 65-98 % Ειδικότητα 83-97 % Γρήγορη, φθηνή 38
Παρακλινικά ευρήματα 15 Απεικόνιση κάτω άκρων iv. Υπολογιστική (CTV) ή μαγνητική (MRV) φλεβογραφία Νέες μέθοδοι, μικρή εμπειρία 77-100% ευαισθησία, 95% ειδικότητα Σύγχρονη ανάδειξη ΕΒΦΘ+ΠΕ MRV χρήσιμη σε εγκυμοσύνη, ΧΝΑ, αλλεργία σε IVCM Πρόβλημα MRV: παρακολούθηση ασθενούς Αργές, ακριβές 39,40
Παρακλινικά ευρήματα 16 v. Σπινθηρογράφημα φλεβών με Tc-99m ΜΑΑ ή Apcitide Νέα μέθοδος, μικρή εμπειρία 94 % ευαισθησία, 92 % ειδικότητα Σύγχρονη ανάδειξη ΕΒΦΘ+ΠΕ Δεν βλέπει γαστροκνημία Apcitide βλέπει νέο θρόμβο Απεικόνιση κάτω άκρων ΜΑΑ GPIIb/IIIa binding region apcitide 99 m Tc Apcitide
Πνευμονική Εμβολή Εισαγωγή Επιδημιολογία Πρόγνωση Παθογένεση Κλινική εικόνα Παρακλινικά ευρήματα Απεικόνιση Θρομβοφιλίες Βιβλιογραφία
Απεικόνιση 1 Διαγνωστικές δοκιμασίες που είναι οριστικές στη διάγνωση ή όχι της πνευμονικής εμβολής 1. Σπινθηρογράφημα V/Q ή Q 2. Υπολογιστική αγγειογραφία (CTΑ) 3. Κλασσική αγγειογραφία 4. Μαγνητική αγγειογραφία (MRA) 5. Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων?
Απεικόνιση 2 V/Q Σπινθηρογράφημα V/Q ή Q Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη Λαμβάνεται υπόψη μαζί με την κλινική πιθανότητα έτσι ώστε να υπάρχει αύξηση της ευαισθησίας και της ειδικότητας Yψηλή πιθανότητα (41%) + υψηλή κλινική υποψία = θεραπεία Μικρή ή μέτρια πιθανότητα = περαιταίρω έλεγχος ή θαραπεία ανάλογα με κλινική υποψία Το φυσιολογικό είναι πολύ χρήσιμο για τον αποκλεισμό της ΠΕ (< 2%) 26,41
Απεικόνιση 3 V/Q % PATIENTS WITH PROVEN PULMONARY EMBOLISM V/Q Scan Probability Clinical Suspicion for PE High Intermediate Low High 96 88 56 Intermediate 66 28 16 Low 40 16 4 Normal 0 6 2 26,41 1 η εξέταση όταν δεν υπάρχει CTA ή υπάρχει καλύτερη εμπειρία με V/Q ή επί αλλεργίας σε IVCM ή σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας ήσενεφροπαθείς Φθηνό, γρήγορο Πρόβλημα: άσθμα, ΧΑΠ (ανομοιογένεια αερισμού + αιμάτωσης)
Απεικόνιση 4 CTΑ Υπολογιστική αγγειογραφία (CTΑ) Πλέον εξέταση 1 ης γραμμής Λαμβάνεται υπόψη μαζί με την κλινική πιθανότητα έτσι ώστε να υπάρχει αύξηση της ευαισθησίας και της ειδικότητας Αναδεικνύει ΠΕ + ΕΒΦΘ Μελετά άνω/κάτω κοίλη και πυελικές φλέβες Αναδεικνύει εναλλακτική παθολογία Λιγότερο αξιόπιστη σε περιφερικότερους κλάδους Ειδικός αλγόριθμος, διαφορετικός από αυτόν της σκιαγράφησης αρτηριών Σίγουρα μπορεί να διαγνώσει ΠΕ με μεγάλη ασφάλεια Μπορεί να αποκλείσει ΠΕ?
Απεικόνιση 5 Μερικοί λένε ΟΧΙ CTΑ 32 Μερικοί λένε ΝΑΙ (NPV = αγγειογραφίας) 42
Απεικόνιση 6 Βασικό: Για ποια CTΑ μιλάμε? CTΑ 32 Των βιβλίων
Απεικόνιση 7 Βασικό: Για ποια CTΑ μιλάμε? CTΑ 32 Των περιοδικών
Απεικόνιση 8 Βασικό: Για ποια CTΑ μιλάμε? CTΑ 32 ή της καθημερινότητας?
Απεικόνιση 9 Ανάδειξη ΠΕ σε 6 ανθρώπους χωρίς IVCM CTΑ 32 43
Απεικόνιση 10 Αγγειογραφία Κλασσική αγγειογραφία Χρυσό πρότυπο Νοσηρότητα 2 % Θνητότητα 0,1 % Απεικόνιση ΕΒΦΘ + ΠΕ Ταυτόχρονη τοποθέτηση φίλτρου δυνατή Επεμβατική Ακριβή, αργή Συμφωνία μεταξύ ακτινολόγων υψηλότερη σε κεντρικούς θρόμβους: 98% λοβαίους, 90% τμηματικούς, 66% υποτμηματικούς 26
Απεικόνιση 11 Μαγνητική αγγειογραφία (MRA) Σχετικά νέα μέθοδος, μικρή εμπειρία 75-100% ευαισθησία και 95% ειδικότητα Λιγότερο επεμβατική από την αγγειογραφία Σύγχρονη ανάδειξη ΕΒΦΘ Χρήσιμο εκεί όπου δεν θέλεις ακτινοβολία (πχ εγκυμοσύνη) Μείζονα προβλήματα: monitoring του ασθενούς και ταχύτητα εκτέλεσης 39,40
Απεικόνιση 12 Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) Επιτρέπει μελέτη περιοχικής αιμάτωσης/αερισμού Μελετάται για εφαρμογή στην ΠΕ 44
Απεικόνιση 13 Διαγνωστικές δοκιμασίες που χρησιμεύουν στον περαιτέρω χειρισμό και όχι απαραίτητα στη διάγνωση της πνευμονικής εμβολής 1. Υπερηχοκαρδιογράφημα 2. Υπολογιστική (CTΑ)-Μαγνητική (MRA) αγγειογραφία 3. Καρδιακοί Βιοδείκτες 4. D-Dimers
Απεικόνιση 14 Εκτίμηση συστολικής πίεσης ΠΑ κίνησης ΜΚΔ Μεγέθους ΔΚ ECHO CTA Πληροφορίες Βαρύτητα Πρόγνωση MRA
Πνευμονική Εμβολή Εισαγωγή Επιδημιολογία Πρόγνωση Παθογένεση Κλινική εικόνα Παρακλινικά ευρήματα Απεικόνιση Θρομβοφιλίες Βιβλιογραφία
Θρομβοφιλίες 1 18 Η υπερπηκτικότητα μπορεί να είναι επίκτητη ή συγγενής (θρομβοφιλία) Υποψία θρομβοφιλίας Υποτροπιάζουσα ΠΕ/ΕΒΦΘ Μαζική ΠΕ Οικογενειακό ιστορικό ΠΕ/ΕΒΦΘ Ιδιοπαθής ΠΕ/ΕΒΦΘ Πολλαπλές αποβολές
Θρομβοφιλίες 2 Ιστορική αναδρομή συγγενών θρομβοφιλιών Πρώτες ανακαλύφθηκαν η ανεπάρκεια αντιθρομβίνης και η δυσινωδογοναιμία (1965) 45,46 Στη συνέχεια οι ανεπάρκειες πρωτεϊνών C & S (1981-4) 47,48 Αρχική απογοήτευση: επίπτωση 5-20 % 1993: Ανακάλυψη αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APCR), της πιο συχνής θρομβοφιλίας 49 1994: Ανακάλυψη της πιο συχνής αιτίας APCR, της μετάλλαξης του παράγοντα V Leiden G1691A 50 1996: Ανακάλυψη μετάλλαξης προθρομβίνης G20210A 51 Ήταν γνωστή η ομοκυστινουρία με φλεβικές και αρτηριακές θρομβώσεις ήδη από το 1985 51
Θρομβοφιλίες 3 Μηχανισμοί θρόμβωσης στις συγγενείς θρομβοφιλίες
Θρομβοφιλίες 4 Συχνότητα συγγενών θρομβοφιλιών
Θρομβοφιλίες 5 Κλινικές εκδηλώσεις συγγενών θρομβοφιλιών Ετεροζυγώτες για ανεπάρκειες πρωτεϊνών C, S, αντιθρομβίνης ΙΙΙ και ομο/ετεροζυγώτες μεταλλάξεων παράγοντα V Leiden, G20210A προθρομβίνης: ΠΕ και/ή ΕΒΦΘ Σπανιότερα επιπολής ΦΘ, ΦΘ εγκεφαλικών, σπλαγχνικών ή μασχαλιαίων φλεβών. Σε > 50 % υπάρχει μείζων παράγοντας κινδύνου Πλειοψηφία: ηλικία < 45 ετών Ακόμη νωρίτερα σε > 1 θρομβοφιλία ή σε μεταλλάξεις παράγοντα V Leiden, G20210A προθρομβίνης Υποτροπές ΠΕ/ΕΒΦΘ υπό/παρά/μετά θεραπεία
Θρομβοφιλίες 6 Σχετικός κίνδυνος ΠΕ/ΕΒΦΘ
Θρομβοφιλίες 7 Κλινικές εκδηλώσεις συγγενών θρομβοφιλιών στην κύησηλοχεία Κύηση: κυρίως θρομβώσεις σε πύελο και αριστερό κάτω άκρο Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ΙΙΙ: 60 % Ανεπάρκειες πρωτεϊνών C, S: 20 % Παράγοντας V Leiden: κίνδυνος x 16,3 Προθρομβίνη G20210A: κίνδυνος x10,2 Παράγοντας V Leiden + προθρομβίνη G20210A: κίνδυνος x107 Αύξηση κινδύνου απώλειας κυήματος x2-5, x15 με συνδυασμό θρομβοφιλιών
Θρομβοφιλίες 8 Συνέργεια συγγενών θρομβοφιλιών με από του στόματος αντισυλληπτικά Χωρίς θρομβοφιλία: κίνδυνος x 3,8 Ετεροζυγώτες παράγοντα V Leiden: κίνδυνος x 34,7 Όχι ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ΙΙΙ + αντισυλληπτικά: 3,4 % ανά έτος Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης ΙΙΙ + αντισυλληπτικά: 27 % ανά έτος Όχι λήψη αντισυλληπτικών από γυναίκες με θρομβοφιλία Όχιέλεγχοςόλωντωνγυναικώνπουεπιθυμούννατα πάρουν, μόνο αυτών με + ιστορικό Εναλλακτικές μέθοδοι αντισύλληψης
Θρομβοφιλίες 9 Διαγνωστικές εξετάσεις συγγενών θρομβοφιλιών (1 ης γραμμής)
Θρομβοφιλίες 10 Διαγνωστικές εξετάσεις συγγενών θρομβοφιλιών (2 ης γραμμής)
Θρομβοφιλίες 11 Διαγνωστικές εξετάσεις συγγενών θρομβοφιλιών (3 ης γραμμής)
Θρομβοφιλίες 12 Διαγνωστικός αλγόριθμος για συγγενείς θρομβοφιλίες
Θρομβοφιλίες 13 Θεραπευτικός αλγόριθμος για συγγενείς θρομβοφιλίες
Θρομβοφιλίες 14 Συμπέρασμα Υποψιάσου συγγενή θρομβοφιλία με υψηλή ευαισθησία Στείλε κατάλληλες εξετάσεις σε συνεργασία με το εργαστήριο Στείλε εξετάσεις σε επιλεγμένο πληθυσμό ασθενών Συνέχισε θεραπεία Παράπεμψε σε ειδικό κέντρο
Θρομβοφιλίες 15 Καρκίνος 53 Μηχανισμοί θρομβοφιλίας Έκλυση θρομβωτικών παραγόντων στην κυκλοφορία (π.χ. ιστικός παράγοντας, PAF) Διάσπαση ενδοθηλιακού φραγμού (ματαστατικοί όγκοι) Ακινητοποίηση (τελικά στάδια) Χειρουργείο Φάρμακα (π.χ. ταμοξιφένη, L-ασπαραγινάση, θαλιδομίδη, αναστολείς τυροσινικών κινασών όπως bevazicumab, φαινυτοΐνη) Καθετηριασμοί Ακτινοθεραπεία (ενδοθηλιακή βλάβη)
Θρομβοφιλίες 16 Καρκίνος 53 Όγκοι που συχνότερα σχετίζονται με θρομβώσεις γενικά είναι βλεννοπαραγωγοί Παγκρέατος Πνεύμονα Στομάχου Αγνώστου α παθούς αδενοκαρκινώματα Μετά από διόρθωση για την επίπτωση του κάθε όγκου προκύπτειτοίδιοσυμπέρασμα Ωοθήκης Εγκεφάλου Παγκρέατος
Θρομβοφιλίες 17 Καρκίνος 53 Συχνότητα ύπαρξης όγκου σε ασθενή με ΠΕ/ΕΒΦΘ = 20 % Άνδρες Προστάτη Εντέρου Πνεύμονα Εγκεφάλου Γυναίκες Μαστού Πνεύμονα Ωοθήκης
Θρομβοφιλίες 18 Καρκίνος 53 ΠΕ/ΕΒΦΘ μπορεί να αποτελεί 1 η εκδήλωση καρκίνου Ασθενείς με ιδιοπαθή ΠΕ/ΕΒΦΘ είναι πιθανότερο να έχουν καρκίνο Προς το παρόν δεν συνιστάται έλεγχος για θρομβοφιλία σε ασθενείς με ΠΕ/ΕΒΦΘ και καρκίνο Επίσης δεν συνιστάται έλεγχος για καρκίνο σε ασθενείς με ιδιοπαθή ΠΕ/ΕΒΦΘ Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες
Θρομβοφιλίες 19 Επίκτητη Υπερομοκυστεϊναιμία (ΠΕ/ΕΒΦΘ, ΟΕΜ, ΑΕΕ) 18 Αντιδιαστολή με συγγενή ομοκυστινουρία Μπορεί να οφείλεται σε Μετάλλαξη C677T γονιδίου αναγωγάσης μεθυλτετραϋδροφολικού (MTHFR) Μετάλλαξη γονιδίου β-συνθάσης κυσταθειονίνης Ανεπάρκεια Β6, Β12, φυλλικού οξέος Ηλικία ΧΝΑ Κάπνισμα Είναι η μόνη επίκτητη θρομβοφιλία που μπορούμε να θεραπεύσουμε Χορήγηση Β6, Β12, φυλλικού οξέος Στόχος: ομοκυστεΐνη ορού < 12 ng/ml
Πνευμονική Εμβολή Εισαγωγή Επιδημιολογία Πρόγνωση Παθογένεση Κλινική εικόνα Παρακλινικά ευρήματα Απεικόνιση Θρομβοφιλίες Βιβλιογραφία
Βιβλιογραφία 1 1. Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. Lancet 2004;363:1295-305. 2. Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. NEJM 1998;339:93-104. 3. Kizer JR, Devereux RB. Patent Foramen Ovale in Young Adults with Unexplained Stroke. NEJM 2005;353:2361-72. 4. Riedel M. Venous Thromboembolic Disease. Heart 2001;85:229-240. 5. Scarvelis D, Wells PS. Diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis. CMAJ 2006;175:1087-92 6. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. Thromb Haemost 2000;83:657-60. 7. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, Petterson TM, O Fallon WM, Melton LJ III. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med 1998;158:585-93. 8. Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, Heckbert SR, Polak JF, Folsom AR. Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Arch Intern Med 2002;162:1182 89. 9. Stein PD and Henry JW. Prevalence of acute PE among pts in a general hospital and at autopsy. Chest 1995;108:978-81. 10. Stein PD, Patel KC, Kalra NK, Petrina M, Savarapu P, Furlong JW Jr, Steele RD Jr, Check FE. Estimated incidence of acute pulmonary embolism in a community/teaching general hospital. Chest 2002;121:802-5. 11. Tillie-Leblond I, Marquette CH, Perez T, Scherpereel A, Zanetti C, Tonnel AB, Remy-Jardin M. Pulmonary Embolism in Patients with Unexplained Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Prevalence and Risk Factors. Ann Intern Med 2006;144:390-396.
Βιβλιογραφία 2 12. White RH. The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation 2003;107;I-4-I-8. 13. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O Fallon WM, Melton LJ III. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study. Arch Intern Med 1999;159:445 53. 14. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999;353:1386 89. 15. Nakamura M, Fujioka H, Yamada N, et al. Clinical characteristics of acute pulmonary thromboembolism in Japan: results of a multicenter registry in the Japanese Society of Pulmonary Embolism Research. Clin Cardiol 2001;24:132 38. 16. Carson JL, Kelley MA, Duff A, et al. The clinical course of pulmonary embolism. NEJM 1992;326:1240-45. 17. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA 1998;279:458-62. 18. Seligsogn U, Lubetski A. Genetic Susceptibility to Venous Thrombosis. NEJM 2001;344:1222-31. 19. Blann AD, Lip GYH. Venous thromboembolism. BMJ 2006;332;215-219. 20. British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58:470 484. 21. Piazza G, Goldhaber SZ. Acute Pulmonary Embolism: Part I: Epidemiology and Diagnosis. Circulation 2006;114;e28-e32. 22. Piazza G, Goldhaber SZ. Acute Pulmonary Embolism: Part II: Treatment and Prophylaxis. Circulation 2006;114;e42-e47.
Βιβλιογραφία 3 23. Spyropoulos AC. Emerging Strategies in the Prevention of Venous Thromboembolism in Hospitalized Medical Patients. Chest 2005;128;958-969. 24. Anderson FA Jr, Spencer FA. Risk Factors for Venous Thromboembolism. Circulation 2003;107;I-9- I-16. 25. Miniati M. Accuracy of Clinical Assessment in the Diagnosis of Pulmonary Embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:864-871. 26. PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263:2753-2759. 27. Marc A. Diagnostic Balue of Arterial Blood Gas Measurements in Suspected Pulmonary Embolism. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2105-2108. 28. Rodger M. Diagnostic value of the electrocardiogram in suspected pulmonary embolism. Am J Cardiol 2000;86:807-9. 29. Elliott CG, Goldhaber SZ, Visani L, DeRosa M. Chest Radiographs in Acute Pulmonary Embolism : Results From the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry. Chest 2000;118;33-38. 30. Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, Biel RK, Bharadia V, Kalra NK. D- Dimer for the Exclusion of Acute Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism. Ann Intern Med 2004;140:589-602. 31. Kelly J, Hunt BJ. A Clinical Probability Assessment and D-dimer Measurement Should Be the Initial Step in the Investigation of Suspected Venous Thromboembolism. Chest 2003;124;1116-1119.
Βιβλιογραφία 4 32. Stein PD, Fowler SE, Goodman LR, Gottschalk A, Hales CA, Hull RD, Leeper KV Jr, Popovich J Jr, Quinn DA, Sos TA, Sostman HD, Tapson VF, Wakefield TW, Weg JG, Woodard PK, for the PIOPED II Investigators. Multidetector Computed Tomography for Acute Pulmonary Embolism. NEJM 2006;354:2317-27. 33. Diagnostic Pathways in Acute Pulmonary Embolism: Recommendations of The PIOPED II Investigators. Am J Med 2006;119:1048-1055. 34. Palareti G, Cosmi R, Legnani C, Tosetto A, Brusi C, Iorio A, Pengo V, Ghirarduzzi A, Pattacini C, Testa S, Lensing AWA, Tripodi A, for the PROLONG Investigators. d-dimer Testing to Determine the Duration of Anticoagulation Therapy. NEJM 2006;355:1780-9. 35. Hirsh J, Hoak J. Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A statement for healthcare professionals. Council on Thrombosis (in consultation with the Council on Cardiovascular Radiology), American Heart Association. Circulation 1996; 93:2212-2245. 36. Anand SS, Wells PS, Hunt D, Brill-Edwards P, Cook D, Ginsberg JS. Does this patient have deep vein thrombosis? JAMA 1998; 279:1094-1099. 37. Zierler BK. Ultrasonography and Diagnosis of Venous Thromboembolism. Circulation 2004;109;I-9- I-14. 38. American Thoracic Society. The Diagnostic Approach to Acute Venous Thromboembolism. Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1043-1066 39. Stein PD, Woodard PK, Hull RD, Kayali F, Weg JG, Olson RE, Fowler SE. Gadolinium-Enhanced Magnetic Resonance Angiography for Detection of Acute Pulmonary Embolism. Chest 2003;124;2324-2328.
Βιβλιογραφία 5 40. Kanne JP, Lalani TA. Role of Computed Tomography and Magnetic Resonance Imaging for Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism. Circulation 2004;109;I-15-I-21. 41. Schümichen C. V/Q-Scanning/SPECT for the Diagnosis of Pulmonary Embolism. Respiration 2003;70:329 342. 42. Q Rene, Kucher N, Zou KH, Kipfmueller F, Costello P, Goldhaber SZ, Schoepf UJ. Clinical Validity of a Negative Computed Tomography Scan in Patients With Suspected Pulmonary Embolism. JAMA 2005;293:2012-2017. 43. Kanne JP, Gotway MB, Thoongsuwan N, Stern EJ. Six Cases of Acute Central Pulmonar y Embolism Revealed on Unenhanced Multidetector CT of the Chest. AJR 2003;180:1661-4. 44. Musch G, Venegas JG. Positron Emission Tomography Imaging of Regional Pulmonary Perfusion and Ventilation. Proc Am Thorac Soc 2005;2:522 527. 45. Egeberg O. Inherited antithrombin III deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965;13:516-30. 46. Beck EA, Charache P, Jackson DP. A new inherited coagulation disorder caused by an abnormal fibrinogen ( fibrinogen Baltimore ). Nature 1965;208:143-5. 47. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981;68:1370-3. 48. Comp PC, Esmon CT. Recurrent venous thromboembolism in patients with a partial deficiency of protein S. N Engl J Med 1984;311:1525-8.