Στρατηγικές µείωσης των αναγκών για µετάγγιση Σίδηρος- Ερυθροποιητίνη

Στρατηγικές µείωσης των αναγκών για µετάγγιση Σίδηρος- Ερυθροποιητίνη Ειρήνη Κατωδρύτου Αιµατολόγος-Διευθύντρια ΕΣΥ Αιµατολογική Κλινική, Θεαγένειο Αντικαρκινικό Νοσοκοµείο, Θεσσαλονίκης

Ορισµός αναιµίας Βαρύτητα ΠΟΥ NCI Στάδιο 0 11,1 Εντός φυσιολογικών ορίων Στάδιο 1 (ήπια) 9,5-10,9 10-12 Στάδιο 2 (µέτρια) 8,0-9,4 8-10 Στάδιο 3 (σοβαρή) 6,5-7,9 6,5-7,9 Στάδιο 4 (απειλητική για τη ζωή) < 6,5 < 6,5 25% του πληθυσµού της γης εµφανίζει αναιµία 50% είναι σιδηροπενική

Σίδηρος Ερυθροποιητίνη Κυτταρικός µεταβολισµός (σύνθεση DNA, RNA, πρωτεϊνών) Μεταφορά ηλεκτρονίων Κυτταρική αναπνοή Κυτταρικός πολλαπλασιασµός και διαφοροποίηση Ερυθροποίηση: Βασικό συστατικό της αιµοσφαιρίνης Γλυκοπρωτεϊνική ορµόνη, σκελετός 165 αµινοξέων και 3 γλυκοζυλιωµένες περιοχές υπεύθυνες για τη δραστικότητα Παράγεται από τα περισωληναριακά κύτταρα του νεφρού Δρά µέσω του υποδοχέα της στους άωρους ερυθροβλάστες (CFU-E) Καθαίρεται κυρίως µέσω της πρόσληψης της από τους ερυθροβλάστες

Εψιδίνη: ο µοναδικός γνωστός ρυθµιστής σιδήρου του οργανισµού Nemeth E, et al.

Λοίµωξη /Φλεγµονή/Καρκίνος Αναιµία Χρόνιας Νόσου Hentze M, et al. Cell, 2010; 142: 24-38

Σιδηροπεριοριστική ερυθροποίηση (IRE) ή λειτουργική σιδηροπενία(fid) Ορισµός: Η απώλεια ισορροπίας µεταξύ των αναγκών σε σίδηρο και της προσφοράς σε σίδηρο του ερυθροποιητικού µυελού, η οποία επισυµβαίνει παρά το γεγονός ότι οι αποθήκες σιδήρου του οργανισµού είναι επαρκείς. Αιτίες: Κυταροκίνες φλεγµονής (IL-6) υπερ-έκφραση mrna εψιδίνης καθήλωση σιδήρου στο ΔΕΣ ανεπαρκής προσφορά σιδήρου στον ερυθρό µυελό Χορήγηση ESAs διέγερση ερυθροποιησης ανεπαρκής προσφορά σιδήρου στον ερυθρό µυελό σε σχέση µε τις ανάγκες του για επιτυχή ερυθροποίηση

Υποξία και ρύθµιση παραγωγής ερυθροποιητίνης

Που εδράζονται τα αίτια αναιµίας

Διάγνωση της σιδηροπενικής αναιµίας Αληθής σιδηροπενία Άδειες αποθήκες σιδήρου Χαµηλή εψιδίνη Φερριτίνη <30ng/mL TSAT<20% Λειτουργική σιδηροπενία (ΛΣ) Παρουσία σιδήρου στο ΔΕΣ µειωµένη πρόσληψη ερυθροβλαστών υψηλή εψιδίνη φερριτίνη 30-40ng/mL TSAT<20% Υπόχρωµα ερυθρα 5% CHr <26pg

Ελαττωµένη παραγωγή ή ανταπόκριση στην ΕΡΟ IL-1, TNF-α, INF-γ, HIF-1 Αναιµία χρόνιας νόσου: Παθογένεια Αναστολή προγονικών ερυθρών Αναστολή ανταπόκρισης προγονικών ερυθρών στην ΕΡΟ IL-1, TNF-α, IFN-α,β,γ Απόπτωση προγονικών ερυθρών IFN-γ, TNF-a (Fas/Fas-L. TRAIL/Receptors) Μείωση της έκφρασης των υποδοχέων ΕΡΟ IFN-γ Μείωση πρόσληψης σιδήρου από τα πρόδροµα ερυθρά (α1-αντιθρυψίνη) πολλαπλασιασµός και διαφοροποίηση BFU-E, CFU-E Eρυθροποίηση στο µυελό Διαταραχές οµοιόστασης σιδήρου Αύξηση έκφρασης mrna εψιδίνης (IL-6. IL-1β, ΤGF-b, BMP) Ενίσχυση µεταγραφής-µετάφρασης φερριτίνης, καταστολή mrna τρανσφερρίνης (IL-1. IFN-γ, IL-6, TNF-a) Δράση µονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) (TNF-α, INF-γ) Διέγερση σύνθεσης DMT-1 (IFN-γ) Αύξηση έκφρασης υποδοχέων τρανσφερρίνης (IL-10) Αναιµία χρόνιας νόσου Μείωση χρόνου ζωής ερυθρών (ενεργοποίηση µακροφάγων) IL-1, TNF-α Katodritou E, Christakis J, Haema, 2006; 9: 45-55

Σίδηρος-ερυθροποιητίνη: σε ποιες κλινικές καταστάσεις έχουν ρόλο για την µείωση των µεταγγίσεων? Αναιµία της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας (µειωµένη παραγωγή ερυθροποιητίνης-λειτουργική σιδηροπενία λόγω φλεγµονής και χορήγησης ESAs) Αναιµία του καρκίνου (µειωµένη παραγωγή/µειωµένη ανταπόκριση στην ερυθροποιητίνηλειτουργική σιδηροπενία) Προ/περιεγχειρητική αναιµία (απόλυτη/λειτουργική σιδηροπενία-φλεγµονή) Καρδιακή ανεπάρκεια, κ.α. (µειωµένη παραγωγή/µειωµένη ανταπόκριση στην ερυθροποιητίνη, σιδηροπενία, κ.α.)

Αναιµία στη Χρόνια Νεφρική Ανεπάρκεια: ESAs Αναιµία >25% των ασθενών µε ND-CKD µέτριου βαθµού (στάδιο 1-2) >50% των ασθενών µε βαριά ND- CKD (3-4) Η βαρύτητα αυξάνει µε την βαρύτητα της CKD Αίτια Έλλειψη ενδογενούς EPO Σιδηροπενία (διατροφική, χρόνια απώλεια) Φλεγµονή (λειτουργική σιδηροπενία) Pfeffer MA, et al. N Eng J Med, 2009; 361: 2019-2032; US Renal Data System. USRDS 2009 Annual Data Report

Oι ESAs δεν µειώνουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακών συµβαµάτων ή θανάτου και αυξάνουν τον κίνδυνο ΑΕΕ και ΕΒΦ σε ασθενείς µε ΧΝΑ Pfeffer MA, et al. N Eng J Med, 2009; 361: 2019-2032

Σιδηροπενική αναιµία: Χορήγηση σιδήρου χωρίς ESAs στην ΧΝΑ σε αιµοκαθαιρόµενους και µη ασθενείς Qunibi WY, et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1599 1607; Spinowitz BS, et al. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1599 1605; Van Wyck DB, et al. Kidney Int, 2005; 68: 2846-2856; Agarwal R, et al. Am J Nephrol, 2006; 26: 445-454.

Συµπεράσµατα: Ενδοφλέβια FCM µε στόχο φερριτίνης 400-600ng/mL ανεβάζει και σταθεροποιεί γρήγορα τα επίπεδα Hb σε σχέση µε τον p os σίδηρο και καθυστερεί ή µειώνει τις ανάγκες σε ESAs McDougall I, et al. Nephrol Dial Transplant, 2014; 29: 2075-2084.

Συγχορήγηση ESAs και ενδοφλέβιου σιδήρου στη ΧΝΑ: Μελέτη DRIVE Kapoian T, et al. J Am Soc Nephrol, 2008; 19: 372-379

Ø Η αναιµία είναι από τις πιο σηµαντικές επιπλοκές Ø η πιο συχνή αιµατολογική διαταραχή στους ασθενείς µε καρκίνο Αναιµία του καρκίνου Ø Σοβαρές επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής των ασθενών και στην επιβίωση Bokemeyer C, et al, Eur J Clin Invest, 2005; 35: 26-31; Harper P. et al, Oncology, 2005; 69: 2-7; Carro JJ et al, Cancer, 2001; 91: 2214-2221 15.360 ασθενείς µε καρκίνο. 39% αναιµία κατά την ένταξη, 67% κατά την 6µηνη παρακολούθηση. 75% σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε Χ/Θ

Αντιµετώπιση της αναιµίας του καρκίνου Μεταγγίσεις συµπυκνωµένων ερυθρών Άµεση διόρθωση αιµοσφαιρίνης, αλλά αλλεργικές αντιδράσεις, καρδιακή κάµψη, λοιµώδη νοσήµατα, TRALI, αλλοανοσοποίηση) Ludwig et al, J Clin Oncol, 2009; 27: 2838-2847 Χορήγηση ESAs Χορήγηση ESAs + ΕΦ σίδηρος Χορήγηση ΕΦ σιδήρου (?)

Αναιµία του καρκίνου: ESAs διαχρονικά

Δεδοµένα επιβίωσης µε τη χρήση ESAs στον καρκίνο Μελέτη Διάγνωση (Θεραπεία) # ασθενών (στόχος #) ESAs Επίπτωση εξέλιξης/θανάτου Henke 2003 Leyland-Jones 2005 Wright 2007 Goldberg 2007 Smith 2008 Lymphoid Cancers anemia study Head & neck (RT) Breast (on-therapy) Lung (off-therapy) Head & neck (RT) Solid &Nonmyeloid hematological (off-therapy) LPDs (on-therapy) 351 Epoetin beta HR for progression: 1.69 (p=0.007); for death: 1.39 (p=0.02) 939 Epoetin alfa 1y survival vs placebo: 70% vs 76% (p=0.01) 70 (300) Epoetin alfa OS vs placebo: 63 vs 129d HR for death: 1.84 (p=0.04) 522 (600) Darbepoetin 10% increase in progression (p=0.01); trend towards decreased survival (p=0.08) 989 Darbepoetin Shorter OS. HR for death: 1.30 (p=0.008) HR for death for 119 pts MM/L> 2 344 Darbepoetin Shorter OS. HR for death:1.37 (p=0.04) 2008 και ένθεν: Κατευθυντήριες οδηγίες: ESAs µόνο σε ασθενείς µε συµπτωµατική αναιµία (Hb<10g/dL) υπό Χ/Θ, χωρίς πρόθεση ίασης

Study # of pts Diagnosis (Ther) Hb Auerbach (2004) 157 Solid (chemo) <10.5g/dL ESAs και ΕΦ σίδηρος Iron status Randomization Response Ferr 200ng/mL or Ferr 300ng/mL and TSAT 19% Yes (ESAs vs ESAs +oral iron vs ESAs + IV iron ) 68% vs. 36 vs. 25 Henry (2007) 187 Solid (chemo) <11g/dL Ferr 100ng/mL or TSAT 15% Ferr 900ng/mL Yes (ESAs vs ESAs+ oral vs ESAs+ IV iron) 73% vs. 45% vs. 41 Hedenus (2007) 67 LPDs (No chemo) 9-11g/dL Stainable iron Yes ESAs vs ESAs+ IV iron 93% vs. 53% Bastit (2008) 396 Solid (chemo) <11g/dL Ferr 10ng/mL TSAT 15% Ferr 800ng/mL Yes ESAs ± oral iron vs. ESAs+ IV iron 86% vs. 73% Pedrazzoli (2008) 149 Solid (chemo) <11g/dL Ferr 100ng/mL TSAT 20% Ferr 800ng/mL Yes ESAs vs ESAs+ IV iron 77 vs. 62 Auerbach (2010) 238 Non-myeloid malignancy (chemo) <11g/dL TSAT 15% Ferr 10ng/mL Yes ESAs (2 doses) IV iron vs. no iron 82% vs. 63% Steensma (2011) 502 Non-myeloid Malignancy (chemo) <11g/dL Ferr 20ng/mL TSAT<60% ESAs +IV iron vs. ESAs + oral iron vs. ESAs + no iron 70% vs. 67% vs. 65% Katodritou (2004, 2007) 41 MM/L (chemo) <10.5g/dL Stainable iron (excluded if ferr>1000ng/ml, TSAT>50%) No ESAs (non-responders) + IV iron 83% after IV iron Auerbach, JCO 2004;22:1301; Henry, Oncologist 2007;12:231; Hedenus, Leukemia 2007;21:627; Bastit, JCO 2008;26:1611; Pedrazzoli, JCO 2008;26:1619; Auerbach, Am J Hematol 2010;85:655; Steensma, JCO, 2011; 29: 97-105; Κatodritou Ann Hematol, 2007; 86: 369-376

Μετα-αναλύσεις ΕΦ σιδήρου vs. Συνήθης πρακτική +ESAs στην αναιµία του καρκίνου

ΕΦ σίδηρος + ESAs στον καρκίνο Μεγαλύτερη ανταπόκριση Περιορισµός µεταγγίσεων Μικρότερη δόση ESAs, µικρότερο κόστος

Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση της σιδηροπενίας και τη χορήγηση σιδήρου ASH/ASCO ESA guidelines 1 EORTC ESA guidelines 2,3 Canadian 4 NCCN 5 Iron monitoring Baseline and periodic monitoring Baseline (exclude ID) Baseline and periodic monitoring PaHents considered for ESA therapy prior to treatment Iron parameter TSAT or ferrihn FerriHn TSAT FerriHn, TSAT FerriHn, TSAT DefiniHon of ID Not defined SF<100ng/mL, or TSAT<20% SF <100ng/mL, TSAT <15% AID: SF <30ng/mL, TSAT <20% FID: SF 30-800ng/mL, TSAT 20-50% Iron supplement ID correchon Consider I.V. iron to reduce ESA need, but not as standard of care ID correchon AID & FID: I.V. iron ID: I.V. iron first +ESA (SF <1000ng/mL, TSAT <35%) AID: I.V. or oral iron FID: I.V. iron added to ESA I.V. iron dosing regimen No dosing recommendahon No dosing recommendahon IS: 100mg QW, 200mg Q2 3W SFG: 125mg QW LWID: 100mg QW or TDI IS: 200mg Q2 3W SFG: 8x 125mg QW or 5x 200mg (3-4h) Q3W Max 1000mg total dose LWID: 100mg EORTC, European OrganisaDon for Research and Treatment of Cancer; ID, iron deficiency; SF, serum ferridn ; AID, absolute iron deficiency; FID, funcdonal iron deficiency; IS, iron sucrose; SFG, sodium ferric gluconate; LWID, low molecular weight iron dextran 1. Rizzo. Blood 2010;116:4045; 2. Bokemeyer. EJC 2007;43:258; 3. Aapro. Oncologist 2008;13 (Suppl 3):33; 4. Mikhael. Curr Oncol 2007;14:209; 5. NaDonal Comprehensive Cancer Network. PracDce guidelines in oncology V.1.2014.

Η χορήγηση FCM οδηγεί σε άνοδο και σταθεροποίηση την Hb ανεξάρτητα από την συγχορήγηση ESAs FCM only (no ESA) 277 155 157 143 121 113 113 107 89 90 77 104 53 FCM + ESA 51 40 41 39 33 30 32 33 30 19 23 19 11 All 328 195 198 182 154 143 145 140 119 109 100 123 64 Διάµεση τιµή Hb σταθεροποιήθηκε στα 11-12 g/dl από την εβδοµάδα 5 * Transfused patients censored from analysis prior transfusion EOS End of study (week 12-14) Steinmetz T et al. Ann Oncol. 2013 Feb;24(2):475-82.

Προεγχειρητική αναιµία Επίπτωση 10-75% (ηλικία, φύλο, συννοσηρότητες, ορισµός αναιµίας) Σε ορθοπεδικούς ασθενείς: 35% προεγχειρητική αναιµία 1/3 σιδηροπενική Στην καρδιοχειρουργική 22-30% έχουν προεγχειρητική αναιµία Σχετίζεται µε αυξηµένη νοσηρότητα θνησιµότητα και αλλογενή µετάγγιση Η περιεγχειρητική µετάγγιση καταλαµβάνει το 33-57% των συνολικών µονάδων µετάγγισης

Αλγόριθµος διερεύνησης και αντιµετώπισης προεγχειρητικής αναιµίας Goodnough LT, et al. Br J Anaesthesia, 2011; 106: 13-22

Σε σιδηροπενική αναιµία προεγχειρητικά, χορήγηση p os ή IV σιδήρου ανάλογα µε το χρονοδιάγραµµα της επέµβασης, ανοχή στον per os σίδηρο και το έλλειµµα σιδήρου-βαρύτητα αναιµίας. Στην αναιµία χρόνιας νόσου IV σίδηρος µε ESAs βελτιώνει την ανταπόκριση και µειώνει τις ανάγκες σε ESAs Οι ασθενείς µε σιδηροπενία χωρίς αναιµία µε αναµενόµενη απώλεια αίµατος στο χειρουργείο >1500mL µπορεί να επωφεληθούν από τη χορήγηση προεγχειρητικά p os η IV σιδήρου. Ο ενδοφλέβιος σίδηρος είναι καλά να δίνεται 10 µέρες πριν την επέµβαση

Πρωτογενή καταληκτικά σηµεία: 1. Απόλυτη και σχετική αλλαγή στην προεγχειρητική Hb 2. Ποσοστό των αναιµικών ασθενών που µεταγγίζονται Δευτερογενή καταληκτικά σηµεία ΌΛΑ αφορούν στην ασφάλεια Elhenawy A, et al. Syst Rev, 2015; 4: 29

Ανεπιθύµητες αντιδράσεις από τη χορήγηση ΕΦ σιδήρου Άµεσες Αναφυλακτικές (µε διαµεσολάβηση αντισώµατος) Αναφυλακτοειδής (µη-αντισωµατικές): αγγειοκινητικές, αιµοδυναµικές, αναπνευστικές Αντιδράσεις ελεύθερου σιδήρου: µεταλλική γεύση, επιγαστρικό άλγος υπόταση, ναυτία, οίδηµα Απώτερες Αυξηµένο οξειδωτικό στρες (βλάβες DNA, λιπίδια κλπ) Αυξηµένη ευαισθησία στις λοιµώξεις Υπερφόρτωση µε σίδηρο Προαγωγή του καρκίνου

Ορθή χρήση ΕΦ σιδήρου Μην ξεπερνάτε την προτεινόµενη για κάθε σκεύασµα δόση Μην χορηγείτε τον ΕΦ σίδηρο: ü ü Κατά την χορήγηση Χ/Θ (ιδιαίτερα ανθρακυκλινών) Σε ενεργό λοίµωξη ü Σε TSAT >50% ü Σε φερριτίνη 800-1000ng/mL ü Σε σοβαρή καρδιακή ή ηπατική δυσλειτουργία

Δοσολογία: 4 υποδόριες εγχύσεις rhuepo 40.000IU ηµέρες -21, -14, -7, 0, πριν την επέµβαση. Σε ολική αρθροπλαστική ισχύου, δύο επιπρόσθετες εγχύσεις ηµέρες-4, -2. Doodeman H, et al. Transfusion, 2013; 53: 1930-1939

ESAs +/- σίδηρος στην προεγχειρητική αναιµία: τυχαιοποιηµένες µελέτες Spahn DR. Anesthesiology, 2010; 113: 482-495

Μείωση των µεταγγίσεων µε τα προγράµµατα διαχείρισης αίµατος Shander A, et al. Br J Anaesthesia 2012; 109: 55-68

Μετα-ανάλυση ενδοφλέβιος vs. Από του στόµατος σίδηρος σε διαφορετικές παθήσεις Άνοδος Hb Ανάγκες σε µετάγγιση ΣΕ Litton E, et al. BMJ, 2013; 347: 1-10

Κίνδυνος λοιµώξεων: ενδοφλέβιος σίδηρος vs. από του στόµατος Αυξηµένη επίπτωση λοιµώξεων µε ενδοφλέβιο σίδηρο Litton E, et al. BMJ, 2013; 347: 1-10 Δεν επιβεβαιώνει την αυξηµένη επίπτωση λοιµώξεων µε ενδοφλέβιο σίδηρο Αυξηµένες αντιδράσεις στη έγχυση

ESAs vs. Μεταγγίσεις µετά τους περιορισµούς στους ESAs λόγω θεµάτων ασφάλειας Transfusion outcomes among oncology patients initiated with ESAs at baseline hemoglobin (Hb) of <10 vs. 10 11g/dL: Observational data from the dosing and outcomes study of erythropoiesis-stimulating therapies (DOSE) registry Baseline Hb (n = 1,059) <10 g/dl (n = 384) 10 11 g/dl (n = 675) P value Patients requiring transfusions Day 1-EOS Patients requiring transfusions Day 28-EOS Mean (SD) units/ Transfused patient Day 1-EOS Mean (SD) units/ Transfused patient Day 28-EOS Mean (SD) units Transfused/Study patient, Day1- EOS Mean (SD) units Transfused/Study patient, Day28- EOS Mean (SD) ESA treatment duration, Days 31% 15% < 0.0001 16% 10% 0.0004 2.9 (1.8) 3.2 (2.2) 0.68 2.7 (1.5) 3.0 (2.0) 0.59 0.9 (1.7) 0.5 (1.4) < 0.0001 0.4 (1.2) 0.3 (1.1) 0.004 58 (35) 58 (34) 0.88 EOS: end of study Burton T. ASCO, 2008; abstr. 20637 Vadjan-Raj S, et al. Oncologst 2010; 15: 1539-=1569

Συµπεράσµατα Η αναιµία ένα από τα σηµαντικότερα προβλήµατα υγείας Η διάγνωση των αιτιών της αναιµίας είναι η βάση για την αντιµετώπισης της Οι µεταγγίσεις βελτιώνουν άµεσα το πρόβληµα αλλά µε πιθανές επιπτώσεις και κόστος Σηµαντική πρόοδος στα προγράµµατα διαχείρισης αίµατος ο σίδηρος µπορεί να βελτιώσει την αναιµία και να µειώσει τις µεταγγίσεις Οι ESAs συµβάλουν σηµαντικά στον περιορισµό των µεταγγίσεων (κόστος, επιπλοκές) Σίδηρος και ESAs πρέπει να χορηγούνται µε ορθολογισµό (αποφυγή άµεσων και απώτερων επιπλοκών)