Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών «Κλινική Φαρμακολογία-Θεραπευτική» Ιατρικό Τμήμα ΠΘ & Ιατρικό Τμήμα Παν. Κρήτης Αλληλεπιδράσεις Φάρμακων Τροφής καιοιεπιπτώσειςτουςστην τους στην θεραπευτική αγωγή γή Σταύρος Πιστοφίδης Επιβλέπων: Γεώργιος Κολιός, MD PhD Αν. Καθηγητής Φαρμακολογίας,.Π.Θ.
Εισαγωγή Το ερώτημα κατά πόσο η λήψη τροφής επηρεάζει την απορρόφηση φαρμάκων που λαμβάνονται ταυτόχρονα ή παράλληλα με το φαγητό έχει απασχολήσει από παλιά την θεραπευτική κοινότητα.(genser, (, Ann Nutr Metab. 2008) Στο παραπάνω ερώτημα φαίνεται ότι η απάντηση είναι σύνθετη και εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, Καθώς μερικές φορές η καθυστέρηση στην απορρόφηση ενός φαρμάκου που προκαλείται από την λήψη τροφής δεν οδηγεί σε μειωμένη απορρόφηση και οι φαρμακοκινητικές διαταραχές δεν οδηγούν αναγκαστικά σε κλινικές αντίστοιχα δράσεις. (Genser, Ann Nutr Metab. 2008;Schmidt & Dalhoff, Drugs. 2002)
Ορισμός Ως αλληλεπίδραση φαρμάκου τροφής ορίζεται το αποτέλεσμα μίας φυσικής, χημικής, φυσιολογικής, ή παθοφυσιολογικής σχέσης ανάμεσα σε ένα φάρμακο και μία κατάσταση θρέψης, ή πολλών θρεπτικών συστατικών ή της τροφής γενικά. (Santos & Boullata, Pharmacotherapy. 2005)
Στάδια αλληλεπίδρασης Αλληλεπίδραση φαρμάκου τροφής μπορεί να συμβεί: πριν και κατά την διάρκεια της γαστρεντερικής απορρόφησης στην διάρκεια της κατανομής στην φάση του μεταβολισμού ού στην φάση της απέκκρισης Τα στάδια 1 ο και το 3 ο θεωρούνται ως σπουδαιότερα (Singh et al., Prog Lipid Res. 2009)
(Fleisher et al., Clin Pharmacokinet 1999)
Παράγοντες που επιδρούν φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου κατοπτρική σύνθεση του φαρμάκου ο χρόνος λήψης του γεύματος συγκριτικά με τον χρόνο χορήγησης του φαρμάκου μέγεθος και σύνθεση του γεύματος (ειδικά όσον αφορά τα λίπη, πρωτεΐνες και ίνες) μορφή του φαρμάκου μέγεθος της δόσης του φαρμάκου (Persson et al., Pharm Res 2005)
Επιπτώσεις Οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων τροφής μπορούν: να μειώσουν την βιοδιαθεσιμότητα ενός φαρμάκου και να οδηγήσουν σε κλινική αποτυχία,ή να την αυξήσoυν υν γεγονός που θα αυξήσει και τον κίνδυνο να εκδηλωθούν ανεπιθύμητες ενέργειες,ή ή να οδηγήσουν σε συνεργική δράση που ενισχύει τη δράση του φαρμάκου που σε ορισμένες περιπτώσεις οδηγεί σε μείωση της δόσης του και σε αύξηση συμμόρφωσης του ασθενή στην θεραπεία Οι αλληλεπιδράσεις μπορεί να είναι καθοριστικές για την κλινική επιτυχία ή αποτυχία της θεραπευτικής αγωγής. (Genser, Ann Nutr Metab. 2008;Schmidt & Dalhoff, Drugs. 2002)
Μηχανισμοί αλληλεπιδράσεων Οι μηχανισμοί των αλληλεπιδράσεων μπορούν να χωριστούν σε: Φυσικοχημικές αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν αλλαγές στην σταθερότητα του φαρμάκου, στην διαλυτότητα του και στην ικανότητα διάχυσης του. Φυσιολογικές ή βιοχημικές αλληλεπιδράσεις. (Fleisher et al., Clin Pharmacokinet 1999)
Σκοπός της Μελέτης Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να καταγράψει τα νεώτερα δεδομένα πάνω στις αλληλεπιδράσεις λ τροφής και φαρμάκων και να κωδικοποιήσει τις επιπτώσεις τους στην θεραπευτική αγωγή και στην κλινική πράξη.
Μεθοδολογία Αναζήτηση βιβλιογραφίας σε: PubMed, Scopus, Cochrane Database. Keywords: food drug interactions; drug nutrient interactions; nutritional status; drug regimens, drug evaluation process; drug interaction; absorption; metabolism; pharmacokinetics; bioavailability; cytochrome P 450; transporter proteins; food effect; bioequivalence; food intake Ταξινόμηση σε case reports, original articles, trials, reviews.
Αποτελέσματα
Το τρίπολο φάρμακο τροφή άνθρωποςφή ά
Παράγοντας άνθρωπος η φυσιολογική λειτουργία των επιμέρους συστημάτων του οργανισμού (πεπτικός σωλήνας, ήπαρ), ατομικοί, κοινωνικοοικονομικοί παράγοντες ειδικές πληθυσμιακές ομάδες, όπως για παράδειγμα μεταμοσχευμένοι ασθενείς ηλικία, φύλο, φυλή, πολιτισμική ταυτότητα, ύπαρξη γενετικών πολυμορφισμών, παρουσία υποκείμενων νόσων που επιδρούν στην κατάσταση θρέψης του ασθενή (Adigun & Mudasiru, 2002;Chow et al.,, 1990;Cooper et al.,, 2008a; Genser, 2008;Prasad et al.,, 2009;Schmidt & Dalhoff, 2002; Whitley & Lindsey, 2009;Whittington, 2007)
Αλληλεπίδραση φαρμάκου τροφής στο γαστρεντερικό σωλήνα Αλληλεπιδράσεις πριν την απορρόφηση, Αλληλεπιδράσεις κατά την απορρόφηση
Αλληλεπιδράσεις τροφής φαρμάκου πριν την απορρόφηση (πεπτικός σωλήνας) το ph ο βαθμός γαστρικής κένωσης, ο ρόλος της εντερικής κινητικότητας Οι χολικές και παγκρεατικές εκκρίσεις στον εντερικό σωλήνα
ph γαστρικού υγρού και απορρόφηση φαρμάκων μετά από γεύμα
Παράγοντες της τροφής που επιδρούν στην απορρόφηση φαρμάκων μέσω μεταβολών της γαστρικής κένωσης. (Fleisher et al.,, 1999;Shameem et al.,, 1995;Vassallo et al.,, 1992),
Φάρμακα που επηρεάζεται η απορρόφηση τους από την επίδραση της τροφής στην γαστρική κένωση
Φάρμακα που επηρεάζεται η απορρόφηση τους από την επίδραση της τροφής στην εντερική κινητικότητα.
Φάρμακα που επηρεάζεται η απορρόφηση τους από την επίδραση της τροφής στις χολικές εκκρίσεις.
Αλληλεπιδράσεις τροφής φαρμάκου κατά την απορρόφηση λειτουργική ακεραιότητα του εντέρου, η εντερική απέκκριση, ο ανταγωνισμός ή/και η αναστολή των μεταβολικών ενζύμων, ηεπίδραση στους ςμεταβολίτες του φαρμάκου,, η επίδραση στους ενεργούς μεταφορείς και τα ένζυμα που εκκρίνονται στην εντερική μεμβράνη η επίδραση της σπλαχνικής αιματικής ροής
Φάρμακα που επηρεάζονται από την επίδραση της Φάρμακα που επηρεάζονται από την επίδραση της τροφής στην λειτουργική ακεραιότητα του εντέρου.
Φάρμακα που επηρεάζονται από την επίδραση της τροφής στην εντερική απέκκριση.
Φάρμακα που επηρεάζονται από την επίδραση της τροφής στα μεταβολικά ένζυμα.
Φάρμακα που επηρεάζονται από την επίδραση της τροφής στους μεταβολίτες του φαρμάκου.
Φάρμακα που επηρεάζονται από την επίδραση της τροφής στους ενεργούς μεταφορείς που εκκρίνονται από την μεμβράνη.
Φάρμακα που επηρεάζονται από την επίδραση της τροφής στη σπλαχνική αιματική ροή.
Αλληλεπιδράσεις τροφής φαρμάκου στο επίπεδο του μεταβολισμού οι κύριοι παράγοντες αφορούσαν τον ρόλο: των ισοενζυμικών συστημάτων του κυτοχρώματος P450 (π.χ. CYP3A4) (Bailey Baileyet et al.,1998;bailey et al., 2000;Miyata et al., 2004) και τον ρόλο των μεταφορέων εκροής τύπου P glycoprotein gy (permeability glycoprotein) gy (Dahan & Altman, 2004;Paine et al., 2006)
Φάρμακα που αποτελούν υπόστρωμα του CYP3A4 και επηρεάζονται από τον χυμό grapefruit.
Ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου που επηρεάζονται από αλληλεπίδραση τροφής
Παράγοντας φάρμακο Οι μηχανισμοί των αλληλεπιδράσεων που έχουν να κάνουν με ιδιότητες του ίδιου του φαρμάκου βρέθηκε να είναι: ο βαθμός διαλυτοποίησης ης (Clarysse et al.,, 2009a;Clarysse et al.,, 2009b;Genser, 2008;Oguma et al.,, 2009;Schwarz et al.,, 1996) η εντερική καθίζηση η πρωτεϊνική δέσμευση (Fleisher et al.,, 1999;Yee et al.,, 1995) (Abrahamsson et al.,, 2004;Fleisher et al.,, 1999;Schmidt & Dalhoff, 2002) ο ανταγωνισμός μεταξύ ξύφαρμάκου και των πρωτεϊνών ή αμινοξέων της τροφής (Cooper et al.,, 2008b;Fleisher et al.,, 1999;Pincus & Barry, 1987) το φαινόμενο της χηλοποίησης (Deppermann & Lode, 1993;Lomaestro & Bailie, 1995), και τέλος ο βαθμός διάχυσης του φαρμάκου (Fleisher et al.,, 1999).
Φάρμακα που επηρεάζεται η απορρόφηση τους από την Φάρμακα που επηρεάζεται η απορρόφηση τους από την επίδραση της τροφής στον βαθμό διαλυτοποίησης.
Φάρμακα που επηρεάζεται η απορρόφηση τους από την Φάρμακα που επηρεάζεται η απορρόφηση τους από την επίδραση της τροφής στην πρωτεϊνική δέσμευση.
Φάρμακα που επηρεάζεται η απορρόφηση τους από τον ανταγωνισμό της τροφής με τις πρωτεΐνες ή τα αμινοξέα της τροφής. Φυσικοχημική Μηχανισμός Επίδραση στην ιδιότητα του Τροφή Φάρμακο αλληλεπίδρασης απορρόφηση εντερικού σωλήνα Ανταγωνισμός με τις βαθμό Εντερική διατροφή Levodopa (Cooper et απορρόφησης πρωτεΐνες /ή τα αμινοξέα της τροφής διαλυτότητας με πρωτεΐνες al., 2008b) Αμινοξέα της τροφής β-γλυκάνη πολυσακχαρίτης (περιέχεται στο Maitake) Melphalan (Schmidt & Dalhoff, 2002) Warfarin (Hanselin et al., 2010)
Φάρμακα που επηρεάζονται από την επίδραση της τροφής (γεύμα ρμ ηρ ζ η ρ η ης ρ φής (γ μ πλούσιο σε μεταλλικά ιόντα και γαλακτοκομικά) στην χηλοποίηση.
. Φάρμακα που επηρεάζονται από την επίδραση της τροφής (στερεά τροφή και τροφή πλούσια σε ίνες) στην διάχυση.
Ο ρόλος των πολιτισμικών και διατροφικών συνηθειών Αυξημένη κατανάλωση παραδοσιακών Κινέζικων πιάτων πλούσιων σε φυλλώδη λαχανικά από ασθενή υπό αγωγή με warfarin οδήγησε σε σοβαρή αιμορραγία τον ασθενή λόγω της αλληλεπίδρασης αυξημένης εισροής Κ με την warfarin. (Chow et al., 1990) Στην Ινδία, ασθενής υπό αγωγή γή με Sertraline εκδήλωσε οξύ περιστατικό κατάθλιψης, αφού έλαβε ταυτόχρονα εναλλακτική φυτοθεραπεία τύπου Ayurveda, συνήθης στην Ινδία, που περιείχε το βότανο Terminalia chebula, hbl πλούσιο σε πολυφαινόλες, γνωστό υπακτικό. Η υπακτική δράση και η προκληθείσα διάρροια μείωσε την απορρόφηση του φαρμάκου. (Prasad et al.,, 2009)
Κλινικές αναφορές αλληλεπίδρασης φαρμάκων τροφής
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων και αντικαταθλιπτικών και αντιψυχωσικών σκευασμάτων.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με αφεψήματα και βότανα.
Αλληλεπιδράσεις warfarin και τροφών που Αλληλεπιδράσεις warfarin και τροφών που οδηγούν σε μείωση της τιμής του INR.
Αλληλεπιδράσεις warfarin και τροφών που οδηγούν σε αύξηση της τιμής του INR.
Αλληλεπιδράσεις warfarin και τροφών που οδηγούν σε αύξηση της τιμής του INR.
Αλληλεπιδράσεις warfarin και διαφόρων τύπων Αλληλεπιδράσεις warfarin και διαφόρων τύπων διαιτών.
Συμπεράσματα Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν ότι η ιατροφαρμακευτική ρμ κοινότητα πρέπει να είναι ενημερωμένη μ ηπάνω στις αλληλεπιδράσεις τροφής φαρμάκου και να τις λαμβάνει σοβαρά υπ όψιν κατά την συνταγογράφηση και διάθεση ενός φαρμάκου. Οι διατροφικές συνήθειες ενός ασθενούς πρέπει να αναζητούνται και να παρέχονται οι ανάλογες πληροφορίες στον ασθενή. Είναι επίσης απαραίτητο να οργανωθούν μεγαλύτερες κλινικές μελέτες για την αναζήτηση στοιχείων πάνω στην αλληλεπίδραση φαρμάκου τροφής ρ φήςκαι να σχεδιασθούν πρωτόκολλα βασικής έρευνας για την ανίχνευση των υποκείμενων μηχανισμών, γεγονός που θα βοηθήσει στην ασφαλέστερη συνταγογράφηση και τον καλλίτερο σχεδιασμό νέων φαρμάκων.