ΑΝΔΡΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑΣ Μπακαλιάνου Κωνσταντία Μαιευτήρας Γυναικολόγος Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών Επιστημονικός Συνεργάτης Β Πανεπιστημιακής Γυναικολογικής Μαιευτικής Κλινικής «Αρεταίειο» Νοσοκομείο
Στοιχεία ανατομίας και φυσιολογίας
Ηλικία και ανδρική αναπαραγωγική λειτουργία Αν και η ηλικία έχει δυσμενή επίδραση στην ανδρική αναπαραγωγική λειτουργία, εν τούτοις σε σχέση με την γυναίκα είναι λιγότερο φανερή. Η ποιότητα του σπέρματος, η ανδρική γονιμότητα ως και η παραγωγή ανδρογόνων και η τεστοστερόνη ορού ελαττώνονται βαθμιαία, καθώς η ηλικία αυξάνει. Ο όγκος, η κινητικότητα και η αναλογία των μορφολογικά φυσιολογικών σπερματοζωαρίων, αλλά όχι η συγκέντρωση του σπέρματος, ελαττώνονται βαθμιαία, καθώς αυξάνει η ηλικία. Eskenazi et al Hum Reprod 2003
Η πιθανότητα ενός άνδρα να επιτύχει εγκυμοσύνη μέσα σε ένα χρόνο είναι 50% μικρότερη όταν είναι άνω των 35 ετών σε σχέση με ένα άνδρα κάτω των 25 ετών. Ford et al Hum Reprod 2000 Ο χρόνος του να επιτύχει εγκυμοσύνη ένας άνδρας άνω των 45 ετών είναι 5 φορές μεγαλύτερος από ένα άνδρα 25 ετών. Hassan and Killick Fertil Steril 2000 Η ανδρική γονιμότητα αρχίζει να αποκλίνει από την ηλικία των 30 ετών. Faber et al Fertil Steril 1997 Dunson et al Hum Reprod 2002
Οι πιθανοί βιολογικοί μηχανισμοί που ευθύνονται για την αποκλίνουσα ανδρική γονιμότητα είναι οι εξής: Οι κυτταρικές ή φυσιολογικές μεταβολές στην αναπαραγωγική οδό Hermann et al Exp Gerontol 2000 Τα επίπεδα της FSH αυξάνουν μετά την ηλικία των 30. Η ελάττωση του όγκου σπέρματος μπορεί να αποδοθεί στην ελαττωμένη διεγερτική δράση των ανδρογόνων στον προστάτη και στις σπερματοδόχους κύστεις, εφόσον η τεστοστερόνη ελαττώνεται με την ηλικία. Veldhuis J Androl 1999 Οι αριθμητικές και δομικές ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων των σπερματοζωαρίων αυξάνουν σε συχνότητα με την ηλικία. Kidd et al Fertil Steril 2001, Eskenazi et al Hum Reprod 2003
Ανεπάρκεια ανδρογόνων στον γηράσκωντα άνδρα Ο γηράσκων άνδρας συνοδεύεται από ελάττωση των επιπέδων της Τ. Η SHBG και τα επίπεδα των οιστρογόνων μπορεί να αυξηθούν σε συνάρτηση με την αύξηση του σπλαχνικού λίπους. Η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται σαν ανδρόπαυση, ανδρικό κλιμακτήριο, ανδροπενία, μερικός υπογοναδισμός και ADAM (Androgen Deficiency in the Aging Male) ή PADAM (Partial Androgen Deficiency in the Aging Male). Τελευταία χρησιμοποιείται ο όρος Late Οnset Ηypogonadism in males (LOH).
Μεταβολές και άλλων ορμονών στον γηράσκωντα άνδρα Κορτικοειδών Λεπτίνης DHEΑ-S GH E 2 T 4 Μελατονίνης Η έκπτωση της γοναδικής λειτουργίας είναι βαθμιαία και μακροχρόνια. Τα επίπεδα της ελεύθερης Τ ορού ελαττώνονται βαθμιαία κατά 1% ετησίως. Η διάγνωση της LOH για να θεωρείται βέβαιη πρέπει υποχρεωτικά να συνδυάζει την κλινική εκτίμηση με την εργαστηριακή επιβεβαίωση.
Κλινική εκτίμηση Ελάττωση της libido. Ελάττωση των στύσεων. Ελάττωση μυϊκής μάζας. Μεταβολές θυμικού και διανοητικής κατάστασης. Ελάττωση της τριχώσεως και μεταβολές στο δέρμα. Αύξηση του σπλαχνικού λίπους. Ελάττωση της οστικής πυκνότητας. Ορχική ατροφία. Γυναικομαστία. Εργαστηριακή Επιβεβαίωση Ολική Τ ορού. Ελεύθερη Τ ορού. Βιοδιαθέσιμη Τ ορού.
Θεραπεία Ένδειξη θεραπείας υποκατάστασης με Τ αποτελεί ο υπογοναδισμός, εφόσον αποκλειστούν ορισμέ-νες καταστάσεις που αποτελούν αντενδείξεις: Καρκίνος προστάτη. Καρκίνος μαστού. Καλοήθης υπερπλασία του προστάτη σε αποφρακτικό στάδιο. Σύνδρομο άπνοιας κατά την διάρκεια του ύπνου. Αιματοκρίτης >55% Η τεστοστερόνη μπορεί να χορηγηθεί με ενδομυϊκές ενέσεις εστέρων Τ, με δισκία από το στόμα, με διαδερμική χορήγηση (patches ή gel) και υποδόρια εμφυτεύματα.
Παρενέργειες θεραπείας υποκατάστασης Ηπατοξικότητα. Διαταραχές θυμικού. Πολυερυθραιμία. Επιδείνωση του συνδρόμου άπνοιας κατά την διάρκεια του ύπνου. Γυναικομαστία Επιδείνωση των αποφρακτικών συμπτωμάτων σε άνδρες με καλοήθη υπερτροφία προστάτη Αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακών νοσημάτων Η χορήγηση της Τ πρέπει να συνοδεύεται από κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση του ασθενούς. Κριτήριο της θεραπείας είναι η αύξηση των επιπέδων της Τ ορού σε επίπεδα μεγαλύτερα προ της ενάρξεως της θεραπείας, χωρίς να υπερβαίνουν τα φυσιολογικά επίπεδα των νεαρών ανδρών.
Eκτίμηση της ανδρικής υπογονιμότητας Οόροςυποδηλώνειτηναδυναμία σύλληψης μετά από περίοδο ελευθέρων σχέσεων τουλάχιστον 12 μηνών. Αφορά το ζευγάρι και όχι μεμονωμένα άτομα. Διακρίνεται σε πρωτοπαθή και δευτεροπαθή. 1. Πρωτοπαθής: απουσία εγκυμοσύνης στις σχέσεις του ασθενούς κατά το παρελθόν. 2. Δευτεροπαθής: Προηγηθείσα πατρότητα ή επίτευξη εγκυμοσύνης, ανεξάρτητα συντρόφου.
Στόχοι διαγνωστικής προσέγγισης Αναστρέψιμες καταστάσεις. Μη αναστρέψιμες καταστάσεις, που αντιμετωπίζονται με υποβοηθούμενη αναπαραγωγή (ίδιο σπέρμα). Μη αναστρέψιμες καταστάσεις που αντιμετωπίζονται με υποβοηθούμενη αναπαραγωγή (δωρεά σπέρματος). Σοβαρές υποκείμενες καταστάσεις. Γενετικές χρωμοσωμικές ανωμαλίες. Sharlip et al Fertil Steril 2002
Αιτίες ανδρικής υπογονιμότητας Δύνανται να καταταγούν σε 3 μεγάλες κατηγορίες: 1. Ανωμαλίες παραγωγής σπέρματος 2. Ανωμαλίες της σπερματικής λειτουργίας 3. Αποφράξεις του εκφορητικού συστήματος
1. Ανωμαλίες παραγωγής σπέρματος Πρωτοπαθής ορχική ανεπάρκεια (υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός) οφειλομένη σε γενετικές αιτίες (Klinefelter σύνδρομο, μικροελλείψεις Υ χρωμοσώματος) ή άμεση κάκωση των όρχεων που μπορεί να αφορά την ανατομία (κρυψορχία, κιρσοκήλη), σε λοίμωξη (παρωτιτιδική ορχίτιδα), σε όγκους υποθαλάμου υποφύσεως και σε περιβαλλοντικούς τοξικούς παράγοντες καθώς και σε φαρμακευτικές ουσίες. Βαρέα μέταλλα, ορυκτέλαια, συνθετικά στεροειδή, εντομοκτόνα, ζιζανιοκτόνα, αναισθητικά αέρια, νευροτοξίνες, έκθεση σε ακτινοβολία, υψηλές θερμοκρασίες, κάπνισμα, κατανάλωση αλκοολούχων ποτών και χρήση τοξικομανιογόνωων ουσιών. Ψυχομιμητικά-ψυχοθεραπευτικά, χημειοθεραπευτικά, συνθετικά στεροειδή, αναστολείς ενζύμων και οι ανταγωνιστές του υποδοχέα Η 2 της ισταμίνης.
2.Ανωμαλίες της σπερματικής λειτουργίας 3. Αποφράξεις του εκφορητικού συστήματος Παρουσία αντισπερματικών αντισωμάτων. Προστατίτιδα Κιρσοκήλη. Ανεπάρκεια της ακροσωμιακής αντίδρασης. Βιοχημικές ανωμαλίες ή ανωμαλίες με τη σύζευξη του σπέρματος ή την διείσδυση. Βασεκτομή. Συγγενής αμφοτερόπλευρη απουσία ή απόφραξη των σπερματικών πόρων και της επιδιδυμίδας.
Διαγνωστική προσέγγιση του υπογόνιμου άνδρα I. Ιστορικό του ασθενούς με διάκριση για πρακτικούς λόγους σε ατομικό, ανδρολογικό και αναπαραγωγικό.
Διαγνωστική προσέγγιση του υπογόνιμου άνδρα ΙΙ. Φυσική εξέταση ΙΙΙ. Σπερμοδιάγραμμα
Σπερμοδιάγραμμα Κυρίαρχη θέση στον εργαστηριακό έλεγχο. Απαραίτητο για την εκτίμηση της γονιμότητας, ανεξάρτητα από την ύπαρξη σημείων ανεπάρκειας ή όχι. Μετά από αποχή 2 έως 5 ημερών κάθε φορά, πρέπει να γίνονται τουλάχιστον 2 αναλύσεις σε διάστημα 4 έως 12 εβδομάδων. Οι τιμές αναφοράς (Π.Ο.Υ) δεν είναι οι ελάχιστες που απαιτούνται για να είναι γόνιμος ένας άνδρας. Απλά βασίζονται σε μακροχρόνιες μελέτες υγιών και γόνιμων αρρένων από πολλούς ερευνητές.
Εργαστηριακές εξετάσεις σπέρματος Η Π.Ο.Υ χωρίζει τις εργαστηριακές εξετάσεις του σπέρματος σε 3 κατηγορίες: 1. Εξετάσεις ρουτίνας (standard tests) 2. Eξετάσεις προαιρετικές ή επιλογής (optional tests) 3. Ερευνητικές εξετάσεις (research tests)
1. Eξετάσεις ρουτίνας Σπερμοδιάγραμμα Αναζήτηση αντισπερματικών αντισωμάτων στο σπερματικό υγρό. (ΙΒΤ, MAR) Σπερμοδιάγραμμα Μακροσκοπική εξέταση Μικροσκοπική εξέταση Στη μακροσκοπική εξέταση βλέπουμε το χρόνο ρευστοποίησης, τη γλοιότητα, όγκο, χροιά και το ph.
1. Eξετάσεις ρουτίνας Στη μικροσκοπική εξέταση έχουμε μέτρηση του αριθμού των σπερματοζωαρίων (20 εκ./ml). Επιπλέον μέτρηση των στρογγυλών κυττάρων (πυοσφαιρίων, σπερματίδων). Η τιμή αναφοράς για τα πυοσφαίρια είναι 1 εκ./ml, αλλά δεν υπάρχει τιμή αναφοράς για τα κύτταρα της σπερματικής σειράς. Αζωοσπερμία: Πλήρης απουσία σπερματοζωαρίων από το σπερματικό πλάσμα (1%, 10-15%). Αποφρακτική και μη αποφρακτική. Ολιγοζωοσπερμία: αριθμός σπερμζ <20x10 6 /ml. Συνδέεται με κιρσοκήλη, υπογοναδισμό, μικροελλείψεις στο Υ χρωμόσωμα. Ενδοκρινολογική και γενετική εκτίμηση ενδείκνυνται στην οξεία ολιγοζωοσπερμία (<5 x10 6 /ml).
1. Eξετάσεις ρουτίνας Η μέτρηση της κινητικότητας, με την ύπαρξη τεσσάρων τύπων κινήσεων: Ηζωηρήπροωθητική, η νωθρή προωθητική, η επιτόπια και τέλος τα ακίνητα σπερματοζωάρια. Ητιμήαναφοράςείναιτο25% για τα σπερματοζωάρια με ζωηρή προωθητική κίνηση, είτε το 50% γιατοάθροισμασπερματοζωαρίωνπου κινούνται με ζωηρή και νωθρή κίνηση. Ασθενοσπερμία συνδέεται με αντισπερματικά αντισώματα, λοιμώξεις, κιρσοκήλη και μερική απόφραξη των εκσπερματιστικών πόρων. Αν τα ακίνητα σπερματοζωάρια ξεπερνούν το 50% είναι απαραίτητη η χρήση εοζίνης.
1. Εξετάσεις ρουτίνας Η τελευταία μέτρηση αφορά τη μορφολογία των σπερματοζωαρίων. Τα σπερματοζωάρια μονιμοποιούνται και βάφονται με ειδικές χρωστικές. Εκτιμάται το μέγεθος και το σχήμα της κεφαλής, ο αυχένας και η ουρά του σπερματοζωαρίου, καθώς και το μέγεθος του ακροσώματος. Τερατοζωοσπερμία: <14% με αυστηρά κριτήρια κατά Kruger. Η μορφολογία των σπερματοζωαρίων θεωρείται σήμερα μια από τις σημαντικότερες παραμέτρους της δυνητικής γονιμότητας του σπέρματος και παρουσιάζει την υψηλότερη θετική συσχέτιση με την εξωσωματική γονιμοποίηση. Αν και τα παραπάνω είναι γνωστά, εκείνο που δεν είναι γνωστό είναι το θέμα του ποιοτικού ελέγχου αυτών των μετρήσεων.
Μορφολογία, κινητικότητα και αριθμός σπερ/ων στον γόνιμο και υπογόνιμο άνδρα Αριθμός (10 6 /ml) Κινητικότητα Μορφολογία ΓΟΝΙΜΟΙ 67±50 54±13% 14±5% ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΙ 52±42 49±15% 11±6% Αριθμός (10 6 /ml) Κινητικότητα Μορφολογία ΓΟΝΙΜΟΙ >48 >63% >12% ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΙ <13.5 <32% <9% Guzick et al N Engl J Med 2001
2. Προαιρετικές ή επιλογής εξετάσεις i. Καλλιέργεια σπέρματος για τον έλεγχο των αερόβιων και αναερόβιων μικροοργανισμών. ii. Βιοχημικές εξετάσεις σπέρματος που δίνουν πληροφορίες για τη λειτουργία των επικουρικών γεννητικών αδένων. (Zn, κιτρικό οξύ, όξινη φωσφατάση, φρουκτόζη, α-γλυκοσιδάση, ανασταλτίνη-β). iii. Δοκιμασία της υποωσμωτικής διόγκωσης που προσδιορίζει το ποσοστό των ζωντανών σπερματοζωαρίων, εκτιμώντας παράλληλα και την ακεραιότητα της μεμβράνης τους στη περιοχή της ουράς. Όταν ανταποκρίνονται λιγότερα από τα μισά σπερματοζωάρια, σπάνια επιτυγχάνεται εγκυμοσύνη in vivo.
2. Προαιρετικές ή επιλογής εξετάσεις iv. Μέτρηση της κινητικότητας με τη χρήση αυτόματων αναλυτών (CASA), όπου και προσδιορίζονται χαρακτη-ριστικά της κίνησης (ταχύτητα και γραμμικότητα κίνησης, απόκλιση κεφαλής από τη μέση γραμμή). v. Υπολογισμός των δεικτών ανωμαλιών των σπερματοζωαρίων. Ο δείκτης υπολογίζεται με βάση τον αριθμό των ανωμα-λιών και τον αριθμό των ανώμαλων σπερματοζωαρίων. Έχει συσχετισθεί τόσο με την ικανότητα γονιμοποίησης,όσο και με το αποτέλεσμα της εξωσωματικής γονι-μοποίησης.
3. Ερευνητικές εξετάσεις i. Προσδιορισμός των ελευθέρων ριζών οξυγόνου στο σπερματικό υγρό (οξειδωτικό stress). ΗΠ.Ο.Υ έχει στο εγχειρίδιο της μόνο ορισμένες από αυτές που μπορούν να προσφέρουν χρήσιμες πληροφορίες στον κλινικό ιατρό: Οι ελεύθερες ρίζες σε υψηλές συγκεντρώσεις προκαλούν βλάβη στα λιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης. Συνέπειες του οξειδωτικού stress είναι οι βλάβες στο DNA, πλημμελής ακροσωμιακή αντίδραση, ελάττωση κινητικότητας και διαταραχές στην σύντηξη
3. Ερευνητικές εξετάσεις ii. Ικανότητα του σπερματοζωαρίου να συνδεθεί με την διαφανή ζώνη του ωαρίου (Hemizona assay). Χρησιμοποιούνται ωάρια που δεν γονιμοποιήθηκαν στην εξωσωματική γονιμοποίηση. Ο αριθμός των σπερματοζωαρίων που μπορούν να συνδεθούν με τη διαφανή ζώνη σχετίζεται με την γονιμοποιητική ικανότητα του σπέρματος. Ο ελάχιστος αριθμός διαθέσιμων ωαρίων από την εξωσωματική περιορίζει την χρήση του test.
3. Ερευνητικές εξετάσεις iii. Αντίδραση ακροσώματος. Χρησιμοποιώντας χημικά μέσα δυνάμεθα να προκαλέσουμε την αντίδραση ακροσώματος. Τα σπερματοζωάρια μπορούν και αυθόρμητα να υποστούν την αντίδραση ακροσώματος. Το αποτέλεσμα της προκλητής καθορίζεται από τηνδιαφοράτηςαυθόρμητηςαπότηνπροκλητή αντίδραση. Οι υπογόνιμοι άνδρες εμφανίζουν μία ελαττωμένη αντίδραση ακροσώματος.
3. Ερευνητικές εξετάσεις iv. Δοκιμασία εισόδου των σπερματοζωαρίων σε ωάρια χάμστερ. Αφαίρεση κυττάρων του ωοφόρου δίσκου, καθώς επίσης και της διαφανούς ζώνης με τη χρήση ενζύμων. Η σύνδεση του ανθρώπινου σπερματοζωαρίου με την κυτταρική μεμβράνη του ωαρίου χάμστερ έχει ομοιότητες με αυτό που συμβαίνει φυσιολογικά. Παραμένει αμφιλεγόμενη παρόλο που εφαρμόζεται για 2 δεκαετίες, λόγω του μεγάλου ποσοστού των ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων.
3. Ερευνητικές εξετάσεις v. Δοκιμασίες εκτίμησης της σύστασης και οργάνωσης του DNA. Bλάβες του DNA (>30% των σπερματοζωαρίων) επηρεάζουν αρνητικά τη γονιμότητα των σπερματοζωαρίων. Τα όρια της ακεραιότητας του DNA που καθορίζουν την πρόγνωση της εγκυμοσύνης δεν έχουν ακόμη ορισθεί μεταξύ γόνιμων και υπογόνιμων ανδρών.
Ενδοκρινικός έλεγχος Αναγκαίος, τόσο από διαγνωστική όσο και προγνωστική άποψη, παρόλο το χαμηλό ποσοστό συμμετοχής των αμιγώς ενδοκρινικών αιτίων στην ανδρική υπογονιμότητα (ποσοστό μικρότερο του 1% με τον υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό). Ενδείξεις για ενδοκρινικό έλεγχο σε υπογόνιμους άνδρες: 1. Ανώμαλο σπερμοδιάγραμμα (συγκέντρωση <10 6 /ml) 2. Σεξουαλική δυσλειτουργία (ανικανότητα, ελάττωση libido) 3. Συμπτώματα και σημεία ενδοκρινοπάθειας
Ενδοκρινικός έλεγχος Ο βασικός ενδοκρινικός έλεγχος συνίσταται στην μέτρηση της FSH και της ολικής τεστοστερόνης, η οποία είναι πιο αξιόπιστη απότοπροσδιορισμότηςελεύθερηςτεστοστερόνης. Ολική Τ <300 ng/dl απαιτεί το προσδιορισμό LH, PRL και της ελεύθερης τεστοστερόνης. Σε υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό παρατηρείται μείωση και των 3 ορμονών. Σε άνδρες με ανώμαλη σπερματογένεση η FSH είναι φυσιολογική ήαυξημένη, ενώ οι LH και Τ φυσιολογικές. Σε περιπτώσεις ορχικής ανεπάρκειας οι FSH και LH είναι αυξημένες, ενώ η Τ κυμαίνεται σε φυσιολογικά ή χαμηλά επίπεδα. Άνδρες με εκκρίνοντες PRL υποφυσιακούς όγκους έχουν φυσιολογικές ή χαμηλές συγκεντρώσεις γοναδοτροπινών, χαμηλή Τ και αυξημένη PRL. MRI είναι απαραίτητη σε άνδρες με υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό, με ή χωρίς υπερπρολακτιναιμία.
Υπερηχογράφημα οσχέου Οι υπέρηχοι προσφέρουν μεγάλη βοήθεια στη διερεύνηση κρυψορχίας, στην εκτίμηση του ακριβούς όγκου των όρχεων, σε μη ανιχνεύσιμες κιρσοκήλες, σε σημεία επιδιδυμίτιδας και σε όγκους των όρχεων. Στη διερεύνηση των αιτίων του υπογοναδισμού και της υπογονιμότητας, είναι απαραίτητο το διορθικό υπερηχογράφημα για τον έλεγχο του προστάτη και των σπερματοδόχων κύστεων και ιδιαίτερα επί όξινου σπέρματος με ελαχίστη ή καθόλου φρουκτόζη.
Βιοψία όρχεος Σε αζωοσπερμικούς άνδρες η βιοψία μπορεί να χρησιμεύσει για διαγνωστικούς και προγνωστικούς λόγους. Αυξημένη FSH δεν απαιτεί διαγνωστική βιοψία. Διαγνωστική βιοψία ενδείκνυται για αζωοσπερμικούς άνδρες με φυσιολογικό μέγεθος όρχεων και φυσιολογική FSH. Όταν εφαρμόζεται η βιοψία, τμήμα ορχικού ιστού μπορεί να κρυοσυντηρηθεί για μελλοντική ICSI.
Γενετική εκτίμηση Η υπογονιμότητα μπορεί να είναι γενετικής αιτιολογίας. Ο αριθμός ή η δομή των χρωμοσωμάτων παρουσιάζει ανωμαλίες ή ένα γονίδιο είναι ελαττωματικό. Ο γενετικός έλεγχος ενδείκνυται στην ανδρική υπογονιμότητα για 2 λόγους: πρώτον, για να καταλάβουμε καλύτερα τις πιθανές αιτίες αζωοσπερμίας ή ΟΑΤ και δεύτερον, για να μπορούμε να προσφέρουμε γενετική συμβουλευτική στον ασθενή, την σύντροφό του και στην οικογένειά του. Οι υπογόνιμοι άνδρες με φυσιολογικό καρυότυπο παράγουν ανώμαλα σπερματοζωάρια λόγω ενός τροποποιημένου ενδοορχικού περιβάλλοντος, ο οποίος έχει αρνητική επίδραση πάνω στους μηχανισμούς που ελέγχουν τον διαχωρισμό των χρωμοσωμάτων κατά τη κυτταρική διαίρεση. Το ποσοστό της ανευπλοειδίας είναι σημαντικά μεγαλύτερο στους ασθενείς με αλλοιωμένους παραμέτρους του σπέρματος. Μερικοί ασθενείς με αυξημένο ποσοστό σπερματοζωαρίων με γενετικές ανωμαλίες είναι πιθανόν να επιτύχουν εγκυμοσύνη, βέβαια όμως με αυξημένο κίνδυνο ενός γενετικά ανώμαλου απογόνου. Calogero et al 2003
Αριθμητικές ανωμαλίες Σύνδρομο Klinefelter Η πιο συχνή χρωμοσωμική ανωμαλία: προκαλεί υπογοναδισμό και υπογονιμότητα Iστολογία των όρχεων δείχνει ατροφία των κυττάρων της σπερματογένεσης και ίνωση των σπερματικών σωληναρίων. 47,ΧΧΥ - 46,ΧΥ/47,ΧΧΥ ή 48,ΧΧΧΥ 1: 500 2500 γεννήσεις αγοριών 3 % υπογόνιμους άνδρες 11 % αζωοσπερμικούς 0,7 % ΟΑΤ Μωσαϊκό: μπορεί να τεκνοποιήσει - 23,Χ -23,Υ και 24,ΧΥ Θεραπευτική αντιμετώπιση: ICSI, MESA, TESE. Σύνδρομο του διπλού Υ (47,ΧΥΥ) - σπερματογένεση φυσιολογική, μερικοί παρουσιάζουν διαταραχές της σπερματογένεσης. - λόγω αυξημένου κινδύνου ανωμαλιών (24,ΧΥ ή 24,ΥΥ) η ΠΕΔ επιβάλλεται.
Δομικές ανωμαλίες Υ χρωμόσωμα Οι ασθενείς με ελλείμματα στις AZF περιοχές με τη βοήθεια βιοψίας όρχεως είχαν μια ποικιλία στο είδος και στο βαθμό της σπερματογενετικής βλάβης: AZFa: κυρίως με αζωοσπερμία σαν Σύνδρομο μόνο με κύτταρα Sertoli και λιγότερο με ολιγοζωοσπερμία. AZFb: με νορμοζωοσπερμία, ολιγοζωοσπερμία ή με αζωοσπερμία. AZFc: με μέτρια εώς βαριά ολιγοζωοσπερμία ή με αζωοσπερμία. AZFd: η βλάβη στη σπερματογένεση είναι ήπια και συνδέεται με ανώμαλη μορφολογία των σπερματοζωαρίων. Προτείνεται σε όλους τους άνδρες με <5 εκατ/ml να γίνει έλεγχος του Υ ανεξάρτητα από την παρουσία και άλλων αιτιών υπογονιμότητας (κιρσοκήλη, κρυψορχία).
Κυστική ίνωση (ΚΙ) και ανδρική υπογονιμότητα Μεταβιβάζεται κατά τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Απαραίτητες οι μεταλλάξεις και στα 2 αλληλόμορφα. Το 95-99 % τωνενηλίκωνανδρώνμεκιεμφανίζουν CBAVD, ενώ στους άνδρες χωρίς ΚΙ στο 1-2 %. Οι άνδρες με CBAVD έχουν αποφρακτική αζωοσπερμία. Η σπερματογένεση είναι φυσιολογική. Το σπέρμα μπορεί να ληφθεί με MESA ή TESE για ICSI. Έλεγχος για μεταλλάξεις του CFTR πρέπει να γίνουν τόσο στους άνδρες όσο και στις συντρόφους τους.
Άλλες γνωστές γενετικές αιτίες ανδρικής υπογονιμότητας Μυοτονική δυστροφία: 1:8000, 60-80 % των ανδρών =ατροφία των ορχικών σωληναρίων-οατ, απαραίτητη ηπεδ. σ. Kallman: υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός λόγω βλάβης στην έκκριση της GnRH και ανοσμία. Μετά από ορμονική θεραπεία είναι ικανοί να γονιμοποιήσουν. σ. Kartagener: ασθενοζωοσπερμία, γονιμοποίηση με ICSI. σ. Κennedy: νευρομυική ασθένεια, μυϊκή αδυναμία με ορχική ατροφία και ολίγο- ήαζωοσπερμία.
«Σπάνιες» γενετικές ανωμαλίες σ. Noonan: ολιγο- ή αζωοσπερμία,υπεύθυνο είναι το γονίδιο PTPN 11 στο χρωμόσωμα 12q. σ. Aarskog Scott: ανωμαλίες στο ακρόσωμα των σπερματοζωαρίων. σ. Beckwith-Wiedemann: κρυψορχία. Aδρενομυελονευροπάθεια: ολιγο- ήαζωοσπερμία. Τα σ. Bardet-Biedl και Prader-Labhardt-Willi: υπογοναδισμό, διανοητική καθυστέρηση, έλλειψη έκφρασης των πατρικών αλληλόμορφων στο χρωμόσωμα 15q. Η σπερματογένεση έχει σταματήσει στο στάδιο των σπερματίδων. Μιτοχόνδρια: ανωμαλίες στην παραγωγή ενέργειας με επακόλουθο ανδρική υπογονιμότητα.
Ακτινοβολία Προκαλεί βλάβες του σπερματικού επιθηλίου. Σημαντικό: δόση, διάρκεια και ρυθμός χορήγησης. 2-4 Gy (10mGy=1 rad) καταστρέφει σπερματογόνια, ενώ τα ωριμότερα γεννητικά κύτταρα επιβιώνουν. Πρώτες 6 εβδομάδες: Μικρή μείωση της γονιμότητας. Στειρότητα: Ναι, εξαρτάται από τη δόση. Απόγονοι: Κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών, καρκίνου στην παιδική ηλικία και πολυπαραγοντικών νοσημάτωνστηνενήλικηζωή. Προτείνεται ένα διάστημα 6 μηνών για την επίτευξη εγκυμοσύνης (Bydder SA et al.australasian Radiology 2005).
Χημειοθεραπεία Χημειοθεραπευτικά: Μεταλλαξιογόνα. Περιορισμένες πληροφορίες για την αναπαραγωγή μετά τη θεραπεία. Αμέσως μετά την έναρξη χημειοθεραπείας, το σπέρμα πιθανόν να περιέχει γενετικές ανωμαλίες. Συστήνεται αναβολή 3 μήνες εώς 1 χρόνο μέχρι τη γονιμοποίηση Wyrobek AJ et al.j Natl Cancer Inst Monogr 2005
Συντηρητική θεραπεία ανδρικής υπογονιμότητας Διακρίνουμε 2 ευρύτερες ομάδες προσέγγισης στην θεραπευτική προσέγγιση της ανδρικής υπογονιμότητας. A. Την αιτιολογική θεραπευτική προσέγγιση όταν ο αιτιολογικός παράγοντας είναι γνωστός. B. Την εμπειρική προσέγγιση όταν η απουσία αναγνωρίσιμου αιτιοπαθογόνου παράγοντα οδηγεί σε επιλογές μη ειδικές, άρα με αμφισβητούμενη αποτελεσματικότητα.
A. Αιτιολογική προσέγγιση 1.Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός Ορίζεται η δευτεροπαθής έκπτωση της λειτουργικότητας των όρχεων που οφείλεται σε υποθαλαμο-υποφυσιακή αιτιολογίας ανεπάρκεια έκκρισης γοναδοτροπινών, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την ανεπαρκή παραγωγή τεστοστερόνης και τη διαταραχή της γονιμότητας. Τα αίτια του υπογοναδισμού μπορεί να οφείλονται σε συγγενείς και σε επίκτητες διαταραχές.
i) Συγγενείς διαταραχές Ιδιοπαθής Υπογοναδοτροπικός Υπογοναδισμός (ΙΥΥ) Σύνδρομο Kallman Σύνδρομο Lawrence-Moon-Biedl ΙΥΥ και πνευματική καθυστέρηση Μετάλλαξη στο γονίδιο του υποδοχέα GnRH Διαταραχή στη δομή της β υποομάδας της LH Διαταραχή στη δομή της β υποομάδας της FSH ii) Eπίκτητες διαταραχές Πριν την ήβη Κρανιοφαρυγγίωμα Ηωσινόφιλο κοκκίωμα Μετά την ήβη Προλακτίνωμα (πιο συχνό) Σύνδρομο Cushing Μεγαλακρία Γοναδοτροπικά Θυρεοτροφικά αδενώματα Χρωμόφοβα Σάρκωμα Κοκκιωματώσεις Μεταστατικοί όγκοι στην υπόφυση Τραύμα, αιμορραγία στην υπόφυση Ακτινοβολία Αιμοχρωμάτωση Αυτοάνοση υποφυσίτιδα
Θεραπεία Η θεραπεία καθ όλη τη διάρκεια της ενήλικου ζωής συνίσταται στην υποκατάσταση των στεροειδών του φύλου. Η θεραπεία της υπογονιμότητας που οφείλεται σε ελαττωματική έκκριση της GnRH μπορεί να γίνει με είτε με κατά ώσεις χορήγηση GnRH είτε ενδομυϊκή χορήγηση συνδυασμού γοναδοτροπινών. Και τα δύο σχήματα έχουν ποσοστό αποτελεσματικότητας 90-95%. Η υποδόρια έγχυση για μακρύ χρονικό διάστημα (6 με 24 μήνες) γίνεται με δόσεις 50-300 mg/kg/2h. Φυσιολογικά επίπεδα γοναδοτροπίνης δύναται να επιτευχθούν εντός 1 εβδομάδας, ενώ φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης εντός λίγων εβδομάδων.
Θεραπεία Παρόλα αυτά, διέγερση της σπερματογένεσης απαιτεί 1 χρόνο και πάνω από 2 χρόνια για την επίτευξη της μέγιστης ορχικής ανάπτυξης, σπερματογένεσης και γονιμότητας. Η θεραπεία με γοναδοτροπίνες αρχίζει με ενδομυϊκή χορήγηση ΗCG (1500-2500 I.U/3 εβδομαδιαίως) για διάστημα 6 μηνών με ενδομυϊκή ή υποδόρια προσθήκη FSH (75-150 I.U/3 εβδομαδιαίως), εφόσον επιτευχθούν ικανοποιητικά επίπεδα τεστοστερόνης.
A. Αιτιολογική προσέγγιση 2. Λοιμώξεις: Τα κριτήρια παρουσίας λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος βάσει της Π.Ο.Υ είναι τα εξής: Βακτηριοσπερμία ή ανίχνευση χλαμυδίου του τραχώματος ή ουρεοπλάσματος σε ουρηθρικά επιχρίσματα μετά από μάλαξη του προστάτη(>10 5 /ml). Παρουσία λευκοκυτταροσπερμίας (>10 6 /ml). Θετικά ευρήματα από την κλινική εξέταση. Χαρακτηριστικά υπερηχογραφικά ευρήματα. Παρουσία ικανών σπερματοζωαρίων. συγκολλήσεων πυοσφαιρίων και Αντιβιοτικά ευρέως φάσματος. Οι συνέπειες της χρόνιας λοίμωξης του γεννητικού συστήματος όσον αφορά το σπέρμα και τη γονιμότητα είναι αμφιλεγόμενες. 3. Ανοσολογικά αίτια: Για να είναι το αποτέλεσμα κλινικά σημαντικό πρέπει να εμφανίζονται αντισπερματικά αντισώματα σε ποσοστό πάνω από 50%. Η αποτελεσματικότητα με θεραπευτική χορήγηση πρεδνιζόνης κρίνεται περιορισμένη αφού μόνο το 1/3 των ασθενών κατάφερε να πετύχει εγκυμοσύνη.
B. Εμπειρική προσέγγιση Αφορά ουσιαστικά την αντιμετώπιση της ιδιοπαθούς δυσπερμίας, η οποία ορίζεται ως η ολιγο-ασθενο-τερατο-ζωοσπερμία άγνωστης αιτιολογίας. Στοχεύει: Στην υπερδιέγερση του γοναδικού άξονα με στόχο την ενίσχυση της σπερματογένεσης. Στην υπερδιέγερση των ανδρογονοεξαρτώμενων λειτουργιών των επικουρικών μορίων του ανδρικού γεννητικού συστήματος.
Ιδιοπαθής Ολιγοασθενοσπερμία (ΟΤΑ) Αποτελεί το 30-40% των δυσπερμίων. Αγνώστου αιτιολογίας. Η αδυναμία εντοπισμού του επιπέδου της διαταραχής οδήγησε σε εμπειρικές θεραπείες. Ηέλλειψηκαλά τεκμηριωμένων διπλών τυφλών μελετών οδήγησε στην ευρεία εφαρμογή των μεθόδων υποστηριζόμενης αναπαραγωγής, η οποίακαι αυτή αποτελεί μια μορφή εμπειρικής θεραπείας. GnRH Εμπειρική Θεραπεία Γοναδοτροπίνες Αντιοιστρογόνα (ταμοξιφαίνη, κιτρική κλομιφένη) Μεστερολόνη Ενδεκανοική τεστοστερόνη Καλλικρεϊνη, βρωμοκρυπτίνη, αναστολείς αρωματάσηςτεστολακτόνη, GH, β- αναστολείς. Η WHO προτείνει το συνδυασμό ταμοξιφαίνης και του ασθενούς ανδρογόνου ενδεκανοική τεστοστερόνη.
Ενδείξεις χειρουργικής παρέμβασης στην αντιμετώπιση της ανδρικής υπογονιμότητας 1. Αποκατάσταση της βατότητας της εκφορητικής οδού των όρχεων: Απόφραξη επιδιδυμίδας Απόφραξη εκσπερματιστικού πόρου Έλλειψη τμήματος του σπερματικού πόρου 2. Αποκατάσταση του θερμορυθμιστικού μηχανισμού των όρχεων: Κιρσοκήλη Κρυψορχία Ανελκόμενοι όρχεις Ευμεγέθης υδροκήλη 3. Χειρουργικές επεμβάσεις σε συνδυασμό με ICSI: Λήψη σπερματοζωαρίων και ορχικού ιστού
1α. Απόφραξη της επιδιδυμίδας Κλινικοεργαστηριακές ενδείξεις: Παρουσία διογκωμένης, ευαίσθητης στην ψηλάφηση επιδιδυμίδας Αζωοσπερμία ή βαρεία ολιγοσπερμία Φυσιολογικός όγκος σπέρματος Φρούκτοζη σπέρματος >150mg/100 ml Αλκαλικό ph σπέρματος και φυσιολογική σπερματογένεση σε βιοψία όρχεων Επεμβάσεις αναστόμωσης σπερματικού πόρου-επιδιδυμίδας: Τελικο-τελική αναστόμωση Τελικο-πλάγια αναστόμωση Εμφάνιση βιώσιμων σπερματοζωαρίων στο σπέρμα επιτυγχάνεται σε 37-87% των περιπτώσεων και σε χρονικό διάστημα μεταξύ 3 και 18 μηνών μετά την επέμβαση ενώ, η πιθανότητα κύησης μπορεί να συμβεί στο 10-43%. Weidner and Pomerol EAU COURSE 2004
1β. Απόφραξη του σπερματικού πόρου Ο σπερματικός πόρος αποφράσσεται σπανιότερα σε σχέση με την επιδιδυμίδα, γεγονός που αποδίδεται στο ισχυρό μυϊκό τοίχωμα του. Εμφάνιση βιώσιμων σπερματοζωαρίων σε ποσοστό 75-99%, εντόςενόςμηνός. Πιθανότητα επίτευξης κύησης μεταξύ 46 και 82%. 1γ. Απόφραξη των εκσπερματιστικών πόρων Κλινικοεργαστηριακές ενδείξεις: Παρουσία ψηλαφητικά φυσιολογικών σπερματικών πόρων Αζωοσπερμία Βαρεία ολιγοσπερμία Μικρός όγκος σπέρματος Χαμηλά επίπεδα/ απουσία φρουκτόζης σπέρματος Όξινο ph σπέρματος Φυσιολογική σπερματογένεση σε βιοψία όρχεων
2. Αποκατάσταση του θερμορυθμιστικού μηχανισμού των όρχεων: Κιρσοκήλη Η κιρσοκήλη σαν αίτιο υπογονιμότητας είναι πλέον υπεράνω αμφισβήτησης, αν και δεν έχει εξηγηθεί πλήρως γιατί άνδρες με κιρσοκήλη έχουν φυσιολογικό σπέρμα. Ο επιπολασμός της πάθησης είναι υπερδιπλάσιος μεταξύ των υπογόνιμων ανδρών ( ~40%) σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (15%). Πλήθος εργασιών έχουν καταδείξει τη βλαπτική επίδραση της στις παραμέτρους του σπέρματος. Αν και έχει αμφισβητηθεί η αποτελεσματικότητα της χειρουργικής επέμβασης στην βελτίωση των παραμέτρων του σπέρματος, εντούτοις νεώτερα δεδομένα εμφανίζουν στατιστικά σημαντική βελτίωση μετά από 1 χρόνο (10-15% vs. 35-60%). Evers et al Lancet 2003 Pasqualotto et al Fertil Steril 2006
Κιρσοκήλη H διόρθωση της κιρσοκήλης ενδείκνυται σε ενήλικες άνδρες με ψηλαφητή κιρσοκήλη και ανώμαλες παραμέτρους του σπέρματος, καθώς και σε περιπτώσεις μειωμένου μέγεθος όρχεων. Οι ενήλικες πάντως πρέπει να παρακολουθούνται άσχετα από το αν έχουν φυσιολογικό σπέρμα ή φυσιολογικό μέγεθος όρχεων και σύζυγο χωρίς πρόβλημα. Οι θεραπευτικές απόψεις για την κιρσοκήλη είναι εκτός από την χειρουργική διόρθωση, οι ενδομήτριες σπερματεγχύσεις και I.V.F με ή χωρίς ICSI.
3. Χειρουργικές τεχνικές σε συνδυασμό με ICSI Επεμβάσεις που αποσκοπούν στην ανεύρεση και συλλογή σπερματοζωαρίων που στη συνέχεια είτε θα χρησιμοποιηθούν άμεσα σε διαδικασία ICSI είτε θα κρυοσυντηρηθούν για μελλοντική ICSI. Tα σπερματοζωάρια μπορεί να ληφθούν από την επιδιδυμίδα, το σπερματικό πόρο, την σπερματοδόχο κύστη ή τον όρχι. Γενικά, καλύτερης ποιότητας σπερματοζωάρια ανευρίσκονται στον σπερματικό πόρο και ακολουθούν η επιδιδυμίδα και ο όρχις.
Λήψη σπερματοζωαρίων από την επιδιδυμίδα Κύριες ενδείξεις: Συγγενής αμφοτερόπλευρη απουσία (απλασία) των σπερματικών πόρων. Απόφραξη επιδιδυμίδας. Τεχνικές: Ανοικτήμικροχειρουργική αναρρόφηση σπερματοζωαρίων από την επιδιδυμίδα (MESA) Διαδερμική αναρρόφηση σπερματοζωαρίων από την επιδιδυμίδα (PESA)
Λήψη σπερματοζωαρίων από το σπερματικό πόρο και τη σπερματοδόχο κύστη Ενδείξεις Περιπτώσεις απόφραξης του σπερματικού πόρου ή των εκσπερματικών πόρων, όπου είτε δεν είναι δυνατή η διενέργεια διορθωτικής επέμβασης ή έχει αποτύχει. Παλίνδρομη εκσπερμάτιση και αδυναμία συλλογής ικανής ποιότητας σπερματοζωαρίων από τα μετά εκσπερμάτιση φυγοκεντρούμενα ούρα. Αδυναμία εκσπερμάτισης (οργανική ή ψυχογενής) και όταν άλλες μέθοδοι δεν έχουν αποδώσει (ηλεκτροδιέγερση-ηλεκτροεκσπερμάτιση).
Λήψη σπερματοζωαρίων από τον όρχι Ενδείξεις Ενδοορχική απόφραξη. Συγγενής έλλειψη ή απόφραξη επιδιδυμίδας. Αδυναμία ανεύρεσης σπερματοζωαρίων στην επιδιδυμίδα κατά τη διαδικασία MESA. Απόφραξη της σπερματικής οδού μη επιδεχόμενη αποκατάσταση. Απουσία σπερματοζωαρίων από σπέρμα που λήφθηκε στα πλαίσια ICSI (σοβαρού βαθμού ολιγοζωοσπερμία). Μη αποφρακτική αζωοσπερμία.
Λήψησπερματοζωαρίωναπότονόρχι Τεχνικές Ανοικτή βιοψία όρχεως (testicular sperm extraction TESE). Διαδερμική βιοψία όρχεως. Διαδερμική αναρρόφηση σπέρματος (testicular sperm aspiration ΤΕSA). Με την τεχνική TESE γίνεται δυνατή η συλλογή σπερματοζωαρίων σε σχεδόν 50% τωνανδρώνπου υποβάλλονται στη διαδικασία. Τα διαθέσιμα δεδομένα αναφορικά με την αποτελεσματικότητα της μεθόδου σε συνδυασμό με ICSI δείχνουν ότι: Μη αποφρακτική αζωοσπερμία + ICSI: Γονιμοποίηση: 38-69% Κύηση: 11-49% Goldstein:Campbel s Urology 2002 Αποφρακτική αζωοσπερμία + ICSI: Γονιμοποίηση: 34-62% Κύηση: 19-43%
Ανδρική υπογονιμότητα και ενδοωαριακή τοποθέτηση σπερματοζωαρίων Η μέθοδος της ενδοκυτταροπλασματικής έγχυσης σπερματοζωαρίων (intracytoplasmic sperm injection ή ICSI) είναι μια εμπειρική μορφή θεραπείας. Εμφανίστηκε στις αρχές της δεκαετίας του 90. Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση περιπτώσεων ανδρικής υπογονιμότητας στις οποίες δεν ήταν εφικτή η σύλληψη με την κλασσική εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF).
Διαθέσιμα σπερματοζωάρια από εκσπερμάτιση: Ολιγοζωοσπερμία, τερατοζωοσπερμία. Ασθενοζωοσπερμία <30%. Επανειλημμένες αποτυχίες στην IVF. Παρουσία αντισπερματικών αντισωμάτων (υψηλός τίτλος). Σύνδρομο ακίνητων κροσσών. Αδυναμία εκσπερμάτισης. Κρυοσυντηρήμενο σπέρμα καρκινοπαθών. Απόλυτες ενδείξεις Σπερματοζωάρια επιδιδυμιδικής προέλευσης: Συγγενής αμφοτερόπλευρη απλασία σπερματικών πόρων. Απόφραξη σπερματικών πόρων. Αποτυχούσα επανασύνδεση σπερματικού πόρου και επιδιδυμίδας. Σύνδρομο Young. Αδυναμία εκσπερμάτισης (νωτιαία βλάβη)
Απόλυτες ενδείξεις Σπερματοζωάρια ορχικής προέλευσης: Όλες οι ενδείξεις για τα σπερματοζωάρια από τις επιδιδυμίδες. Εκτεταμένη ουλοποίηση επιδιδυμίδων. Αζωοσπερμία λόγω διαταραχών σπερματογένεσης. Νεκροζωοσπερμία. Σχετικές ενδείξεις Συνδυασμός IVF και ICSI. Αποτυχία γονιμοποίησης σε κύκλο IVF. Οριακή ποιότητα σπέρματος. Ανεξήγητη υπογονιμότητα. Μέτριος τίτλος αντισπερματικών αντισωμάτων.
Ποια είναι η αποτελεσμάτικότητα της ICSI; Στοιχεία από 12 χώρες της Ευρώπης σε σύνολο 108910 κύκλων που αναφέρεται σε πληθυσμό 131.4 εκατ. με αναλογία 829 κύκλους ανά εκατομμύριο κατοίκων έδειξαν: i. Για την ΙVF οι κλινικές εγκυμοσύνες ανά ωοληψία και ανά εμβρυομεταφορά ήταν 25.1 και 29%, ενώ για την ICSI τα αντίστοιχα ήταν 26.2 και 28.3%. ii. Σε 1611 κύκλους ΙCSI με σπερματοζωάρια από τις επιδιδυμίδες, οι κλινικές εγκυμοσύνες ανά εμβρυομεταφορά ήταν 28.2% ανεξάρτητα από την αιτιολογία της απόφραξης. iii. Με σπερματοζωάρια από τους όρχεις και ΙCSI τα ποσοστά κλινικής εγκυμοσύνης είναι αυτά της κλασσικής ICSI όταν πρόκειται για αποφρακτική αζωοσπερμία, ενώ όταν πρόκειται για μη αποφρακτική μορφή είναι πολύ χαμηλά. Τarlatzis and Billi Ann N Y Acad Sci 2000