Παρουσίαση Π.Παπαïωάννου Συζήτηση Π.Παναγιωτίδης Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική
Γυναίκα 55 ετών, κάτοικος Μ. Βρετανίας/Αθήνας Αιτία εισόδου: πυρετός θρομβοπενία Παρούσα νόσος: Από 24-ώρου παρουσιάζει εμπύρετο έως 38.5 C χωρίς ρίγος, με συνοδό καταβολή δυνάμεων και αίσθημα ζάλης, χωρίς βήχα, δυσουρικά ενοχλήματα ή άλλη συμτωματολογία. Παρουσιάζει μόλις υποσημαινόμενες εκχυμώσεις κάτω άκρων. Σε εξωτερικό εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκε αναιμία και θρομβοπενία (PLT- 12.000) και η ασθενής παραπέμφθηκε σε μας προς διερεύνηση και περαιτέρω αντιμετώπιση.
Ατομικό αναμνηστικό: Υπερχοληστερολαιμία υπό Ω3 λιπαρά Εξωμήτριες κυήσεις (3) Περιοδική λευκοπενία από 8-ετίας Φλεβική ανεπάρκεια κάτω άκρων άμφω Από μηνός οδοντιατρικές εργασίες (ΜΣΑΦ + αμοξικιλλίνη) Λήψη βιταμινούχων συμπληρωμάτων Οικογενειακό αναμνηστικό: θρομβοφιλία (αδελφή και μητέρα)
Κάπνισμα (-) Αλκοόλ: κοινωνική χρήση Κατοικίδιο (-) Ταξίδια: συχνά Αγγλία/Κύπρος ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ Εκτός των αναφερομένων στην παρούσα νόσο, ουδέν.
T=37 C, ΑΠ: 130/70 mmhg, HR:90 /min, SaO2:95 % (στον αέρα) S1,S2 ρυθμικοί ευκρινείς Αναπνευστικό ψιθύρισμα χωρίς παθολογικά ευρήματα Κοιλία: ήχοι παρόντες, μαλθακή ευπίεστη ανώδυνη, ήπαρ σπλήν αψηλάφητα. Νευρολογική εξέταση: χωρίς εστιακή σημειολογία. Δέρμα: πετέχειες και μικροεκχυμώσεις κάτω άκρων άμφω
Γενική αίματος: RBC:3,26 M/μl HGb:10,0 g/dl HCT:27,3 % MCV: 83,7 fl ΔΕΚ : 0,170 M/μl WBC:4,69 /μl Neut:1,64 /μl Lymph:2,53 /μl PLT: 12 Κ/μl
ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΑΙΜΑΤΟΣ (Ορός) Φυσ. Τιμές Μονάδες Γλυκόζη - νηστείας (Glu) 74-106 mg/dl 93 Ουρία (Urea) 14-45 mg/dl 43 Κρεατινίνη (Crea) 0,6-1,1 mg/dl 0,84 Ολικές Πρωτεϊνες (TPr) 6,4-8,3 g/dl 8,06 AMS (Αμυλάση) 20-107 U/L 53 AST (SGOT) 5-31 U/L 51 ALT (SGPT) 5-34 U/L 35 C.K.(Κρεατινική Κινάση) 34-145 U/L 90 LDH 120-220 U/L 977 Ολική Χολερυθρίνη (TBil) 0,3-1,2 mg/dl 3,49 Άμεσος Χολερυθρίνη (dbil) 0,00-0,30 mg/dl 0,49 ALP (Αλκαλική φωσφατάση) 48-141 U/L 83,7 γ-gt 7-36 U/L 73 Ουρικό οξύ (U.A) 2,6-6,6 mg/dl 4,31 Αλβουμίνη (Alb) 3,5-5,2 g/dl 4,37 Νάτριο (Να+) 136-145 mmol/l 136 Κάλιο (Κ+) 3,5-5,1 mmol/l 3,87 Απτοσφαιρίνες 50-320 mg/dl 44 CRP 0-5 mg/l 10,18
Παράγοντες Πήξης INR 1,15 FIB 151 PT 14,30 aptt 31,8 d-d 0,79 μg/ml (φυσιολογικές τιμές <0,5 μg/ml) Άμεση Coombs : αρνητική
Γενική ούρων: Πυοσφαίρια: 22-25 κ.ο.π. RBCs: 4-6 κ.ο.π. Λεύκωμα 10 mg/dl, αρνητικά νιτρώδη, μέτρια αιμοσφαιρίνη Κ/α ούρων: Escherichia coli Ro θώρακος : χωρίς ευρήματα Βυθοσκόπηση : αρνητική για αιμορραγία
Σχιστοκύτταρα Σφαιροκύτταρα Μεγάλα αιμοπετάλια
Τρέχουσα διάγνωση
ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟΠΑΘΗΤΙΚΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Νόσος Κοινά συμπτώματα Διαφοροδιαγνωστικά συμπτώματα Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα Θρομβοπενία, αιμολυτική αναιμία με σχιστοκυττάρωση Φυσιολογικές τιμές παραγόντων πήξης Αυξημένη τιμή LDH Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Θρομβοπενία, αιμολυτική αναιμία με σχιστοκυττάρωση Λοίμωξη γαστρεντερικού: E.coli 0157:H7, Shigella dysenteria Αιμορραγική κολίτιδα Υψηλή κρεατινίνη ορού Σύνδρομο HELLP Αιμολυτική αναιμία, θρομβοπενία Αυξημένα ηπατικά ένζυμα Προεκλαμψία- εκλαμψία Θρομβοπενία, πρωτεϊνουρία Υπέρταση, περιφερικό οίδημα, πρωτεϊνουρία, αυξημένα D-dimers Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη Θρομβοπενία Πολύ αυξημένα D-dimers Παράταση χρόνου προθρομβίνης Καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Θρομβοπενία, θετικό αντιπηκτικό του λύκου Σύνδρομο Evans Αιμολυτική αναιμία, + θρομβοπενία.( AAA+ITP) Αντιπυρηνικά και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα Θετική δοκιμασία Coombs Απουσία ισχαιμικών εκδηλώσεων από όργανα-στόχους Θρομβοπενία από ηπαρίνη(hit) Θρομβοπενία Θρομβώσεις κυρίως σε μεγάλες αρτηρίες και φλέβες Αντιαιμοπεταλιακά αντισώματα
Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Αιμορραγικές εκδηλώσεις Θρομβοπενία (<150.000 / μl) Πυρετός Αυξημένη τιμή LDH (>220 U/L) Φυσιολογικές τιμές παραγόντων πήξης Φυσιολογική τιμή κρεατινίνης ορού ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ
CT θώρακος Χωρίς παθολογικά ευρήματα CT άνω και κάτω κοιλίας Χωρίς παθολογικά ευρήματα ΟΜΒ χωρίς παθολογικά ευρήματα
Πλασμαφαιρέσεις, χορήγηση FFPs και Solumedrol 125 mg x2 IV καθημερινά. Λόγω παραμονής θρομβοπενίας PLTs (<100.000 /μl) και υψηλής τιμής LDH γιαδιάστημαάνωτων7 ημερών αγωγής, η ασθενής ταξινομείται ως ανθεκτική στην αγωγή TTP. κυκλοφωσφαμίδη (650mg/m² IV εφάπαξ)
H ασθενής είχε ενδοιασμούς για τη χορήγηση της κυκλοφωσφαμίδης διότι ενημερώθηκε ότι αυτό είναι ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο. Αρνήθηκε την συνέχιση της αγωγής με κυκλοφωσφαμίδη Ενημερώθηκε για τη δυνατότητα χρήσης του rituximab στην ανθεκτική TTP, σύμφωνα και με τις βρετανικές οδηγίες για την ΤΤΡ Br J Haematol. 2012 Aug;158(3):323-35. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies Scully M1, Hunt BJ, Benjamin S, Liesner R, Rose P, Peyvandi F, Cheung B, Machin SJ; British Committee for Standards in Haematology
Στην ασθενή χορηγήθηκε η αντίστοιχη βιβλιογραφία για το rituximab και ενημερώθηκε για πιθανές παρενέργειες και κυρίως για την πολύ μικρή πιθανότητα εμφάνισης PML. Μετά από μία εβδομάδα και ενώ δεν υπήρχε βελτίωση των αιματολογικών τιμών της η ασθενής υπέγραψε το έντυπο συγκατάθεσης και το αίτημα για χορήγηση rituximab εστάλη στον ΕΟΦ.
Η ασθενής επειδή τα PLTs ήταν σταθερά (περί τις 100.000/μl) και δεν είχε άλλα συνοδά ενοχλήματα εξήλθε της κλινικής λαμβάνοντας ταμπλέτες medrol 16mg 1x2 και salospir 100mg 1x1 καθημερινά Κατά την παρακολούθηση στο εξωτερικό αιματολογικό ιατρείο της κλινικής δις εβδομαδιαίως η κλινική και εργαστηριακή της εικόνα ήταν σταθερή. Μετά την έγκριση του Rituximab από τον ΕΟΦ έλαβε 4 εβδομαδιαίες δόσεις των 700mg iv.
Πριν την τελευταία δόση του rituximab η ασθενής είχε φυσιολογικό αριθμό PLTs, φυσιολογική LDH και έγινε σταδιακή μείωση της μεθυλπρεδνιζολόνης μέχρι πλήρους διακοπής (σε διάστημα 3 εβδομάδων). Η ασθενής συνεχίζει να παρακολουθείται στο εξωτερικό αιματολογικό ιατρείο και είναι ελεύθερη συμπτωμάτων με φυσιολογικές τιμές Hb/PLTs/LDH. Ηασθενήςδενλαμβάνεικαμίαθεραπευτικήαγωγή.
ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΚΗ ΠΟΡΦΥΡΑ - TTP
Οξεία, απειλητική για τη ζωή, θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια,που χαρακτηρίζεται από: συγκόλληση αιμοπεταλίων στη συστηματική κυκλοφορία αποφρακτική ισχαιμία οργάνων (εγκέφαλος,νεφροί, μυοκάρδιο, πνεύμονες, πάγκρεας) βαριά θρομβοπενία (<20.OOO) μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (σχιστοκύτταρα)
1924 :1 η περιγραφή από τον Eli Moschowitz. 1960 :Αναφορά σπάνιας παιδιατρικής μορφής της νόσου που ονομάστηκε σύνδρομο Upshaw Schulman. 1978: Σήμερα ονομάζεται οικογενής θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρακαι έχουν αναφερθεί περίπου 50περιπτώσεις διεθνώς. 1982 :Εντόπιση αφύσικα μεγάλων πολυμερών vwf στο πλάσμα πασχόντων από TTP από τους Moake και συν. 1985 :ΑπόδειξηότιοιαιμοπεταλιακοίθρόμβοιτηςTTP περιέχουν vwf και όχι ινώδες από τους Asada και συν. 1991 :Χόρήγηση FLP και πλασμαφαίρεσης οδηγεί σε επιτυχή θεραπεία το πάνω από 95% των ασθενών με TTP 1996 :Απομόνωση και μερικός χαρακτηρισμός της μεταλλοπρωτεάσης ADAMTS-13 σε ανεξάρτητες μελέτες των Furlan και συν. και Tsai. 1998 :Απόδειξη ότι υπάρχει μεγάλη λειτουργική έκπτωση της ADAMTS-13 στο πλάσμα πασχόντων από TTP σε ανεξάρτητες μελέτες των Furlan και συν. καιtsai καιchun-yet Lian. 2001 :Κλωνοποίηση του γονιδίου της ADAMTS-13 από τους Levy και συν.
Επίκτητη Οικογενής
Ομόζυγες ή διπλές ετερόζυγες μεταλλάξεις σε κάθε ένα από τα 2 γονίδια 9q34 που κωδικοποιούν την ADAMTS-13. Σχεδόν πλήρης έλλειψη δραστηριότητας ADAMTS-13 στο πλάσμα με συνέπεια την κυκλοφορία αφύσικα μεγάλων πολυμερών vwf. Συνήθης έναρξη κατά την βρεφική ή παιδική ηλικία. Σε μερικές περιπτώσεις έναρξη κατά την ενήλικα ζωή (συνήθως κατά την πρώτη κύηση) και σε λίγες καμία εκδήλωση σε όλη τη διάρκεια της ζωής. Στις περιπτώσεις αυτές φαίνεται ότι η δραστηριότητα ADAMTS-13 επί της επιφανείας των ενδοθηλιακών κυττάρων είναι μεγαλύτερη από την εκτιμώμενη με in vitro ελέγχους υγρής φάσης
Συχνότητα : 4 5 νέες περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού ανά έτος Μέση ηλικία έναρξης : 3η 4ηδεκαετίαζωής. Επίπτωση : Γυναίκες / άνδρες = 2 2.5 / 1. Θνητότητα : Χωρίς αγωγή άνω του 90%, με εγχύσεις πλάσματος περίπου 25%, με ανταλλαγή πλάσματος 10 15%. Εκδήλωση συνδρόμου : ιδιοπαθής 85%, δευτεροπαθής 15%.
Μετά αλλογενή μεταμόσχευση μυελού Εγκυμοσύνη / μετά εμμηνόπαυση Αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, Σκληρόδερμα) Κακοήθης Υπέρταση Κακοήθειες Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο Απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος HIV λοίμωξη Φάρμακα (quinine, χημειοθεραπευτικά, ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, ανοσοκατασταλτικά)
ADAMTS - 13 Ανήκει στην οικογένεια των εξαρτώμενων από ψευδάργυρο & ασβέστιο πρωτεασών Έχει αλληλουχίες αργινίνης γλυκίνης ασπαρτικού οξέος (RGD) & φέρει ομάδες που μοιάζουν με θρομβοσπονδίνη 1 Ελέγχεται από γονίδιο στο χρωμόσωμα 9q34 & παράγεται κυρίως από τα ηπατοκύτταρα Η δραστηριότητά της είναι χαμηλότερη σε ηπατικά νοσήματα, διάσπαρτα καρκινώματα, χρόνια μεταβολικά νοσήματα, χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα, κύηση & νεογνά.
Δράση ADAMTS - 13 Συνδέεται με υποδοχείς της θρομβοσπονδίνης των ενδοθηλιακών κυττάρων & ασκεί πρωτεολυτική δράση επί των πολυμερών vwf στην θέση 842-843 (μεταξύ τυροσίνης & μεθειονίνης).
Βλάβη ενδοθηλίου (από τοξίνες, φάρμακα,κλπ) Απελευθέρωση αφύσικα μεγάλων πολυμερών του παράγοντα vwf (ULvWF) ανεπάρκεια της μεταλλοπρωτεάσης ADAMTS - 13 Αυξημένη ενδαγγειακή συσσώρευση αιμοπεταλίων στο σημείο της βλάβης ΘΡΟΜΒΩΣΗ Εναποθέσεις διάσπαρτων θρόμβων σε ζωτικά όργανα ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ Δευτεροπαθής ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΙΜΟΛΥΣΗ (κατακερματισμός ερυθροκυττάρων κατά την διέλευσή τους από μερικώς αποφραγμένα αρτηρίδια & τριχοειδή)
Δραστηριότητα ADAMTS 13 Συνήθως < 10% ΑφύσικαμεγάλαπολυμερήvWF Αυξημένα Ανασταλτές ADAMTS 13 Ανιχνεύονται σε 48%-80% των ασθενών Ασθενείς χωρίς ανασταλτή με ελαττωμένη ADAMTS 13 Δεν έχει διευκρινισθεί εάν έχουν ελαττωμένη παραγωγή & επιβίωση της ADAMTS 13 Ασθενείς με φυσιολογική ADAMTS 13, μη ανιχνεύσιμο ανασταλτή ADAMTS 13 και αυξημένα πολυμερή vwf Πιθανή παραγωγή αυτοαντισωμάτων κατά των υποδοχέων θρομβοσπονδίνης
Αφύσικα μεγάλα πολυμερή vwf Συναρμολογούνται μέσα στα μεγακαρυοκύτταρα & τα ενδοθηλιακά κύτταρα (από μονομερή ΜΒ 280 KD ) Αποθηκεύονται στα α-κοκκία των αιμοπεταλίων & τα σωμάτια Weibel Palade των ενδοθηλιακών κυττάρων Εισέρχονται στο πλάσμα, όπου συνδέονται με τον υποδοχέα Iβα του συμπλέγματος Iβα / ΙΧ / V της αιμοπεταλιακής μεμβράνης & με το σύμπλεγμα IIβ / IIIα προκαλώντας συσσώρευση των αιμοπεταλίων
Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Θρομβοπενία Νευρολογικές βλάβες Νεφρική βλάβη Πυρετός
Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία Αιμορραγικές εκδηλώσεις αιμορραγία αμφιβληστροειδούς επιστάξεις ουλορραγία αιματουρία αιμορραγία πεπτικού μηνορραγία αιμοπτύσεις Νευρολογικά συμπτώματα κεφαλαλγία δυσαρθρία αφασία ημιπάρεση μεταβολές επιπέδου συνείδησης (αφαίρεση, σύγχυση, λήθαργος, κώμα) εκδηλώσεις πολυεστιακές, βραχείας διάρκειας, υποτροπιάζουσες, χωρίς υπολειμματικές βλάβες μετά την ύφεση
Νεφρική συμμετοχή (σε 40% - 80%) πρωτεϊνουρία αιματουρία επιβάρυνση νεφρικής λειτουργίας νεφρική ανεπάρκεια (σπανίως) Πυρετός (σε 25%) πρωτογενής εκδήλωση δευτερογενώς, ως συνέπεια της μετάγγισης πλάσματος Λιγότερο συχνά συμπτώματα κοιλιακά άλγη παγκρεατίτιδα στηθάγχη διαταραχές όρασης αιφνίδιος θάνατος Μη ειδικά συμπτώματα κακουχία εύκολη κόπωση γριππώδης συνδρομή αρθραλγίες μυαλγίες
Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (Hb < 10g/dl συνήθως) παρουσία σφαιροκυττάρων παρουσία σχιστοκυττάρων & ακανθοκυττάρων ΔΕΚ άμεση Coombs ΑΡΝΗΤΙΚΗ απτοσφαιρινών LDH Θρομβοπενία (βαρύτερη η πρόγνωση όταν στην πρώτη μέτρηση PLT < 20.000 / μl) Φυσιολογικές παράμετροι αιμόστασης (PT, APTT, Iνωδογόνο, FV, F VIII) Πιθανώς μικρή αύξηση FDP Αύξηση θρομβογόνων παραγόντων πλάσματος θρομβομοντουλίνη P - σελεκτίνη IL - 1 IL - 6 διαλυτός υποδοχέας L TNF α TNF b Ελάττωση ανασταλτών πήξης
Συχνά, τα εργαστηριακά & κλινικά ευρήματα της TTP, μοιάζουν με αυτά της ΔΕΠ (ιδίως όταν συνυπάρχει σηψαιμία) Ηδιαφορικήδιάγνωση ΔΥΣΚΟ ΛΗ? Στηρίζεται: οι δοκιμασίες PT, APTT στην ΔΕΠ είναι παρατεταμένες, ενώ στην TTP φυσιολογικές ευρήματα μικροαγγειοπάθειας στο περιφερικό αίμα αποκλεισμό πιθανών αιτίων μικροαγγειοπαθητικού αιμολυτικού συνδρόμου (κυρίως της ΔΕΠ) αρνητική άμεση δοκιμασία Coombs
Χορήγηση πλάσματος Πλασμαφαίρεση με ανταλλαγή πλάσματος Ανοσοκαταστολή Γλυκοκορτικοειδή Βινκριστίνη Ανοσοσφαιρίνη Κυκλοσπορίνη Rituximab Σπληνεκτομή Αντιαιμοπεταλιακά
Απλή μετάγγιση πλάσματος Χορήγηση ενεργού μεταλλοπρωτεάσης (vwf-cp) Πλασμαφαίρεση με ανταλλαγή πλάσματος Επιπλέον Αφαίρεση πολυμερών vwf Αφαίρεση αυτοαντισωμάτων έναντι ADAMTS-13 Τριπλάσιος όγκος μεταγγιζομένου πλάσματος χορήγηση μεγαλύτερης ποσότητας vwf-cp
> 300 περιπτώσεις χορήγησης Rituximab σε ΤΤΡ ανθεκτική σε αρχική θεραπεία ή σε υποτροπή (case reports ή case series) 95% πλήρης κλινική και εργαστηριακή ανταπόκριση Απάντηση σε 1-4 εβδομαδες Σε ΤΤΡ που έλαβαν Rituximab και ανταποκρίθηκαν υπάρχει 10% πιθανότητα να υποτροπιάσει η νόσος. Επαναχορήγηση Rituximab επιτυγχάνει νέες υφέσεις της ΤΤΡ
Rituximab, a chimaeric monoclonal antibody directed against the CD20 antigen present on B lymphocytes, is used in lymphoma patients, and those with rheumatoid arthritis. Its action relies on clearance of the B lymphocytes responsible for antibody production by complement-dependent cytotoxicity, antibodydependent cellular cytotoxicity or directly by inducing apoptosis. Kameda et al. suggested that B-cell depletion by rituximab reduces excessive cytokine production in patients with secondary TTP, thus containing the level of VWF multimers within the normal range. At present, only data from case series have been published and many questions remain open regarding the target population, timing of initiation, duration of treatment and concomitant PE.
Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα Χρησιμοποιήθηκαν παλαιότερα για μείωση θρόμβων αιμορραγιών Όχι πλέον όχι βελτίωση έκβασης νόσου (στην TTP συσσωρεύσεις PLTs ανθεκτικές στην ασπιρίνη)
H χορήγηση PLTs σε ασθενείς με TTP: ΑΝΤΕΝΔΕΙΚΝΥΤΑΙ εκτός από απειλητική για τη ζωή αιμορραγία
Η επιβίωση ανάμεσα σε όσους έχουν ADAMTS 13 δραστηριότητα < 10% & όσους έχουν > 10% δεν διαφέρει. Ο κίνδυνος για υποτροπή είναι μεγαλύτερος σε όσους έχουν ADAMTS 13 < 10%. Ασθενείς με ADAMTS > 10% σπανίως υποτροπιάζουν Η σοβαρή ανεπάρκεια ADAMTS 13 < 10% καθορίζει υποομάδα ασθενών, που ωφελούνται από τη θεραπεία με κορτικοειδή και χρειάζονται μεγαλύτερο αριθμό πλασμαφαιρέσεων για την επίτευξη ύφεσης Οι περισσότερες υποτροπές συμβαίνουν τα 2 πρώτα χρόνια μετά το αρχικό επεισόδιο (αλλά ακόμη και μετά 10 χρόνια) Εκτιμώμενος κίνδυνος υποτροπής στα 7,5 χρόνια 41%
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ