FK3 12. 5. 2011 ANTIDIABETIKI ali peroralne hipoglikemične učinkovine ali peroralne antihiperglikemične učinkovine. š. l. 2010/2011
GLUKOZA kot polacetal in ALDOZA O O O O O O O O O O O CO Večinska oblika Normalna konc. glukoze v plazmi: 3,6-6,1 mm
β-d-glukopiranoza = GLUKOZA polacetal C 2 O O O O O O
ALDOZA C 2 O O O O O O
Reakcija amino skupine alanina z aldehidno skupino C 3 O O C 2 O N 2 O O O O O
Nastali aminopolacetal je neobstojen. Stabilizira se z eliminacijo vode. O O O C 2 O O C 3 O N O O
GLIKOZILIMINOALANIN (IMINO OBLIKA) O C 2 O C 3 O O O O O N
O C 2 O C 3 O O O O O N IMINO SKUPINA
CIKLIČNA OBLIKA AMINO ACETALA O O C 2 O O O C 3 N O O GLIKOZILALANIN
CIKLIČNA OBLIKA AMINO ACETALA O O C 2 O O O C 3 N O O GLIKOZILALANIN Aminoacetal
AMADORIJEVA PREMESTITEV O C 2 O C 3 O O O O O N PREMESTITEV DVOJNE VEZI
O C 2 O O O C C O N-R ENOL preide v KETON
Aciklična Amadorijeva spojina O C 2 O O O C C O N-R
OO O O O O OO O O O CO Reakcije glukoze z amino skupino proteinov: - N-terminalna skupina proteina ali - amino skupina Lys v proteinu 2 4 2 O O GLIKOZILACIJA: počasna in naključna reakcija O O O O O O O O
Viri glukoze: Eksogeni: RANA: -glukoza -škorb Endogeni: -metabolizem maščob v glukozo -metabolizem beljakovin v glukozo GLUKOZA JE EDINI VIR ENERGIJE ZA CŽS Konc. glukoze v plazmi je skrbno nadzorovana z vrsto hormonov in biokemičnih procecov.
Nad 6,1 mm: IPERGLIKEMIJA, počasne spremembe Normalna konc. glukoze v plazmi: 3,6-6,1 mm Pod 3,6 mm: IPOGLIKEMIJA nevarnost: CŽS ne dobi dovolj glukoze: KOMA
Nad 6,1 mm: IPERGLIKEMIJA, počasne spremembe DIABETES ali SLADKORNA BOLEZEN Normalna konc. glukoze v plazmi: 3,6-6,1 mm Pod 3,6 mm: IPOGLIKEMIJA nevarnost: CŽS ne dobi dovolj glukoze: KOMA
Uravnavanje koncentracije glukoze v krvi ORMONI, ki znižujejo koncentracijo glukoze INZULIN (β celice pankreasa): znižuje konc. glukoze AMILIN (β celice pankreasa): znižuje konc. glukoze Glukagonu podobni peptid (GLP-1) (L celic v tankem Črevesu): stimulira sproščanje inzulina in s tem padec koncentracije glukoze. ADIPONEKTIN (adipociti): poveča občutljivost na inzulin
Uravnavanje koncentracije glukoze v krvi ORMONI, ki zvišujejo koncentraacijo glukoze GLUKAGON ( celice pankreasa): zvišuje konc. glukoze SOMATOSTATIN (pankreas): zavira tako sporščanje glukagona kot inzulina
Problemi uravnavanja koncentracije glukoze: -Vnos hrane je f(t) -Zaloga glikogena v jetrih je omejena -Zaloga glikogena v mišicah je omejena -Fizična (ne)dejavnost organizma je F(t) -Metabolizem maščob je dolgotrajnejši proces -Možgani zahtevajo stalno oskrbo z glukozo!
Vplivi na izločanje inzulina: -izločanje zavirajo: - agonisti na 2 adrenergičnih receptorjih - antagonisti na β 2 adrenergičnih receptorjih -izločanje pospešujejo: - antagonisti na 2 adrenergičnih receptorjih - agonsiti na β 2 adrenergičnih receptorjih
INZULIN je peptidni hormon. Nastaja v pankreasu. Sintetizirajo ga β celice (Langerhansovi otočki) itrost nastajanja: cca 40 μg/uro V pankrerasu nastaja več različnih hormonov. Pankreas v dvanajstnih izloča tudi prebavne sokove.
PANKREAS (trebušna slinavka) opravlja več funkcij: - tvori prebavne sokove in - izloča hormone. 70% β celic, ki tvorijo INZULIN in AMILIN cca 40 g/uro 20% so celice, ki tvorijo GLUKAGON 10% so δ celice, ki tvorijo SOMATOSTATIN in PP celice, ki tvorijo pankreasne polipeptide
INZULIN INZULIN Peptid iz 51 aminokislin dve verigi povezani z S-S- vezmi A: 21 aminokislin; B: 30 aminokislin
INZULIN Izboljša vstop glukouze in aminokislin v celice. Poveča uporabo glukoze za nastanek ATP ali za nastanek glikogena v jetrih in mišicah. Stimulira nastajanje maščobnih kislin iz glukoze. Zavira pretvorbo beljakovin v glukozo Inzulin je s farmacevtskega in terapevtskega stališča najbolje poznan in proučen protein. Struktura znan od 1972. Inzulin: najprej goveji (3), potem svinjski(1), danes humani.
Faze nastajanja INZULINA - najprej preproinzulin - v endoplazmatskem retikulumu: proinzulin /odstrani se 24 aminokislin iz verige B/ - sledi zvitje v pravo konformacijo in nastanek treh disulfidnih mostov: inzulin INZULIN: V raztopini: v vodnem okolju je nestabilni peptid. Zn 2+ (Inzulin) 1 (Inzulin) 2 (Inzulin) 6 Farmakološko aktiven
Preproinzulin Proinzulin A 1 INZULIN B 1
Izločanje INZULINA iz β celic pankreasa: -Glukoza vstopi v β celico (pospešen privzem skozi GLUT-2) -v celici se glukoza fosforilira do G6P -G6P se uporabi za nastanek ATP, ADP se zmanjša -ATP se uporabi za delovanje K- kanalčkov -pride do depolarizacije celilce -v celico začne vstopati Ca 2+ -aktivacija PLA 2, PLC, porast IP 3 -sledi sekrecija INZULINA iz β celic pankreasa
INZULINSKI RECEPTOR vezavni mesti (2) Znotrajcelični prostor Celična membrana Tirozin kinaza
podenota veže inzulin β podenota prenese signal (vezavo inzulina) v citoplazmo Aktivacija receptorske protein kinaze Protein kinaza fosforilira ustrezni substrat in ga tako aktivira
Faze prenosa signala preko inzulilnskega receptorja 1. Inzulin + R R(Inzulin): vezava na podenoto 2. R(Inzulin): intramolekularna avtofosforilacija na β podenoti; fosforilirajo se tyr O skupine. 3. Sproži se receptorska tirozinkinazna aktivnost 4. Sledi fosforilacija usteznih substratov (IRS)
Inzulini različnih izvorov Vir A veriga A veriga B veriga Pozicija 8 Pozicija 10 Pozicija 30 GOVEDO Ala Val Ala SVINJA Thr Ileu Ala ČLOVEK Thr Ileu Thr
Derivati Inzulina Ime Lispro Pretežno MONOMER Aspart Pretežno MONOMER Glulizin Dolotrajno delvanje Glargin Dolgotrajno delovanje Detemir Dolgotrajno delovanje Spremembe Spremembe A verige B verige - B28: Pro v Lys B29: Lys v Pro - B28: Pro v Asp - B3: val v Lys B29: Lys v Glu A21: Asn v Gly +B31: Arg +B32: Arg - -B30: Thr +myr na B29Thr
KAJ JE DIABETES? DIABETES je skupina metaboličnih bolezni, ki imajo skupni simptom povečano koncentracijo glukoze v krvi (hiperglikemija). Večinoma je vzrok v neustreznem izločanju (pomanjkanju ali odsotnost) inzulina ali v neustrezni občutljivosti receptorjev za inzulin. Ključni hormon je inzulin, njegovo izločanje oziroma njegova koncentracija v plazmi.
Posledice povišane koncentracije glukoze skozi daljše obdobje. Poškodba žil na mikro in makro ravni - retinopatija (oslepitev) - nefropatija (poškodbe ledvic, albumin v urinu) - nevropatija (poškodbe perifernih živčev) - poškodbe na srcu Tipični vendar ne obligativni znaki: - žeja - poliurija - hujšanje kljub obilnemu hranjenju -
DIABETES Tip 1: -popolna odsotnost nastajanja inzulina. /Zaradi avtoimune reakcije pride do poškodbe β celic pankreasa. Terapija: nadomestna terapija: aplikacija inzulina. Tip 2: -zmanjšana produkcija/izločanje inzulina ali /napredovana motnja nastajanja ali izločanja inzulina/ -manjša občutljivost tarčnih struktur na inzulin Terapija. direktno vzpodbujanje izločanje inzulina
Peroralni antidiabetiki 1. Antagonisti glukagona 2. Agonisti glukagonu podobnega proteina 3. Sulfonilsečnine 4. Glinidi 5. Bigvanidi 6. Glitazoni 7. Inhibitorji α-glukozidaze
Antagonsiti GLUKAGONA GLUKAGON: -stimulira glilkogenolizo -stimulira glikoneogenezo Preveč glukagona v krvi: hiperglikemija
Antagonisti Glukagona Skirin O O O NNC-92-1687 O O O O C 3 C 3 BAY 27-9955 O O O
Glukagonu podobni proteini (GLP-1) Stimulirajo izlogačanje INZULINA Smiselni agonisti glukagonu podobnega proteina
Agonisti GLP (glukakonu podobnega proteina) Saksagliptin Vidagliptin O N O N CN
Razvojna pot do sulfonilsečnin: Sulfonamidi kot kemoterpevtiki tudi znižujejo Koncentracijo glukoze v plazmi: Kemoterapevtik z antidiabetičnim delvanjem Samo antidiabetični učinek
Sulfonil sečnine: oralni antidiabetiki Splošna struktura: 1 4 2
Sulfonil sečnine, sekretagogi inzulina: oralni antidiabetiki Splošna struktura: 1 4 2
Sulfonil sečnine: PRVA GENERACIJA N R 1 N R 4 SO 2 O Ime R 4 R 1 ODMEREK/mg TOLBUTAMID -C 3 -C 2 C 2 C 2 C 3 500-3000 KLORPROPAMID -Cl -C 2 C 2 C 3 250 TOLAZAMID -C 3 250 ACETOEKSAMID -CO-C 3 500
Sulfonil sečnine: DRUGA GENERACIJA Ime R 4 R 1 odmerek/mg GLIBURID 5 GLIPIZID 5 GLIMEPIRID 1-8
Delovanje sulfoniulsečnin Sulfonilsečnine stimulirajo izločanje INZULINA in Β celic pabnkreasa. Z vplivom (preprečijo izločanje K + ) na K-kanalčke povzroče deloparizacijo, sledi vstop Ca 2+, Sledi sproščanje INZULINA. SULFONILSEČNINE LAKO POVZROČE IPOGLIKEMIJO.
GLINIDI, sekretagogi inzulina, D2 N N O C 3 REPAGLINID 0,5-4 mg; 4 x na dan 3 C C 3 O OC 3 O N COO NATEGLINID 60-120 mg; 3 x na dan
GLINIDI delujo podobno kot sulfonilsečnine, So sekretagogi inzulina. Delujejo na beta celice v pankreasu. Delovanje: -blokada od ATP odvisnih kanalčkov -zmanjšano prehajanje K + -sprememba mirovnega potenciala od -65 na -30 mv -odprtje Ca kanalčkov, vstop kalcija in depolarizacija -sproščanje inzulina iz celic β.
BIGVANIDI, Povečajo občutljivost na inzulin ( insulin senzitisers ) N N FENFORMIN N N N 2 METFORMIN
TIAZOLIDINDIONI Glitazoni inzulinski pospeševalci, aktivatorji PPAR alfa in gama PPAR = Peroxisome proliferator activaded receptors PIOGLITAZON 15-45 mg/dan TROGLITAZON: Antidiabetik in protivnetna uč. 1997: začetek 2000: konec
TIAZOLIDINDIONI Glitazoni inzulinski pospeševalci, stimulirajo PPARγ CIGLITAZON O N ROZIGLITAZON 4-8 mg/dan N N O S O
Glitazoni stimulirajo PPARγ -PPARγ je intracelularni receptor, ki skrbi za prepis genov za glukozni transporter. -Povečajo privzem glukoze - Padec koncentracije BA 1C - Znižajo se plazemski trigliceridi -dvigne se koncentracija DL holesterola UPORABA: pri Diabetesu tip 2, kot monoterapija
Glukozidazni inhibitorji Inhibicija metabolizma škroba v GIT VOGLIBOZA AKARBOZA MIGLITOL
Cl RIMONABANT N N O Zdravljenje debelosti Cl C 3 N N Cl Antagonist na centralnih kanabionoidnih receptorjih. Kanbinoidni receptorji so udeleženi pri občutku želje po hrani in hranjenju (apetit). Rimonabant je antagonist na kanabinoidnih receptorjih: