Inzulin, glukagon i. Prof. dr. Zoran Valić Katedra za fiziologiju Medicinski fakultet u Splitu

Transcript

1 Inzulin, glukagon i šećerna erna bolest Prof. dr. Zoran Valić Katedra za fiziologiju Medicinski fakultet u Splitu

2 sudjelovanje u probavi dva važna hormona: inzulin i glukagon (važni za regulaciju metabolizma glukoze, lipida i bjelančevina) evina) ostali hormoni: amilin, somatostatin, pankreasni polipeptid

3 1) acinusi (luče e probavni sok) 2) Langerhansovi otočići i (luče e inzulin i glukagon izravno u krv) 1-22 milijuna Langerhansovih otočića (promjer oko 0,3 mm) tri glavne vrste stanica: alfa, beta i delta

4

5 beta stanice 60% stanica, smještene središnje, luče e inzulin i amilin alfa stanice 25% stanica, luče glukagon delta stanice 10% stanica, luče somatostatin PP stanice ima ih malo, luče e pankreasni polipeptid inzulin inhibira lučenje glukagona, amilin inzulina, a somatostatin inzulina i glukagona

6

7 Inzulin i njegovi metabolički učinci Banting i Best (1922) izolirali inzulin inzulin se uvijek dovodio u vezu sa šećernom ernom u krvi, ali on ima presudnu važnost i na metabolizam lipida (acidoza( i arteriosleroza), te bjelančevina evina lučenje inzulina vezano uz obilje energije

8 uzimanje ugljikohidrata dovodi do lučenja velikih količina ina inzulina inzulin dovodi do pohranjivanja ugljikohidrata (glikogen, jetra i mišići) i) inzulin stvara zalihe masti u masnom tkivu inzulin potiče e ulaženje aminokiselina u stanice i njihovu pretvorbu u bjelančevine evine inzulin sprječava razgradnju bjelančevina evina

9 Kemijska građa i sinteza inzulina mala bjelančevina evina (5808) dva lanca aminokiselina međusobno povezana disulfidnim vezama odvajanjem lanaca gubi se aktivnost translacijom inzulinske RNA na ribosomima preproinzulin (11500) u ER nastaje proinzulin (9000) u Golgijevu aparatu inzulin i peptidni fragmenti

10

11 cirkulira gotovo potpuno nevezan poluvrijeme života u plazmi 6 minuta za 10 do 15 minuta se potpuno odstrani razgradnja u jetri enzimom inzulinazom, manje u bubrezima i mišićima ima

12 Aktivacija staničnih nih receptora i posljedični stanični učinciu receptori na staničnoj noj membrani autofosforilacija beta-podjedinice aktivacija tirozin-kinaze aktivacija unutarstaničnih nih enzima

13 (IRS)

14 nakon nekoliko sekundi 80% stanica postaje propusnije za glukozu (mišić,, mast) povećanje propusnosti za aminokiseline, kalij i fosfat unutar minuta se mijenja aktivnost unutarstaničnih nih enzima (fosforilacija( fosforilacija) unutar nekoliko sati ili dana brzina translacije,, transkripcije

15 Inzulin unos glukoze i metabolizam u mišićima ima energiju u mirovanju uglavnom iz masnih kiselina, jer su bez inzulina slabo propusna za glukozu 1) umjeren i težak mišićni rad velika propusnost i bez inzulina 2) nekoliko sati nakon obroka (mnogo glukoze i inzulina)

16 ukoliko poslije jela mišić nije aktivan, glukoza se pohranjuje u obliku glikogena (2-3%) izvor anaerobne energije inzulin pospješuje prijenos glukoze

17

18 Inzulin unos, pohranu, iskorištavanje glukoze u jetri pohrana najvećeg eg dijela glukoze u obliku glikogena nakon obroka i njezino otpuštanje tanje između obroka 1) inaktivira jetrenu fosforilazu (glikogen) 2) povećava aktivnost glukokinaze (fosforilira glukozu, koja je na taj način zarobljena) 3) aktivira glikogen-sintetazu sadržaj aj do 5-6% 5 jetrene mase (100g)

19 Otpuštanje tanje glukoze između obroka 1) guštera terača a luči i manje inzulina 2) odlaganje glikogena se zaustavlja i glukoza se ne unosi u jetru 3) manjak inzulina i višak glukagona aktivira fosforilazu (razgrađuje glikogen u glukoza- fosfat) 4) aktivacija glukoza-fosfataze (cijepanje fosfata, slobodan izlaz)

20 inzulin potiče e pretvorbu suviška glukoze u masne kiseline (lipoproteini( mast) inzulin inhibira glukoneogenezu (smanjenjem aktivnosti enzima i količine ine supstrata)

21 Inzulin ne djeluje na metabolizam glukoze u mozgu moždane su stanice propusne za glukozu i mogu je iskorištavati bez posredovanja inzulina jedini izvor energije kada koncentracija glukoze padne na 1-31 mmol/l hipoglikemijski šok (živ( ivčana podražljivost ljivost,, nesvjestica, konvulzije, koma)

22 Djelovanje inzulina na metabolizam masti učinci nisu toliko impresivni, ali su podjednako važni dugoročni nedostatak inzulina ateroskleroza (IM, CVI) dovodi do pohrane masti u masnom tkivu povećava iskorištavanje glukoze pospješuje sintezu masnih kiselina (jetra):

23 1) inzulin povećava prijenos glukoze u jetrene stanice (glukoza piruvat acetil-coa masne kiseline) 2) uporaba glukoze u ciklusu limunske kiseline dovodi do suviška citrata i izocitrata,, koji izravno aktiviraju acetil-coa CoA-karboksilazu 3) sinteza triglicerida i otpuštanje tanje u krv u obliku lipoproteina; ; inzulin aktivira lipoprotein-lipazu lipazu u masnim stanicama

24 Pohranjivanje masti u masnim stanicama 1) inzulin inhibira djelovanje lipaze osjetljive na hormone (hidroliza masti u adipocitima) 2) inzulin pospješuje prijenos glukoze kroz staničnu nu membranu u masne stanice; od nje nastaje alfa-glicerolfosfat koji je osnova za glicerol

25 Nedostatak inzulina pojačano ano metaboličko iskorištavanje masti lipoliza pohranjene masti i oslobađanje slobodnih masnih kiselina (lipaza( osjetljiva na hormone povećana koncentracija kolesterola i fosfolipida u plazmi (3x povećanje lipoproteina) ketoza i acidoza (acetoctena kiselina acidoza, β-hidrohsimaslačna kis. i aceton)

26

27 Djelovanje inzulina na metabolizam bjelančevina evina i rast 1) inzulin potiče e prijenos mnogih aminokiselina u stanice (valin( valin, leucin, izoleucin, tirozin i fenilalanin) 2) povećava translaciju mrna (uključuje uje ribosome) 3) povećava transkripciju DNA (enzimi) 4) inhibira katabolizam proteina (lizosomi( lizosomi) 5) inhibira glukoneogenezu (preko enzima)

28 inzulin i hormon rasta djeluju sinergistički na rast inzulin jednako važan an svaki od njih obavlja svoju posebnu, specifičnu funkciju pospješuju ulazak različitih itih aminokiselina u stanice, a sve su potrebne

29

30 Mehanizmi lučenja inzulina lučenje potiče e porast GUK nosači i za glukozu (GLUT-2) u beta stanicama glukokinaza je fosforilira u glukoza-6-p usko grlo nastaje ATP inhibira K ATP kanale (sulfonilureja) otvaranje Ca kanala egzocitoza inzulina

31

32 Nadzor nad lučenjem inzulina zastarjela teorija: samo koncentracija glukoze u krvi

33

34 povećana GUK potiče e lučenje inzulina pri GUK 4,5-5,0 5,0 mmol/l lučenje 25 ng/min/kg povećanje GUK lučenje se poveća a u dva stadija

35

36 povratna sprega između GUK i lučenja inzulina GUK mmol/l maksimum (25x)

37

38 Drugi čimbenici koji potiču lučenje inzulina 1) aminokiseline (arginin( i lizin; ; same malo ali u sprezi s glukozom x2; svrsishodno) 2) probavni hormoni (gastrin( gastrin, sekretin, kolecistokinin,, GIP; pojačavaju avaju djelovanje glukoze; djeluju nešto unaprijed) 3) ostali hormoni i autonomni živčani sustav (glukagon,, hormon rasta, kortizol,, manje progesteron i estrogen; pretjerano lučenje iscrpljenje beta-stanica)

39 Uloga inzulina u skretanju metabolizma pospješuje iskorištavanje ugljikohidrata, a koči i korištenje masti kontrola GUK hormon rasta, kortizol luče e se kao odgovor na hipoglikemiju, te oba koče iskorištavanje ugljikohidrata, a potiču korištenje masti adrenalin pospješuje i glukozu i masti

40 Glukagon i njegove funkcije alfa-stanice Langerhansovih otočića povećanje GUK veliki polipeptid (3485); lanac koji sadrži 29 aminokiselina hiperglikemijski učinak/hormonu

41 Učinci na metabolizam glukoze razgradnja jetrenoga glikogena (glikogenoliza; adenil-ciklaza camp protein-kinaza fosforilaza b fosforilaza a razgradnja glikogena na glukoza-1- fosfat defosforilacija GUK; amplifikacijski mehanizam) povećanje glukoneogeneze u jetri (povećan ulaz aminokiselina u jetru,, aktivacija enzima (piruvat( fosfoenolpiruvat))

42 Ostali učinci u glukagona aktivacija lipaze masnih stanica inhibira pohranjivanje triglicerida u jetri u vrlo velikim koncentracijama: pojačava ava snagu srčanog mišića, povećava protok krvi kroz bubrege, potiče e lučenje žuči, inhibira lučenje želučane kiseline

43 Regulacija lučenja glukagona povećana GUK koči i lučenje glukagona (suprotno od inzulina) povećana koncentracija aminokiselina u krvi potiče e lučenje glukagona (isto kao inzulin; alanin i arginin) mišićni rad potiče e lučenje glukagona (4-5x, sprječava pad GUK)

44

45 Somatostatin inhibira lučenje glukagona i inzulina delta-stanice, polipeptid od 14 aminokiselina, kratkog djelovanja, produljuje vrijeme apsorpcije, istovjetan GHIH u hipotalamusu 1) lokalno, smanjuje lučenje i inzulina i glukagona 2) smanjuje motilitet želuca, dvanaesnika i žučnog mjehura 3) smanjuje i sekreciju i apsorpciju u probavnom sustavu

46 Važnost regulacije GUK glukoza je jedina hranjiva tvar za mozak, mrežnicu i zametni epitel gonada između obroka najviše e glukoze koristi mozak glukoza može e stvarati visok osmotski tlak (stanična na dehidracija), gubljenje glukoze mokraćom, om, bubrežna osmotska diureza (gubljenje vode i elektrolita), ošteo tećenje enje krvnih žila

47 Šećerna erna bolest sindrom poremećaja metabolizma ugljikohidrata, masti i bjelančevina, evina, uzrokovan nedostatnim lučenjem inzulina ili smanjenom osjetljivošću u tkiva na inzulin dva tipa: tip I šećerna erna bolest ovisna o inzulinu (IDDM) tip II šećerna erna bolest neovisna o inzulinu (NIDDM, inzulinska rezistencija)

48 poremećaj metabolizma svih hranjivih tvari smanjenje ulaženja i iskorištavanja glukoze u većinu stanica povećanje GUK smanjenje iskorištenja glukoze, a povećanje iskorištavanja masti i bjelančevina evina

49 Šećerna erna bolest tipa I oštećenje enje beta-stanica guštera terače e ili bolesti koje ometaju proizvodnju inzulina (virusne infekcije, autoimune e bolesti, nasljeđe) javljala se u dobi od 14 godina juvenilni diabetes mellitus može e se razviti vrlo naglo (dani ili tjedni)

50 povećanje GUK na mmol/l: gubljenje glukoze mokraćom om (GUK > 10 mmol/l) stanična na dehidracija (osmozom se iz stanica izvlači i voda, osmotska diureza izvanstanična na dehidracija) kronično no povećanje oštećenje enje tkiva (IM, CVI, zatajenje bubrega, retinopatija,, sljepoća, ishemija i gangrena, neuropatija, poremećaji AŽS)

51 razvoj teške metaboličke acidoze (ketokiseline)) + dehidracija = teška acidoza dijabetična koma smrt kompenzacija: ubrzano i duboko disanje, smanjenje hidrogenkarbonata smanjuje se količina ina tjelesnih bjelančevina evina (astenija uz polifagiju)

52

53 Šećerna erna bolest tipa II znatno smanjena osjetljivost ciljnih tkiva na metaboličke učinke u inzulina inzulinska rezistencija obično količina ina ketokiselina nije jako povišena znatno češća a (80-90%) prije uglavnom poslije 40. godine šećerna erna bolest odrasle dobi

54 povećana je koncentracija inzulina u plazmi kompenzacijski odgovor beta-stanica u početku blaga hiperglikemija, a kada se beta-stanice istroše teška

55

56 većina bolesnika su pretili (slabo poznati mehanizmi, manje inzulinskih receptora ili poremećaji signalizacijskih putova) u nekih se ljudi guštera terača a postupno iscrpi (genetski čimbenici) u početnim fazama ograničenje unosa hrane, smanjenje tjelesne mase

57 metabolički sindrom 1) pretilost (trbuh) 2) inzulinska rezistencija 3) hiperglikemija natašte te 4) poremećaj metabolizma masti 5) hipertenzija

58 lijekovi koji povećavaju inzulinsku osjetljivost tiazolidioni i metformin lijekovi koji uzrokuju dodatno oslobađanje inzulina sulfonilureja kasnije ipak inzulin

59 Funkcionalna dijagnoza glukoza u mokraći i (kvalitativni i kvantitativni testovi) GUK i inzulin natašte te (4,5-5,0 5,0 mmol/l normala, 6,0 mmol/l gornja granica) test tolerancije glukoze (OGTT) 1 g glukoze / kg tjelesne mase zadah na aceton

60

61 Liječenje enje dijabetesa nekoliko vrsta inzulina individualan pristup liječenju enju dijeta i fizička aktivnost životinjski / GMO voditi računa o lipidima smrtnost

62 Inzulinom hiperinzulinizam pretjerano stvaranje inzulina pri adenomu Langerhansovih otočića mnogo rjeđe od dijabetesa 10-15% 15% maligno mnogo inzulina davati više e od 1 kg glukoze na dan

63 Inzulinski šok i hipoglikemija tumori koji luče e inzulin ili predoziranost inzulinom GUK: 3-43 mmol/l podražljivost SŽS-a, halucinacije, nervoza, drhtavica, znojenje GUK: 1-31 mmol/l klonični grčevi, gubitak svijesti koma, trajna ošteo tećenjaenja