Farmakoterapija sladkorne bolezni 3pa 2. Prof.dr. Andrej Janež, dr.med.

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Farmakoterapija sladkorne bolezni 3pa 2. Prof.dr. Andrej Janež, dr.med."

Ησιοδ Γούσιος
5 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Farmakoterapija sladkorne bolezni 3pa 2 Prof.dr. Andrej Janež, dr.med.

2 Izločanje insulina ß-celična funkcija Glukagon Inkretinov Produkcija glukoze v jetrih Jetra GIT Pankreas Maščevje Insulinska rezistenca DM2 Insulinska rezistenca Mišičje

3 Zdravila za uravnavanje hiperglikemije Peroralne an2hiperglikemike (klasični) Insulin Zdravila z delovanjem na inkre2nski sistem

4 An3hiperglikemiki Zdravilo Način Od leta Učinkovitost kot monoterapija: % in HBA1c Insulin s.c Sulfonilsečnine peros Glinidi peros Me@ormin peros α- glukozidazni inhibitorji peros TZD peros GLP analogi s.c DPP- IV inhibitorji peros Amylin analogue Colesevelam Bromocriptine mesylate

glukoze v jetrih Bigvanidi Moteno izločanje

5 Moteno izločanje insulina Metabolizem ogljikovih hidratov Insulinski sekretagogi (sulfonilsečnine, glinidi) α-glukozidazni inhibitorji Hiperglikemija producije glukoze v jetrih Bigvanidi Moteno izločanje inkretinov DPP-4 inhibitorji privzem glukoze Tiazolidindioni

Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Gliklazid (Diaprel MR) Glikvidon (Glurenorm) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL) Sulfonilsečnine Glinidi Repaglinid (NovoNorm) Metformin

6 Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Gliklazid (Diaprel MR) Glikvidon (Glurenorm) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL) Sulfonilsečnine Glinidi Repaglinid (NovoNorm) Metformin (Glucophage, Aglurab,Siofor) Bigvanidi Inhibitorji α- glukozidaze DPP- 4 inhibitorji Akarboza (Glucobay) Sitagliptin (Januvia) Vildagliptin (Galvus) Saksagliptin (Onglyza) Linagliptin (Trajenta)

7 Antidiabetična terapija POAD monoterapija Metformin Sulfonilsečnine Glinidi α-glukozidazni-inhibitorji POAD-dvotirna terapija HbA1c>7.0% DPP-4 inhibitorji * Metformin + SU Metformin + DPP-4-inhibitor* SU + DPP-4-inhibitor HbA1c>7.0% POAD -trotirna terapija Metformin + SU+DPP-4-inhib. * Oral Triple HbA1c>7.0% POAD+insulin/+GLP-1 BMI 35! NPH insulin, Glargin, Levemir Eksena3d,, Liraglu3d*

9 Bigvanidi Metformin (Glucophage,Aglurab,Siofor)

10 dnevni odmerki Metformin mg (Glucophage,Aglurab,Siofor)

11 Ne povzroča hipoglikemij Nevtralen na telesno težo Prednos3 Kardiovaskularno ugoden Pozi3ven vpliv na LDL- C in TG GIT stranski učinki Slabos3 Kontraindiciran pri ledvični, jetrni okvari in srčen popuščanju Pri pravilni uporabi je laktacidoza redek zaplet! Kombinacija z drugimi zdravili Monoterapija in kombinacija z vsemi zdravili + insulin

12 Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Glikvidon (Glurenorm Gliklazid (Diaprel MR) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL) Sulfonilsečnine Glinidi Repaglinid (NovoNorm)

13 Insulinski sekretagogi: dnevni odmerki Glibenklamid (Glibenklamid, Daonil) Glikvidon (Glurenorm) Gliklazid (Diaprel MR) Glimepirid (Amaryl) Glipizid (Glucotrol XL) Repaglinid (NovoNorm) 5-20 mg mg mg 1-6 mg 5-20 mg mg /obrok

14 Insulinski sekretagogi Prednos3 Potentna an3hiperglikemična sredstva Poznana dolgoletna varnost Slabos3 Hipoglikemija, porast teže Kontraindikacija pri ledvični okvari Kombinacija z drugimi zdravili Monoterapija, kombinacija z vsemi ostalimi peroralnimi an3diabe3ki, običajno ne z insulinom!

15 Inhibitorji α- glukozidaze Akarboza (Glucobay) Akarboza: dnevni odmerki mg/obrok

Zdravila ki delujejo na inkretinski sistem GLP-1 targetira številne vidike diabetičnega fenotipa (spodbuja izločanje insulina ob obroku, inhibicija izločanja glukagona) Nativni GLP-1 hitro razgradijo

16 Zdravila ki delujejo na inkretinski sistem GLP-1 targetira številne vidike diabetičnega fenotipa (spodbuja izločanje insulina ob obroku, inhibicija izločanja glukagona) Nativni GLP-1 hitro razgradijo encimi DPP-4 Metaboliti nimajo insulinotropnega učinka Terapevtska strategija: DPP-4 rezistentni analogi GLP-1 (GLP-1 receptor agonisti; inkretinski mimetiki) Namen: povečati plazemsko koncentracijo agonistov v nivo farmakološke učinkovitosti Inhibirati aktivnost encimov DPP-4 (DPP-4 inhibitorji; spodbujevalci inkretinov) Namen: Preprečiti razpad endogenih inkretinov in s tem povečati plazemski nivo intaktnih peptidov DPP-4 (kapilarni endotelij) GLP-1 (L-celica) Hansen L et al, Endocrinology 1999 Deacon CF et al. Diabetes 1995; 44:

Inkre3nska terapija Sekrecija GLP- 1 je motena pri DM2 Endogeni GLP- 1 ima kratko delovanje GLP- 1 analogi s podaljšanim delovanjem: Eksenatid (Byetta) Liraglutid

17 Inkre3nska terapija Sekrecija GLP- 1 je motena pri DM2 Endogeni GLP- 1 ima kratko delovanje GLP- 1 analogi s podaljšanim delovanjem: Eksenatid (Byetta) Liraglutid (Victoza) Injekcije Inhibicija encimov DPP- 4, ki razgradijo endogeni GLP- 1: Sitaglip2n (Januvia) Vildaglip2n (Galvus) Saksaglip2n (Onglyza) Linaglip2n (Trajenta) Tablete

18 DPP- 4 zaviralci Prednos3 Nevtralni na telesno težo Ne povzročajo hipoglikemij Dolgoročna varnost? Slabos3 Nazofaringi3si, infekcije zgornjih dihal, sečil Opisani primeri pankrea33sa Kombinacija z drugimi zdravili Monoterapija, kombinacija z Met, SU, TZD tudi z insulinom

19 DPP-4 inhibitorji: podobnosti in razlike

20 Značilnosti DPP-4 inhibitorjev Kemična sestava Metabolizem Pot izločanja Sitagliptin β-amino kislina (osnova) Se ne metabolizira Ledvica (~80% nespremenjen v prvotni obliki) Vildagliptin Cianopirolidin Se hidrolizira ( večinoma jetra) v inaktivne metabolite vendar neodvisno od citokroma P 450 Ledvica (22%nespremenjen v prvotni obliki, 55% kot metaboliti) Saxagliptin Cianopirolidin Se metabolizira v jetrih v aktivne metabolite preko citokroma P 450 3A4/5) Ledvica (12-29% nespremenjen v prvotni obliki, 21-52% kot metaboliti Alogliptin Modificiran pirimidindion Modified pyrimidinedione Not Se appreciably ne metabolizira metabolised Renal (>70% Ledvica unchanged as (70% parent) nespremenjen) Linagliptin Xanthinski obroč (osnova) Se ne metabolizira Žolč (nespremenjen v prvotni obliki); <6% preko ledvic Deacon CF.Diabetes Obes Metab,

21 Značilnosti DPP-4 inhibitorjev Učinkovina t½ Odmerjanje DPP-4 inhibicija Sitagliptin 8 24 h 100 mg / 1x dan Maks ~97%; >80% 24 h po odmerku Vildagliptin 1½ 4½ h 50 mg / 2x dan Maks ~95%; >80% 12 h po odmerku Saxagliptin 2 4 h (prvotna oblika) 3 7 h (metaboliti) 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku Alogliptin h 25 mg qd / 1x dan Max Maks ~90%; ~75% h h post-dose odmerku Linagliptin h 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku Deacon CF.Diabetes Obes Metab,

22 Značilnosti DPP-4 inhibitorjev Učinkovina t½ Odmerjanje DPP-4 inhibicija Sitagliptin 8 24 h 100 mg / 1x dan Maks ~97%; >80% 24 h po odmerku Vildagliptin 1½ 4½ h 50 mg / 2x dan Maks ~95%; >80% 12 h po odmerku Saxagliptin 2 4 h (prvotna oblika) 3 7 h (metaboliti) 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku Alogliptin h 25 mg qd / 1x dan Max Maks ~90%; ~75% h h post-dose odmerku Linagliptin h 5 mg / 1x dan Maks ~80%; ~70% 24 h po odmerku Deacon CF.Diabetes Obes Metab,

23 DPP- 4 inhibitorji: vpliv na HbA1c Znižanje HbA1c % v primerjavi s placebom. Sheen A. Expert Opin Pharmacother,

24 DPP- 4 inhibitorji: klinične indikacije (EMA, 2013) Indikacije Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin Monoterapija + Metformin + SU +TZD Trotirna terapija + Insulin

25 DPP- 4 inhibitorji: (EMA, 2013) Ledvična okvara Jetrna okvara Blaga CrCl 50- <80ml/min Zmerna CrCl 30 - <50ml/min Huda (CrCl <30ml/min) Blaga/ Zmerna Huda Sitagliptin* (½ odmerek) (¼ odmerka) Se ne priporoča Vildagliptin (½ odmerek) (½ odmerek; HD-previdnost) Se ne priporoča Se ne priporoča (½ odmerek, previdnost; Saxagliptin* (½ odmerek) previdnost) Se ne priporoča HD-se ne priporoča) (zmerna: Linagliptin ** ** *pred začetkom zdravljenja in periodično med zdravljenjem priporočena ocena ledvične funkcije **na podlagi farmakokine2čnih študij, klinične izkušnje omejene HD - hemodializa

Prilagoditev odmerkov glede na ledvično okvaro Stopnja ledvične bolezni 0 1 2 3 4 5 ogf 90 90** 89-60 59-30 29-15 <15 50ml/min

26 Prilagoditev odmerkov glede na ledvično okvaro Stopnja ledvične bolezni ogf 90 90** <15 50ml/min Sitagliptin 100mg 50 mg Saxagliptin 5 mg 50 mg 2,5 mg 50 mg 25 mg Vildagliptin 100mg 50 mg Linagliptin 5mg- ni potrebno prilagoditi odmerka

27 DPP-4 Inhibitorji imajo dobro klinično prenašanje Sitaglip2n: 19 large phase 2 and 3 clinical trials pa2ents exposed to sitaglip2n (100 mg/d) for up to 2 years non- exposed pa2ents Vildaglip2n: 38 large phase 2 and 3 clinical trials pa2ents exposed to vildaglip2n (50 mg bid) for up to 2 years non- exposed pa2ents Saxaglip2n: 3 phase 3 clinical trials 630 pa2ents exposed to saxaglip2n (5 mg/d) for up to 4 years 630 non- exposed pa2ents Linaglip2n: 8 phase 3 clinical trials pa2ents exposed to linaglip2n (5 mg/d) for 24 weeks non- exposed pa2ents Williams- Herman et al; BMC Endocr Disord 2010 Schweizer et al; Vasc Health Risk Manag 2011 Allen et al; ADA 2011, poster P Schernthaner et al; Diabetes Obes Metab 2012 Trenutno ni dokazov večjega število stranskih učinkov ali resnih neželjenih učinkov v primerjavi s placebom ali drugimi komparatorji!

28 Trenutni rezultati kliničnega opazovanja kažejo, da DPP-4 inhibitiorji niso povezani z večjim tveganjem za maligna obolenja ali pankreatitisom Drugs Alogliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Trial duration < 52 weeks 52 weeks Comparator Acarbose Liraglutide Metformin Sulphonylureas Thiazolidinediones Placebo Pancreatic cancer Overall [0.742; 1.402]; p=0.904 (35 trials) Pancreatitis Mantel-Haenzel odds ratio Monami et al.curr Med Res Opin, DPP-4 inhibitor better Non-exposed better

29 Zdravljenje z DPP-4 inhibitorji ne poveča tveganja za srčno-žilne dogodke Drugs Alogliptin Saxagliptin Sitagliptin Vildagliptin Trial duration < 52 weeks 52 weeks Comparator Acarbose Liraglutide Metformin Sulphonylureas Thiazolidinediones Placebo Mantel-Haenzel odds ratio Overall [0.528; 0.899]; p=0.006 (43 trials) n = (DPP-4 inhibitor) n = (comparator) DPP-4 inhibitor better Non-exposed better Rezultati analiz so spodbudni, vendar potrebujemo dolgoročne primarne raziskave glede srčno-žilnih dogodkov! Monami et al.curr Med Res Opin, 2011.

30 Sheen A. Expert Opin Pharmacother, Zdravljenje z DPP-4 inhibitorji: vpliv na srčno-žilne dogodke

31 Recept, ZZZS 2012: DPP- 4 zaviralci Le za zdravljenje sladkorne bolezni 2pa 2 v kombinaciji z menorminom ali pripravki sulfonilsečnine v primeru kontraindikacij za sulfonilsečnino oziroma menormin ali neželenih učinkov in pri bolnikih, ki jim je potrebno zdravljenje z inzulinom odloži2 zaradi narave poklicnega dela; samo na osnovi izvida iz diabetološke ambulante s priporočilom za predpis zdravila."

32 Antidiabetična terapija POAD monoterapija Metformin Sulfonilsečnine Glinidi α-glukozidazni-inhibitorji POAD-dvotirna terapija HbA1c>7.0% DPP-4 inhibitorji * Metformin + SU Metformin + DPP-4-inhibitor* SU + DPP-4-inhibitor HbA1c>7.0% POAD -trotirna terapija Metformin + SU+DPP-4-inhib. * Oral Triple HbA1c>7.0% POAD+insulin/+GLP-1 BMI 35! NPH insulin, Glargin, Levemir Eksena3d,, Liraglu3d*

Σχετικά έγγραφα

Sladkorna bolezen. Doc.dr. Andrej Janež, dr.med. Klinika za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove. Klinični center Ljubljana

Sladkorna bolezen. Doc.dr. Andrej Janež, dr.med. Klinika za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove. Klinični center Ljubljana Sladkorna bolezen Doc.dr. Andrej Janež, dr.med. Klinika za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove. Klinični center Ljubljana Mejniki v diabetologiji 1922 1946 1950 1952 1960 1975 Pozno 1970 1993