ΚΑΙΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ ΣΕ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΜΕΝΗ ΑΣΘΕΝΗ ΝΙΤΣΟΤΟΛΗΣ ΘΩΜΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΕΝΤΑΤΙΚΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Β Γ.Ν.Π. ΤΖΑΝΕΙΟ ΕΞ. ΛΟΙΜΩΞΙΟΛΟΓΙΑΣ Ν.Ε.Ε.Σ.

Παρούσα νόσος 38χρονη γυναίκα, διακομίζεται σε νοσοκομείο των Αθηνών από το ΚΥ Αίγινας λόγω εμφανίσεως από μηνός κεφαλαλγίας, πυρετού έως 38 C, ναυτίας, εμέτων, κακουχίας και θάμβους οράσεως Οδυνοφαγία και δυσκαταποσία από 4μήνου Αναφερόμενη απώλεια ΣΒ > 10% το τελευταίο 6μηνο

Ατομικό αναμνηστικό Υποτροπιάζοντα επεισόδια μυκητιακής στοματίτιδος τα τελευταία 2 έτη (ανθιστάμενα σε αγωγή με αζόλη) Αναφερόμενη χρήση ενδοφλεβίως τοξικών ουσιών προ 10 ετίας Αιφνίδιος θάνατος του πατρός σε ηλικία 58 ετών, λόγω μαζικής πνευμονικής εμβολής

Στο ΤΕΠ στην Αθήνα... Θ: 37.5 C, ΑΠ; 120/80 mmhg, GCS:15/15, SpO2: 98% Αυχενική δυσκαμψία: (-), σ. Kerning, Brudzinski: (-), πάρεση απαγωγού ν. Τοποθέτηση υποκλειδίου ΚΦΓ πνευμοθώρακας Bu lau CT εγκεφάλου, CT κοιλίας: χωρίς Π/Θ ευρήματα CT θώρακος: αρ. πνευμοθώραξ, μικροοζώδης αλλοίωση στο κορυφαιο και οπίσθιο τμήμα αρ. πν. λοβού, λεπτοτοιχωματική κοιλότητα 1.7cm αρ.πν. λοβού

Η ασθενής πάσχει από: 1. Μυκητιακή στοματίτιδα οισοφαγίτιδα 2. Λέμφωμα non-hodgkin 3. Πνευμονικό απόστημα 4. TBC λοίμωξη 5. Ιογενή εγκεφαλίτιδα 6. Τίποτα από τα παραπάνω

Οσφυονωτιαία παρακέντηση

Θα θεραπεύατε εμπειρικά με: 1.Ακυκλοβίρη 2.Κεφτριαξόνη + Ακυκλοβίρη 3.Κεφτριαξόνη + Βανκομυκίνη + Ακυκλοβίρη 4.Κεφτριαξόνη + Βανκομυκίνη + Αμπικιλλίνη + Ακυκλοβίρη 5.Τίποτα από τα παραπάνω

Όμως λόγω μυκητιακής στοματίτιδος και ατομικού αναμνηστικού...

Θα θεραπεύατε εμπειρικά επιπλέον με: 1. Φλουκοναζόλη 2. Λιποσωμική Αμφοτερικίνη Β 3. 1+2 4. Ιτρακοναζόλη 5. Μικαφουγκίνη ή κασποφουγκίνη ή ανιντουλαφουγκίνη 6. Λιποσωμική Αμφοτερικίνη Β + φλουκυτοσίνη 7. Βορικοναζόλη

Κ/α ΕΝΥ: Cryptococcus neoformans MIC Cat. Caspofungin >32 A Itraconazole 1 A Voriconazole 0.125 E Amphotericin B 1 E Fluconazole 12 A Anidulafungin >32 A

Μετά από 7 ημέρες νοσηλείας διακομίζεται στη ΜΕΛ του Ν.Ε.Ε.Σ. με την παρακάτω αγωγή: Κεφτριαξόνη 2grX2 IV Βανκομυκίνη 1grX2 IV Ακυκλοβίρη 750mgX3 IV Φλουκοναζόλη 100mgX2 IV Λιποσωμική αμφοτερικίνη Β 400mgX1 IV Δεξαμεθαζόνη 8mgX3 IV

Εργαστηριακός έλεγχος εισαγωγής Ν.Ε.Ε.Σ. WBCs: 5.900 Π: 84% Λ: 4% (236) Hct: 35.8 Hb: 11.2g/dL MCV, MCHC, MCH, RDW: εντός κφ ορίων PLTs: 162.000 Β/χ έλεγχος, πήξη: εντός κφ ορίων CRP: 2.24mg/dL CRAG ορού : (+) CD4: 4 κ.κ.χ. Western Blot: (+)

CT θώρακος (υποδόριο εμφύσημα αρ. πρόσθιου ημιθωρακίου ινώδη στοιχεία στις βάσεις άμφω όχι διογκωμένοι μεσοθωρακικοί ή μασχαλιαίοι λεμφαδένες)

MRI εγκεφάλου (κυστικόμορφες αλλοιώσεις βασικών γαγγλίων δε., στην περιοχή των περιαγγειακών χώρων, ήπια μηνιγγική ενίσχυση μετά από IV γαδολίνιο)

Τροποποίηση χορηγούμενης αγωγής σε (δεν κατέστη δυνατή η προμήθεια μέσω ΙΦΕΤ φλουκυτοσίνης): Λιποσωμική Αμφοτερικίνη Β Βορικοναζόλη TMP-SMZ 160/800mg Αζιθρομυκίνη 400mgX1 IV 200mgX2 IV (300mgx2 IV πρώτες 2 δόσεις) Κάθε 2 η ημέρα po 1250mg 1 φορά την εβδομάδα po Βανκομυκίνη Διακοπή Ακυκλοβίρη Διακοπή Κεφτριαξόνη Διακοπή Φλουκοναζόλη Διακοπή

Όμως Κ/α αίματος (+) για Cryptococcus Neoformans με... MIC Cat. Amphotericin B <0.25 S Caspofungin >4 Fluconazole 16 I Flucytosine 16 I Micafungin >4 Voriconazole 2 I

Θα θεραπεύατε με: 1. Λιποσωμική Αμφοτερικίνη Β + Φλουκυτοσίνη 2. Λιποσωμική Αμφοτερικίνη Β + Φλουκοναζόλη 3. Λιποσωμική Αμφοτεροκίνη Β + Βορικοναζόλη 4. Λιποσωμική Αμφοτερικίνη Β 5. Φλουκοναζόλη + Βορικοναζόλη 6. Τίποτα από τα ανωτέρω

Υπόλοιπος εργαστηριακός έλεγχος HSV 1/2 IgG HSV 1/2 IgM EBV-VCA IgG EBV-VCA IgM CMV IgG CMV IgM TOXO-IgG TOXO-IgM TPHA RPR Θετικό Θετικό Θετικό Θετικό Θετικό Αρνητικό Αρνητικό Αρνητικό Αρνητική Αρνητική

Βυθοσκόπηση λόγω θάμβους οράσεως και πάρεσης απαγωγού ν... Αιμορραγίες, περιαγγειίτιδα, χοριοαμφιβληστροειδικές διηθήσεις CMV χοριοαμφιβληστροειδίτιδα PCR CMV ορού : 2.7X10^3 copies/ml Προστέθηκε γανσικλοβίρη 250mg X 2 IV

Όμως λόγω επανεμφάνισης κεφαλαλγίας, θ: 38.5 C και 16 ης ημέρας νοσηλείας διενεργείται νέα ΟΝΠ

Κ/α ούρων: Pseudomonas aeruginosa>100.000 cfu/ml MIC Cat. Amikacin <2 S Aztreonam >64 R Cefepime 8 S Ceftazidime 4 S Ciprofloxacin 1 S Colistin 2 S Gentamicin <1 S Imipenem 2 S Meropenem 4 I Piperacillin 32 S Piperacillin/Tazobactam 32 S Ticarcillin >128 R Ticarcillin/Clavulanic Acid >128 R Tobramycin <1 S

Βάσει των ανωτέρω και δεδομένου ότι μέχρι τότε Κ/α αίματος (-) για κοινά μικρόβια και MAC, ο πυρετός οφείλεται σε : 1. Μικροβιαιμία από Gram (-) 2. Φαρμακευτική αλλεργία 3. Λοίμωξη ουροποιητικού 4. 1 + 3 5. Αποτυχία θεραπείας κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας 6. 1 + 3 + 5 7. Τίποτα από τα παραπάνω

Κ/α ΕΝΥ (+) για Cryptococcus neoformans με MIC Cat. Amphotericin B 1 S Caspofungin >4 Fluconazole 4 S Flucytosine 2 S Micafungin >4 Voriconazole <0.12 S

Με δεδομένο την απυρεξία της ασθενούς (σε δύο 24ωρα) μετά από προσθήκη στην χορηγούμενη Αμφοτερικίνη Β + Βορικοναζόλη, Πιπερακιλλίνης/Ταζομπακτάμης και Αμικασίνης, αλλά λαμβάνοντας υπόψην και την Κ/α του ΕΝΥ, θα τροποποιούσατε την αγωγή για την κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα; 1. NAI 2. OXI

Στη συνέχεια της νοσηλείας...

MRI εγκεφάλου 38 η ημέρα νοσηλείας (εκτεταμένες ενδοπαρεγχυματικές αλλοιώσεις μετωπιαία άμφω, ιδίως στα δ. βασικά γάγγλια, ήπια πιεστικά φαινόμενα επί του κοιλιακού συστήματος άμφω, κυστικόμορφες αλλοιώσεις παραοβελιαία μετωπιαία άμφω, αρχόμενη διάταση του κοιλιακού συστήματος)

Νέα οσφυονωτιαία παρακέντηση (39 η ημέρα νοσηλείας)...

Θα τροποποιούσατε την χορηγούμενη αγωγή για την κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα λαμβάνοντας υπόψην τα ανωτέρω αποτελέσματα (MRI, Κ/α ΕΝΥ, χρώση σινικής μελάνης) ; 1. ΝΑΙ 2. ΟΧΙ

Υπόλοιπη πορεία νόσου... Λόγω των ευρημάτων από MRI προστέθηκε φλουκυτοσίνη και διεκόπη η βορικοναζόλη, αλλά η ασθενής εμφάνισε λευκοπενία. Επαναχορηγήθηκε βορικοναζόλη. Έναρξη ART (40 η ημέρα νοσηλείας): TDF/FTC 300/200mg X1 po + DRV/r 800/100mg X1 po Κλινική βελτίωση Όμως μετά από νοσηλεία περίπου 2 μηνών η ασθενής καταλήγει λόγω πολυοργανικής ανεπάρκειας, σηπτικής καταπληξίας (Κ/α αίματος: Klebsiella pneumoniae KPC(+), Pseudomonas aeruginosa)

ΚΡΥΠΤΟΚΟΚΚΩΣΗ (CRYPTOCOCCOSIS) Το συχνότερο αίτιο μυκητιακής μηνιγγίτιδας Κυρίως σε HIV λοίμωξη (CD4<50 κκχ) Αναπνευστικό και άλλα όργανα δυνατόν να προσβληθούν

Cryptococcus spp. 40 είδη κρυπτόκοκκου (ζυμομύκηταςyeast) Cryptococcus neoformans (το κυρίαρχο παθογόνο) Cryptococcus gattii (προσβολή πιο ανοσοϊκανών) Cryptococcus neoformans: παγκόσμια κατανομή, σε χώμα, περιττώματα πτηνών με υψηλή περιεκτικότητα σε άζωτο (περιστέρια) Cryptococcus gattii: ευκάλυπτος, εντοπίζεται σε Αυστραλία,Ν. Ασία, τελευταία αίτιο κρυπτοκόκκω σης στις ΒΔ Η.Π.Α.

Μετάδοση Cryptococcus

Επιδημιολογία Προ ART εποχής: 5-10% ασθενών με AIDS Σχεδόν πάντα όταν CD4<50/μL Σπάνια πλέον στην Ευρώπη και Β. Αμερική η κρυπτοκόκκωση ΑΛΛΑ επιπολασμός στην Αφρική: 30% Non AIDS ασθενείς: Αγωγή με κορτικοειδή, anti-tnfa Μεταμόσχευση σ. οργάνου (κυρίως) Αιματολογική κακοήθεια (ν. Hodgkin) υπό χημ/πεία Χ.Ν.Ν., κίρρωση, χρ. πνευμονική νόσος, Σ.Δ., μεγάλη ηλικία Cr. gattii: νόσος σε ανοσοεπαρκείς

Στοιχεία μορφολογίας κρυπτόκοκκου που σχετίζονται με παθογένεια

Παθολογική φυσιολογία

Ανοσοεπαρκείς Η κυτταρική ανοσία (TH1 απάντηση) περιορίζει τον πολ/σμό του C. neoformans Περιορίζεται η λοίμωξη στο αναπνευστικό Μερικοί κρυπτόκοκκοι παραμένουν σε λανθάνουσα κατάσταση σε υποϋπεζωκοτικά κοκκιώματα Αν πτώση κυτταρικής ανοσίας επανενεργοποίηση κρυπτοκόκκων και διασπορά σε άλλα όργανα, με ιδιαίτερη προτίμηση στο Κ.Ν.Σ.

Διασπορά C. Neoformans στο ΚΝΣ

Γιατί ιδιαίτερη προτίμηση στο ΚΝΣ;

Κλινικές εκδηλώσεις κρυπτοκόκκωσης

Κρυπτοκοκκική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα Στους AIDS ασθενείς: εξέλιξη σε κρυπτοκόκκωμα (συμπτώματα και σημεία χωροκατακτητικής εξεργασίας) Κεφαλαλγία που επιτείνεται σε περίοδο εβδομάδων Δ/χές προσωπικότη τας, σύγχυση, λήθαργος Φωτοφοβία, διπλωπία, οπτικής οξύτητας, πάρεση απαγωγού ν. Ναυτία, έμετοι, πυρετός (50%), απώλεια ακουστικής οξύτητας, αταξία, επιληπτικοί σπασμοί Πιο σπάνια η αυχενική δυσκαμψία λόγω της μειονεκτικής φλεγμονώδους απάντησης

Πνευμονικές εκδηλώσεις

Προσβολή άλλων οργάνων

Διαγνωστική προσπέλαση

Νεότερες τεχνικές ανίχνευσης του πολυσακχαριδικού κρυπτοκοκκικού αντιγόνου Lateral flow analysis (LFA) as dipstick assay Εκτελείται στον ορό ή στα ούρα Εμφανίζει παρόμοια ευαισθησία και η ειδικότητα με το κλασσικό CRAG test

Ευρήματα στο ΕΝΥ

Επιπλοκές Κρυπτοκοκκικής Μηνιγγοεγκεφαλίτιδας

EACS (European AIDS Clinical Society) GUIDELINES Version 8.0 October 2015

Υπάρχουν νεότερα δεδομένα στην θεραπευτική προσέγγιση;

Προγνωστικοί δείκτες σε κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα

Βιβλιογραφία 1. Nussbaum JC, Jackson A, Namarika D, et al. Combination flucytosine and high dose fluconazole compared with fluconazole monotherapy for the treatment of cryptococccal meningitis: a randomized trial in Malawi. Clin Infect Dis. 2010;50:338-344. 2. Day JN, Chau TT, Wolbers M, et al. Combination antifungal theory for cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 2013;368:1291-1302. 3. Boulware DR, Meya DB, Muzoora C, et al. Timing of antiretroviral therapy after doagnosis of cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 2014;370:2487-2498. 4. Parkes-Ratanashi R, Wakeham K, Levin J, et al. Primary prophylaxis of cryptococcal disease with fluconazole in HIV-positive Ugandan adults: a double-blind randomized, placebo-controlled trial. Lancet Infect Dis. 2011;11:933-941. 5. Antinori S. New insights into HIV/AIDS- Associated cryptococcosis. ISRN AIDS. 2013 Feb 25;2013:471363 6. Loyse A et al. Comparisons of the early fungicidal activity of high dose fluconazole, voriconazole and flucytosine as second line drugs given in combination with amphotericin B for the treatment of HIV asssociated cryptococcal meningitis. Clin Infect Dis. 2012 Jan;54(1):121-8. 7. McMullan BJ et al. Cryptococcus gattii infections: contemporary aspects of epidemiology, clinical manifestations and management of infection. Future Microbiol. 2013 Dec;8:1613-31. 8. EACS. GUIDELINES. Version 8.0. 0ctober 2015. 9. Hoffmann/Rockstroh. HIV 2015/2016 www.hivbook.com. Medizin Fokus Verlag.

Ευχαριστώ για την προσοχή σας