Εμβρυϊκός ύδρωπας και αιμολυτική νόσος του νεογνού από ενδομήτρια Rh anti-c αλλοανοσοποίηση

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 55 ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Εμβρυϊκός ύδρωπας και αιμολυτική νόσος του νεογνού από ενδομήτρια Rh anti-c αλλοανοσοποίηση Ε. Γκιουγκή 1, Η. Αλεξανδρής 2, Π. Πράτσιου 1, Ε. Παπαχαραλάμπους 1, Ε. Μυλωνά 1, Ε. Παπαϊωάννου 1, Π. Καραγιάννη 1 1 B' Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Α.Π.Θ, Γ. Ν. «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη 2 Κέντρο Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Γυναικολογίας «Γονιμότης», Λάρισα A case of anti-c alloimmunization presenting as hydrops fetalis Giougi E 1, Alexandris E 2, Pratsiou P 1, Papaharalampous E 1, Mylona E 1, Papaioanou E 1, Karagiani P 1 1 B' Neonatal ICU, A.U.Th., Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece 2 Human Reproduction and Gynecology Center "Fertility", Larisa, Greece Περίληψη: To αντιγόνο C του συστήματος Rh απαντάται σε χαμηλή συχνότητα στα ερυθρά και μπορεί να προκαλέσει υποκλινική έως μέτριας βαρύτητας αιμολυτική νόσο του νεογνού. Οι περιπτώσεις βαριάς αιμόλυσης και ύδρωπα στο κύημα είναι σπάνιες. Παρουσιάζουμε μία περίπτωση anti-c αλλοανοσοποίησης που εκδηλώθηκε με βαριά αναιμία και εμβρυϊκό ύδρωπα από την 23η εβδομάδα κύησης και είχε καλή έκβαση. Επιπλέον γίνεται μια συνοπτική αναφορά στη βιβλιογραφία σχετικά με την επιδημιολογία, την παθογένεια και την αντιμετώπιση της Rh αλλοανοσοποίησης κατά την κύηση και της αιμολυτικής νόσου του νεογνού. Abstract: Pregnancies complicated by Rh isoimmunization have decreased significantly since the widespread use of Rh immune globulin. Therefore, uncommon red blood cell antigens have become clinically evident. C is a low frequency red cell antigen of the Rh system and is usually associated with subclinical or mild to moderate hemolytic disease of the newborn. There are only few reports of severe intrauterine hemolysis and hydrops fetalis. We report a case of anti-c alloimmunization associated with severe anaemia and hydrops fetalis, that presented at 23 week of gestation and had a good outcome. A short review of the literature on epidemiology, pathogenesis and management of Rh alloimmunization in pregnancy and hemolytic disease of the newborn is also included. Λέξεις-Κλειδιά: Anti-C αντισώματα, αλλοανοσοποίηση, αιμολυτική νόσος του νεογνού, εμβρυϊκός ύδρωπας Key-words: anti-c antibody, alloimmunization, hemolytic disease of the newborn, hydrops fetalis Εισαγωγή Η αλλοάνοση αιμολυτική νόσος του νεογνού (hemolytic disease of the newborn HDN) είναι αποτέλεσμα ανοσολογικής απάντησης της εγκύου σε ένα ερυθροκυτταρικό αντιγόνο πατρικής προέλευσης που δεν το φέρει η ίδια και που έχει κληρονομήσει το έμβρυο. Κυρίως αφορά τις βασικές ομάδες αίματος Α, Β, ΑΒ και Ο και το σύστημα Rhesus (Rh). Στην αρχική περιγραφή της νόσου η αιτιολογία αποδόθηκε σε ασυμβατότητα Rh, που σχετίζεται και με τη μέγιστη κλινική βαρύτητα. Οι κυήσεις που επιπλέκονται από αλλοανοσοποίηση έχουν μειωθεί σημαντικά μετά από την καθιέρωση της χρήσης Rh ανοσοσφαιρίνης στις Rh-αρνητικές εγκύους, με αποτέλεσμα να γίνεται κλινικά εμφανής η παρουσία σπάνιων αντιγόνων των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ασυμβατότητες σε ελάσσονα συστήματα

56 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 (Kidd, Kell, Duffy, MNS, P, c, E και C) μπορούν επίσης να προκαλέσουν σημαντικής βαρύτητας νόσο. 1,2 Anti-C αντισώματα ανευρίσκονται στο 2% της καυκάσιας φυλής 3 και σε ποσοστό 0.1% των εγκύων γυναικών, είτε χωρίς αιτιολογία, είτε ως αποτέλεσμα ευαισθητοποίησης μετά από μετάγγιση ή προηγούμενη κύηση. 4 Η παθοφυσιολογία της αλλοάνοσης HDN είναι κοινή, ανεξάρτητα από το αντιγόνο που πυροδοτεί την ευαισθητοποίηση. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, το αντιγονικό φορτίο του εκάστοτε Rh αντιγόνου στα εμβρυϊκά ερυθροκύτταρα και στις πρόδρομες μορφές των ερυθρών είναι ανεπαρκές για να διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα της μητέρας. Ωστόσο, σε σοβαρή μητροπλακουντιακή αιμορραγία ή κατά τον τοκετό, εμβρυϊκά ερυθροκύτταρα στα οποία εκφράζεται ένα αντιγόνο που απουσιάζει στη μητέρα, εισέρχονται στη μητρική κυκλοφορία. 5 Η αρχική παραγωγή anti-c IgM ανοσοσφαιρίνης είναι βραχύβια και γρήγορα αντικαθίσταται από ΙgG. Έτσι δημιουργούνται μνημονικά Β λεμφοκύτταρα που σε επόμενη έκθεση στο αντιγόνο C πολλαπλασιάζονται ταχύτατα και παράγουν υψηλό τίτλο IgG αντισωμάτων, τα οποία διέρχονται τον μητροπλακουντιακό φραγμό, συνδέονται με τα αντίστοιχα αντιγόνα της κυτταρικής μεμβράνης των ερυθροκυττάρων και τα καταστρέφουν, προκαλώντας εμβρυϊκή αιμόλυση και αναιμία. 6 Η διέλευση των μητρικών αντισωμάτων διά του πλακούντα εξαρτάται από το σύμπλεγμα Fc του IgG μορίου, το οποίο διαφέρει στα IgA και IgM μόρια. Συνεπώς μόνο μητρικά IgG μόρια είναι σε θέση να προκαλέσουν αιμόλυση στο κύημα. 7 Συνήθως, η πρώτη κύηση διαδράμει ηπιότερα. Η δημιουργία όμως μητρικών κυττάρων μνήμης κατά τον πρώτο τοκετό συνεπάγεται τη βαρύτερη εμβρυϊκή και νεογνική HDN στις επόμενες κυήσεις. 8 Η εμφάνιση ύδρωπα αποτελεί την πλέον σοβαρή εκδήλωση εμβρυϊκής αναιμίας, καθώς παρατηρείται όταν η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη είναι τουλάχιστον κατά 7 g/dl χαμηλότερη της μέσης τιμής για τη διάρκεια κύησης. 9 Η παρουσία ύδρωπα μειώνει την επιβίωση στο 78%. 10 Βαριά αλλοανοσοποίηση με αιμόλυση και ύδρωπα του κυήματος αναφέρεται πως συμβάλλει στην παθογένεση προεκλαμψίας. Πρόκειται για σπάνια κλινική οντότητα που περιγράφεται βιβλιογραφικά ως κατοπτρικό σύνδρομο (Mirror syndrome). 11 Η HDN από anti-c αλλοανοσοποίηση συνήθως εκδηλώνεται με ήπια ή μέτριας βαρύτητας κλινική εικόνα. Η πρώτη βιβλιογραφική αναφορά αναφέρεται σε γυναίκα με ιστορικό τριών θνησιγενών νεογνών. 12 Περίπου το 50% των προσβεβλημένων νεογνών χρήζουν φωτοθεραπείας ή αφαιμαξομετάγγισης, 13 ωστόσο είναι λίγες οι αναφορές βαριάς αναιμίας και εμβρυϊκού ύδρωπα. 1,4,7 Παρουσιάζουμε μία περίπτωση anti-c αλλοανοσοποίησης που εκδηλώθηκε με βαρύτατη αναιμία και εμβρυϊκό ύδρωπα από την 23 η εβδομάδα κύησης. Περιγραφή περίπτωσης Πρόκειται για νεογνό θήλυ, που γεννήθηκε από δευτεροτόκο μητέρα 39 ετών, μετά από διάρκεια κύησης 33 εβδομάδων και 6 ημερών. Από το ατομικό ιστορικό της μητέρας αναφέρεται συστηματικός ερυθηματώδης λύκος υπό αγωγή από 5ετίας (με υδροκορτιζόνη και θειική υδροξυχλωροκίνη), που συνεχίστηκε κατά την κύηση. Η μητέρα έλαβε μία μετάγγιση με συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια πριν από 8 χρόνια, λόγω μηνορραγίας. Επιπλέον, πριν από 1 χρόνο αναφέρεται ένας ενδομήτριος θάνατος άρρενος κυήματος με στοιχεία ύδρωπα, μετά από διάρκεια κύησης 35 εβδομάδων και 5 ημερών, που δεν είχε διερευνηθεί. Κατά την παρούσα κύηση σε ηλικία 23 εβδομάδων διαγνώσθηκε υπερηχογραφικά εμβρυϊκός ύδρωπας και αυξημένη συστολική ροή μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας, ενδεικτική αναιμίας. Η έγκυος παραπέμφθηκε σε ειδικό κέντρο του εξωτερικού όπου διαγνώσθηκε βαριά αναιμία στο κύημα (Hb: 3g/dl) με συνοδό ασκίτη, οίδημα ανά σάρκα, υδροθώρακα και συλλογή περικαρδιακού υγρού. Η ομάδα αίματος της μητέρας ήταν Ο Rhesus θετικό, ccdee, με Kell αρνητικό, άμεση Coombs αρνητική, έμμεση Coombs θετική, ενώ διαπιστώθηκε παρουσία anti-c αντισωμάτων σε τίτλο 148 IU/ml. Η ομάδα αίματος του πατέρα ήταν Ο Rhesus θετικό, CcDee με Kell αρνητικό. Στο κύημα διενεργήθηκαν συνολικά 6 μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών (ενδοκαρδιακά ή ενδοπεριτοναϊκά) και μία παρέμβαση αποσυμφόρησης του ασκίτη με αφαίρεση 400ml ασκιτικού υγρού, ενώ στη συνέχεια τέθηκε ενδοπεριτοναϊκός καθετήρας παροχέτευσης. Ο τοκετός διενεργήθηκε με καισαρική τομή υπό ραχιαία αναισθησία, λόγω πρόωρης έναρξης συσπάσεων και ισχιακής προβολής σε έδαφος εμ-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 57 Διάγρ 1. Πορεία Hb, Ht και ΔΕΚ κατά τις πρώτες 136 ημέρες ζωής. Με βελάκι επισημαίνονται οι ημέρες των μεταγγίσεων. βρυϊκού ύδρωπα. Η ρήξη των υμένων έγινε κατά την επέμβαση και το αμνιακό υγρό ήταν κεχρωσμένο. Το Apgar score του νεογνού ήταν αποδεκτό αλλά διασωληνώθηκε σύντομα προκειμένου να αντιμετωπισθεί το έντονο αναπνευστικό έργο εξαιτίας της εκσεσημασμένης κοιλιακής διάτασης. Από την κλινική εξέταση διαπιστώθηκε πως επρόκειτο για AGA νεογνό με οίδημα ανά σάρκα, ασκίτη και ηπατοσπληνομεγαλία. Από τον εργαστηριακό έλεγχο κατά την εισαγωγή, διαπιστώθηκε σχετική αναιμία (Ht: 37%) με ΔΕΚ: 0.9%, θρομβοπενία (PLT: 60.000X10 9 /L), άμεση Coombs αρνητική, έμμεση Coombs θετική και παρουσία anti-c αντισωμάτων. H ομάδα αίματος ήταν Ο CcDee, Kell αρνητικό. Το νεογνό παρέμεινε σε μηχανικό αερισμό για 13 ημέρες και στη συνέχεια σε ρινικό CPAP για 6 ημέρες με σταδιακή βελτίωση. Σιτίστηκε (minimal feeding) από τη 2 η ημέρα ζωής. Υποστηρίχθηκε συνολικά 5 φορές με μετάγγιση συμπυκνωμένων ερυθρών ομάδος 0 Rhesus θετικό, ενώ η θρομβοπενία σταδιακά αποκαταστάθηκε χωρίς παρέμβαση. Παρουσίασε άμεση υπερχολερυθριναιμία με μέγιστη τιμή άμεσης χολερυθρίνης 4mg/dl, που σταδιακά υποχώρησε από τη 10 η ημέρα ζωής. Το νεογνό νοσηλεύθηκε στη Β ΜΕΝΝ για 42 ημέρες. Κατά την έξοδό του είχε αιματοκρίτη (Ht) 27.4% ενώ η νευρολογική εξέταση και ο έλεγχος ακοής με ακουστικά προκλητά δυναμικά είχαν φυσιολογικά ευρήματα. Τέθηκε σε συμπληρωματική χορήγηση φυλλικού οξέος (1mg/kg 3 φορές εβδομαδιαίως) με σταδιακή άνοδο του Ht μέχρι τον 5 ο μήνα ζωής σε φυσιολογικά για την ηλικία επίπεδα (διάγραμμα 1). Συζήτηση Το αντιγόνο C των ερυθρών αιμοσφαιρίων ανήκει στο αντιγονικό σύστημα Rhesus 14 και εκφράζεται από το RHCE γονίδιο. Κληρονομείται μαζί με τον συνήθη Rh απλότυπο CDe, με μειωμένη έκφραση του C αντιγόνου. 1 Σε μοριακό επίπεδο χαρακτηρίζεται ως υποκατάστατο των νουκλεοτιδίων Α έως G στο εξόνιο 1 του γονιδίου που κωδικοποιεί τα αντιγόνα C, c, E και e. H αλλαγή αυτή έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση της γλουταμίνης (glutamine-gln) από αργινίνη (arginine-arg) στο αμινοξύ 41 του πολυπεπτιδίου RHCE. 15 Ο γονιδιακός τόπος του συστήματος Rhesus εντοπίζεται στο βραχύ σκέλος του 1 ου χρωμοσώματος. 6 Η anti-c αλλοανοσοποίηση απαντάται σε 1 στις 1000 κυήσεις, ωστόσο σοβαρή αιμόλυση στο νεογνό εκδηλώνεται μόνο στο 2% των περιστατικών αυτών. 13 Παρουσία περισσότερων του

58 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 ενός αντισωμάτων αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρής αλλοανοσοποίησης. 16 Στην πλειονότητα των περιπτώσεων δεν αναφέρεται ιστορικό έκθεσης της μητέρας σε C θετικά ερυθροκύτταρα (μεταγγίσεις, C-αρνητικοί σύζυγοι), οπότε τα αντισώματα θεωρούνται ως φυσικώς παραγόμενα. 13 Tα επίπεδα των μητρικών αντισωμάτων δεν αποτελούν προγνωστικό δείκτη της βαρύτητας της αιμόλυσης στο νεογνό. 17 Ωστόσο προτείνεται ως κριτικός ο τίτλος 1:16, που σχετίζεται με σημαντικό κίνδυνο εμβρυϊκού ύδρωπα. 1,6 Ανεύρεση κριτικού τίτλου είναι ένδειξη περαιτέρω διερεύνησης, με επανέλεγχο ανά 2 εβδομάδες. 6 Επιπλέον απαιτείται προσδιορισμός πατρικού αντιγόνου και σε ανεύρεση RhC, προσδιορισμός ομοζυγωτίας ή ετεροζυγωτίας. Σε περίπτωση πατρικής ετεροζυγωτίας και ταυτόχρονα ανεύρεσης κριτικού τίτλου στη μητέρα, απαιτείται προσδιορισμός του γονότυπου Rh του εμβρύου. Παλαιότερη τεχνική ήταν η εφαρμογή PCR σε αμνιακά κύτταρα, απαιτούνταν δηλαδή αμνιοκέντηση. Η πλέον σύγχρονη μέθοδος χρησιμοποιεί ελεύθερο εμβρυϊκό DNA από τη μητρική κυκλοφορία, το οποίο είναι ανιχνεύσιμο από την 38 η ημέρα της κύησης. 6 Είναι αναγκαία η στενή υπερηχογραφική παρακολούθηση για την έγκαιρη διάγνωση πιθανού εμβρυϊκού ύδρωπα. Υπερηχογραφικές παράμετροι ενδεικτικές βαρύτητας της εμβρυϊκής αναιμίας αποτελούν το πάχος του πλακούντα, το μέγεθος του ήπατος και του σπλήνα και ο όγκος του αμνιακού υγρού. 18-21 Αξιόπιστη μέθοδος είναι ο έλεγχος με Doppler της μέγιστης συστολικής ροής της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας του κυήματος. Στο αναιμικό έμβρυο παρατηρείται αύξηση της συστολικής ροής, που αποδίδεται στη μειωμένη γλοιότητα του αίματος και στο αυξημένο κλάσμα εξώθησης της καρδιάς. 22-26 Αντιστρόφως η αύξηση του αιματοκρίτη συνοδεύεται από μείωση της συστολικής ροής στη μέση εγκεφαλική αρτηρία. 27 Το Doppler της μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας παρουσιάζει ευαισθησία 100% στην πρόβλεψη της μέτριας και βαριάς εμβρυϊκής αναιμίας. 28 Επί ανάλογης ενδείξεως, συστήνεται εμβρυϊκή μετάγγιση. 1 Οι ενδομήτριες μεταγγίσεις συνιστάται να αρχίζουν πριν από το υδρωπικό στάδιο. 8 Στα περισσότερα κέντρα η ενδοπεριτοναϊκή μετάγγιση έχει αντικατασταθεί από ενδαγγειακή, μέσω της ομφαλικής φλέβας. Χρησιμοποιούνται συμπυκνωμένα ερυθρά (Ht: 75-85%) ομάδας συμβατής με το αίμα της μητέρας, ώστε να αποφευχθεί ευαισθητοποίηση σε νέα ερυθροκυτταρικά αντιγόνα. Στόχος είναι η άνοδος του εμβρυϊκού Ht στο 40-50%. Η διαδικασία επαναλαμβάνεται περίπου ανά 2 εβδομάδες, έως ότου παρατηρηθεί καταστολή της εμβρυϊκής ερυθροποίησης. 6 Η τελευταία ενδομήτρια μετάγγιση γίνεται σε διάρκεια κύησης 35 εβδομάδων, με στόχο τον τοκετό στις 37-38 εβδομάδες. 29 Η χορήγηση φαινοβαρβιτάλης από του στόματος στη μητέρα 10 ημέρες προ του τοκετού προάγει την εμβρυϊκή ηπατική ωριμότητα και κατά συνέπεια τη σύζευξη της χολερυθρίνης. Έτσι μειώνεται η ανάγκη αφαιμαξομετάγγισης λόγω υπερχολερυθριναιμίας. 30 Σε σοβαρή ενδομήτρια αιμόλυση, η κατάσταση του νεογνού αμέσως μετά τον τοκετό δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί. Σημειολογία συμπτωματικής αναιμίας, ολιγαιμικού shock και αδυναμίας έκπτυξης των πνευμόνων λόγω εκσεσημασμένης πλευριτικής συλλογής ή/και ασκίτη είναι αναμενόμενα. Ως εκ τούτου, πρέπει να υπάρχει ετοιμότητα για άμεση μετάγγιση με συμπυκνωμένα ερυθρά ομάδας Ο Rh αρνητικού, θωρακοκέντηση και παρακέντηση κοιλίας. 7,31 Είναι γνωστή η ενδεχόμενη αναγκαιότητα επανειλημμένων μεταγγίσεων λόγω της συνεχιζόμενης αιμόλυσης. Στην κλινική πράξη ο αριθμός των απαιτούμενων εξωμήτριων μεταγγίσεων είναι κατά προσέγγιση ανάλογος με αυτόν των ενδομήτριων, παρατήρηση που επιβεβαιώθηκε και στο περιστατικό μας. 32 Σε νεογνά με σοβαρή αιμόλυση και υπερχολερυθριναιμία κατά το πρώτο 24ωρο, προτιμάται η αφαιμαξομετάγγιση έναντι της απλής μετάγγισης, γιατί επιτυγχάνεται τόσο διόρθωση της αναιμίας όσο και μείωση της αιμόλυσης, με αντικατάσταση των νεογνικών ερυθρών, που φέρουν το υπαίτιο αντιγόνο, με ερυθρά του δότη καθώς και με απομάκρυνση του ελεύθερου μητρικού αντιγόνου. Στα υδρωπικά νεογνά η πρώιμη αφαιμαξομετάγγιση επιπλέον βελτιώνει την οξυγόνωση. 31 Η χορήγηση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (IVIG) συστήνεται ευρέως για τον έλεγχο της υπερχολερυθριναιμίας στα πλαίσια HDN, καθώς αναστέλλει την αιμόλυση παγιδεύοντας τους αντισωματικούς υποδοχείς των ευαισθητοποιημένων ερυθρών αιμοσφαιρίων και έτσι περιορίζεται σημαντικά ο χρόνος παραμονής σε φωτοθεραπεία. 33 Η δράση της είναι ιδιαίτερα επιτυχής στην HDN λόγω ασυμβατότητας Rh ή ΑΒΟ, ενώ για τις περιπτώσεις anti-c και anti-f η βιβλιογραφία είναι περιορισμένη. 34-41 Σε νεογνά που έχουν λάβει ενδομήτριες με-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 59 ταγγίσεις η άμεση Coombs ενδέχεται να είναι αρνητική, όπως και στο συγκεκριμένο περιστατικό, εξαιτίας της παρουσίας C-αρνητικών ερυθροκυττάρων του δότη. Αντίθετα, η έμμεση Coombs παραμένει εντόνως θετική και αντανακλά τον βαθμό αλλοανοσοποίησης. Στα νεογνά με HDN συχνά παρατηρείται θρομβοπενία και λευκοπενία κατά την 1 η εβδομάδα ζωής. Η θρομβοπενία, που ήταν εύρημα και στο περιστατικό μας, αποδίδεται σε μειωμένη παραγωγή αιμοπεταλίων, χωρίς ωστόσο να έχει τεκμηριωθεί ο ανοσολογικός μηχανισμός. 42 Η εμφάνιση όψιμης αναιμίας είναι συχνή και οφείλεται στην παραμονή μητρικών αντισωμάτων στο αίμα του νεογνού, που πυροδοτούν την αιμόλυση. 6,43-45 Σε αυτά τα περιστατικά ενδέχεται να χρειαστούν επανειλημμένες μεταγγίσεις κατά τους πρώτους μήνες ζωής. 46 Σε ιστορικό ενδομήτριων μεταγγίσεων η αιμολυτική αναιμία επιπλέον παρατείνεται, 7 γεγονός που αποδίδεται στην περιορισμένη βιωσιμότητα των μεταγγιζόμενων ερυθρών αλλά και των C-θετικών ερυθρών του νεογνού. 47 Στα νεογνά αυτά πρέπει να παρακολουθείται ο Ht και το ποσοστό των δικτυοερυθροκυττάρων σε εβδομαδιαία βάση. Ht μικρότερος του 30% σε συμπτωματικό νεογνό ή μικρότερος του 20% χωρίς συμπτώματα αποτελεί ένδειξη μετάγγισης. Παρ όλο που οι ενδομήτριες μεταγγίσεις επιφέρουν καταστολή της εμβρυϊκής ερυθροποίησης, εντούτοις οι πρόδρομες μορφές των νεογνικών ερυθρών παρουσιάζουν ευαισθησία στην ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη (rhepo). 47 Η rhepo προάγει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των πρόδρομων ερυθροκυτταρικών μορφών in vitro. 48 To θεραπευτικό σχήμα εξατομικεύεται ανάλογα με τα επίπεδα αιματοκρίτη και αιμοσφαιρίνης του νεογνού. 49 Σε ελεγχόμενη αναιμία η χορήγηση rhepo μειώνει την ανάγκη μεταγγίσεων. 44,45,49,50 Η σιδηροθεραπεία θεωρείται περιττή λόγω των αυξημένων αποθηκών ως συνέπεια της ενδομήτριας αιμόλυσης και των μεταγγίσεων. 6 Ωστόσο η συμπληρωματική χορήγηση φυλλικού οξέος (σε δόση 3mg/kg εβδομαδιαίως) έχει ένδειξη. Το φυλλικό οξύ αποτελείται από σύμπλοκες φολικές ενώσεις, οι οποίες συμμετέχουν ως συνένζυμα σε πολυγλουταμινικές μορφές στη σύνθεση αμινοξέων και του DNA. Έλλειψή τους προκαλεί μείωση της αντιγραφής του DNA μέσω αναστολής της σύνθεσης θυμιδιλάσης και μεγαλοβλαστική αναιμία. Σε περίπτωση αιμόλυσης, οι ανάγκες σε φυλλικό οξύ είναι αυξημένες. 51 Παρ όλο που τα αντισώματα της μητέρας ανευρίσκονται στο γάλα της, πολύ μικρό ποσοστό τους απορροφάται από το εντερικό επιθήλιο του νεογνού. Ως εκ τούτου, ο μητρικός θηλασμός δεν αντεδείκνυται. 53 Στα παιδιά αυτά παρατηρείται συχνότερα εγκεφαλική παράλυση, αναπτυξιακή καθυστέρηση και νευροαισθητηριακή έκπτωση ακοής. Ωστόσο το 90% αυτών εμφανίζει φυσιολογική έκβαση. 53,54 Στο περιστατικό μας μέχρι την παρούσα ηλικία των 8 μηνών είχαμε φυσιολογική εξελικτική πορεία. H περίπτωση που περιγράφουμε υπογραμμίζει τον δυνητικό κίνδυνο από την παρουσία άτυπων αντιγόνων των ερυθρών. Η αναζήτηση μητρικών αντισωμάτων που μπορούν να πυροδοτήσουν αιμόλυση στο κύημα πρέπει να αποτελεί έλεγχο ρουτίνας. Bιβλιογραφία 1. Byers BD, Gordon MC, Higby K. Severe hemolytic disease of the newborn due to anti-cw. Obstet Gynecol. 2005 Nov;106(5 Pt 2):1180-2. 2. Reiner AP, Teramura G, Aramaki KM. Use of PCR-based assay for fetal Cw antigen genotyping in a patient with a history of moderately severe hemolytic disease of the newborn due to anti-cw. Am J Perinatol 1999;16:277 81. 3. Race RR, Sanger R. Blood groups in man. 6th ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1975. 4. Kollamparambil TG, Jani BR, Aldouri M, Soe A, Ducker DA. Anti-C(w) alloimmunization presenting as hydrops fetalis. Acta Paediatr. 2005 Apr;94(4):499-501. 5. Medearis AL, Hensleigh PA, Parks DR, Herzenberg LA. Detection of fetal erythrocytes in maternal blood post partum with the fluorescence-activated cell sorter. Am J Obstet Gynecol. 1984 Feb 1;148(3):290-5. 6. Moise KJ Jr. Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol. 2008 Jul;112(1):164-76. 7. Calhoun AD, Mahoney HD, Kim SM. Postnatal diagnosis and management of alloimmune hemolytic disease of the newborn. UpToDate16.3:September 2008 8. Moise JK, Lockwood JC, Barss AV. Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. UpToDate16.3:September 2008. 9. Nicolaides KH, Thilaganathan B, Rodeck CH, Mibashan RS. Erythroblastosis and reticulocytosis in anemic fetuses. Am J Obstet Gynecol. 1988 Nov;159(5):1063-5. 10. van Kamp IL, Klumper FJ, Bakkum RS, Oepkes D, Meerman RH, Scherjon SA, et al. The severity of immune fetal hy-

60 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 drops is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. Am J Obstet Gynecol 2001;185:668 73. 11. Nicolaides K, Gainey H. Pseudotoxemic state associated with severe Rh isoimmunisation. Am J Obst Gynec 1964;89:41 5. 12. Lawler SD, van Loghem JJ Jr. The rhesus antigen Cw causing haemolytic disease of newborn. Lancet 1947;2:545 6. 13. Bowman JM, Pollock J. Maternal Cw alloimmunization. Vox Sang 1993;64:226 30. 14. Geiger J. Erythroblastosis fetalis caused by sensitization to factor rh w (Cw). J Pediatr 1959;54:484 7. 15. Reiner AP, Teramura G, Aramaki KM. Use of a PCR-based assay for fetal Cw antigen genotyping in a patient with a history of moderately severe haemolytic disease of the newborn due to anti Cw. Am J Perinat 1999;16:277 81. 16. Spong CY, Porter AE, Queenan JT. Management of isoimmunisation in the presence of multiple maternal antibodies. Am J Obstet Gynecol 2001;185:481 4. 17. Bowman J. The management of haemolytic disease in the fetus and newborn. Semin Perinatol 1997;21:39 44. 18. Nicolaides KH, Fontanarosa M, Gabbe SG, Rodeck CH. Failure of ultrasonographic parameters to predict the severity of fetal anemia in rhesus isoimmunization. Am J Obstet Gynecol. 1988 Apr;158(4):920-6 19. Bahado-Singh R, Oz U, Mari G, Jones D, Paidas M, Onderoglu L. Fetal splenic size in anemia due to Rh-alloimmunization. Obstet Gynecol. 1998 Nov;92(5):828-32. 20. Roberts AB, Mitchell JM, Lake Y, Pattison NS. Ultrasonographic surveillance in red blood cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol. 2001 May;184(6):1251-5. 21. Dukler D, Oepkes D, Seaward G, Windrim R, Ryan G. Noninvasive tests to predict fetal anemia: a study comparing Doppler and ultrasound parameters. Am J Obstet Gynecol. 2003 May;188(5):1310-4. 22. Oepkes D, Seaward PG, Vandenbussche FP, Windrim R, Kingdom J, Beyene J, Kanhai HH, Ohlsson A, Ryan G; DIAMOND Study Group. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. N Engl J Med. 2006 Jul 13;355(2):156-64. 23. Moise KJ Jr. The usefulness of middle cerebral artery Doppler assessment in the treatment of the fetus at risk for anemia. Am J Obstet Gynecol. 2008 Feb;198(2):161.e1-4 24. Fan FC, Chen RY, Schuessler GB, Chien S. Effects of hematocrit variations on regional hemodynamics and oxygen transport in the dog. Am J Physiol 1980;238:H545-H552. 25. Rosenkrantz TS, Oh W. Cerebral blood flow velocity in infants with polycythemia and hyperviscosity: effects of partial exchange transfusion with Plasmanate. J Pediatr 1982;101:94-8. 26. Moise KJ Jr, Mari G, Fisher DJ, Huhta JC, Cano LE, Carpenter RJ Jr. Acute fetal hemodynamic alterations after intrauterine transfusion for treatment of severe red blood cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol1990;163:776-84. 27. Mari G, Rahman F, Olofsson P, Ozcan T, Copel JA. Increase of fetal hematocrit decreases the middle cerebral artery peak systolic velocity in pregnancies complicated by rhesus alloimmunization. J Matern Fetal Med1997;6:206-8. 28. Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ Jr, Dorman KF, Ludomirsky A, Gonzalez R, Gomez R, Oz U, Detti L, Copel JA, Bahado-Singh R, Berry S, Martinez-Poyer J, Blackwell SC. Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med. 2000 Jan 6;342(1):9-14. 29. Klumper FJ, van Kamp IL, Vandenbussche FP, Meerman RH, Oepkes D, Scherjon SA, et al. Benefits and risks of fetal red-cell transfusion after 32 weeks gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;92:91 6. 30. Trevett TN, Dorman K, Lamvu G, Moise KJ. Antenatal maternal administration of phenobarbital for the prevention of exchange transfusion in neonates with hemolytic disease of the fetus and newborn. Am J Obstet Gynecol 2005;192:478 82. 31. Peterec SM. Management of neonatal Rh disease. Clin Perinatol 1995;22:561 32. Richard J. Martin, Avroy A Fanaroff, Michele C Walsh. Fanaroff and Martin s Neonatal-Perinatal Medicine. Diseases of the fetus and Infant. 8 th ed., Philadelphia: MOSBY ELSEVIER;2006, Chapter 20 Erythroblastosis Fetalis 33. Anne Greenough. Intravenous Immunoglobulin in Neonatal Rhesus Hemolytic Disease. Indian Pediatrics 2008 August;45(17):649-650 34. Gottstein R, Cooke RW. Systematic review of intravenous immunoglobulin in haemolytic disease of the newborn. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003 Jan;88(1):F6-10. 35. Sato K, Hara T, Kondo T, Iwao H, Honda S, Ueda K. Highdose intravenous gammaglobulin therapy for neonatal immune haemolytic jaundice due to blood group incompatibility. Acta Paediatr Scand. 1991 Feb;80(2):163-6. 36. Rübo J, Albrecht K, Lasch P, Laufkötter E, Leititis J, Marsan D, Niemeyer B, Roesler J, Roll C, Roth B, et al. High-dose intravenous immune globulin therapy for hyperbilirubinemia caused by Rh hemolytic disease. J Pediatr. 1992 Jul;121(1):93-7. 37. Hammerman C, Kaplan M, Vreman HJ, Stevenson DK. Intravenous immune globulin in neonatal ABO isoimmunization: factors associated with clinical efficacy.

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 61 Biol Neonate. 1996;70(2):69-74. 38. Alpay F, Sarici SU, Okutan V, Erdem G, Ozcan O, Gökçay E. High-dose intravenous immunoglobulin therapy in neonatal immune haemolytic jaundice. Acta Paediatr. 1999 Feb;88(2):216-9. 39. Dağoğlu T, Ovali F, Samanci N, Bengisu E. High-dose intravenous immunoglobulin therapy for rhesus haemolytic disease. J Int Med Res. 1995 Jul- Aug;23(4):264-71. 40. Alcock GS, Liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(3):CD003313. 41. Wagner T, Resch B, Legler TJ, Mossier C, Helmberg W, Köhler M, Lanzer G. Severe HDN due to anti-ce that required exchange tranfusion. Transfusion. 2000 May;40(5):571-4. 42. Koenig JM, Christensen RD. Neutropenia and thrombocytopenia in infants with Rh hemolytic disease. 1989 J Pediatr 114:625-631 43. Arndt PA, Garratty G, Daniels G, Green CA, Wilkes AM, Hunt P, Do J, Glenn S, Peterson D. Late onset neonatal anaemia due to maternal anti-ge: possible association with destruction of eythroid progenitors. Transfus Med. 2005 Apr;15(2):125-32. 44. Dhodapkar KM, Blei F. Treatment of hemolytic disease of the newborn caused by anti-kell antibody with recombinant erythropoietin. J Pediatr Hematol Oncol. 2001 Jan;23(1):69-70. 45. Ohls RK. The use of erythropoietin in neonates. Clin Perinatol. 2000 Sep;27(3):681-96. 46. Saade GR, Moise KJ, Belfort MA, Hesketh DE, Carpenter RJ. Fetal and neonatal hematologic parameters in red cell alloimmunization: predicting the need for late neonatal transfusions. Fetal Diagn Ther 1993;8:161 4. 47. Koenig JM, Ashton D, DeVore GR, Christensen RD. Late hyporegenerative anemia in Rh hemoytic disease. J Pediatr 1989 115:315-318 48. Shannon KM, Naylor GS, Torkildson JC. Circulating erythroid progenitors in the anemia of prematurity. N Engl J Med 1987 317:728-733 49. Ovali Fahri; Samanci Nedim; Dagoglou Turkan. Management of Late Anemia in Rhesus Hemolytic Disease: Use of Recombinant Human Erythropoietin (A Pilot Study) Pediatric Research. 1996 May;39(5):831-834 50. Calhoun DA, Christensen, RD, Edstrom, CS, et al. Consistent approaches to procedures and practices, in neonatal hematology. Clin Perinatol 2000;27:733 51. Robert J Arceci, Ian M Hann and Owen P Smith. Pediatric Hematology.3 rd ed. Massachusetts:Blackwell Publising;2006, pages106-108. 52. Bowman JM. Gastrointestinal absorption of isohemagglutinin. Am J Dis Child. 1963 Apr;105:352-7. 53. Moise KJ, Whitecar PW. Antenatal therapy for haemolytic disease of the fetus and newborn. In: Hadley A, Soothill Preditors. Alloimmune disorders in pregnancy anaemia, thrombocytopenia and neutropenia in the fetus and newborn. Cambridge (UK): Cambridge University Press; 2002. 54. Hudon L, Moise KJ, Hegemier SE, Hill RM, Moise AA, Smith EO, et al. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for the treatment of fetal hemolytic disease. Am J Obstet Gynecol 1998;179:858 63 Αλληλογραφία Καραγιάννη Π. Β' Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Α.Π.Θ. Γ. Ν. Παπαγεωργίου, Θεσσαλονίκη Corresponding author Karagianni P B' Neonatal ICU, A.U.Th. Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece