Ινσουλινοθεραπεια στο ΣΔ τύπου 2

Ινσουλινοθεραπεια στο ΣΔ τύπου 2 Γεώργιος Δηµητριάδης Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Β Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Μονάδας Έρευνας και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπιστηµίου Αθηνών Γενικό Πανεπιστηµιακό Νοσοκοµείο Αττικόν

Το ποσοστό των ασθενών µε ΣΔ τύπου 2 που επιτυγχάνουν τους στόχους HbA1c είναι χαµηλό 80 % των ατόµων µε διαβήτη που επιτυγχάνουν τους στόχους τους 70 60 50 40 30 20 10 0 Ολική χοληστερόλη LDL χοληστερόλη <100 mg/dl Αρτηριακή πίεση HbA1c <7% Grant et al. Diabetes Care 2005;28:337 442

HbA1c (%) 10.0 12.4% έχουν HbA1c>10.0% 9.5 9.0 20.2% έχουν HbA1c>9.0% 8.5 64.2% των ατόµων µε ΣΔ τύπου 2 έχουν HbA1c 7.0% 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 37.2% έχουν HbA1c>8.0% ADA συστήνει στόχο (<7.0%) AACE συστήνει στόχο ( 6.5%) Ανώτερο φυσιολογικό όριο (6.0%) Adapted from Unger et al. Am J Med 121: S3 S8, 2008

Ινσουλινοθεραπεία στο ΣΔ Τύπου 2 y Παθογένεια υπεργλυκαιµίας y Σε ποιες περιπτώσεις χρειάζεται ινσουλίνη? y Ποιες ινσουλίνες και πώς? y Κριτήρια ρύθµισης µε ινσουλίνη y Οφέλη ινσουλινοθεραπείας y Όρια ινσουλινοθεραπείας y Συµπεράσµατα

2 Υπεργλυκαιµία νηστείας Αύξηση ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης

Η αυξηµένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ είναι η κύρια αιτία υπεργλυκαιµίας νηστείας 4,0 5 10 15 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 0 100 200 300,

2 Υπεργλυκαιµία νηστείας Μεταγευµατική υπεργλυκαιµία Αύξηση ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης + Αντίσταση στην ινσουλίνη - Μείωση πρόσληψης γλυκόζης

14 12 Arterial plasma glucose (mm) 10 Type 2 8 Επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης πλάσµατος σε υγιείς και ασθενείς µε ΣΔ τύπου 2 µετά τη λήψη πλήρους γεύµατος 6 4 60 50 Γεύµα Control 0 60 120 180 240 300 360 Time (min) Arterial plasma insulin (mu/l) 40 30 20 Control Type 2 Dimitriadis G. et al, Eur J Clin Invest 34: 490-497, 2004 10 Γεύµα 0 0 60 120 180 240 300 360 Time (min)

Προοδευτική µείωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων στην εξέλιξη του ΣΔ τύπου 2 Λειτουργικότητα β-κυττάρων (%) 100 80 60 40 20 0 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 Χρόνια από τη διάγνωση UKPDS 16. Diabetes 44: 1249 58, 1995

Ινσουλινοθεραπεία στο ΣΔ Τύπου 2 y Παθογένεια υπεργλυκαιµίας y Σε ποιες περιπτώσεις χρειάζεται ινσουλίνη? y Ποιες ινσουλίνες και πώς? y Κριτήρια ρύθµισης µε ινσουλίνη y Οφέλη ινσουλινοθεραπείας y Όρια ινσουλινοθεραπείας y Συµπεράσµατα

ΣΕ ΠΟΙΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΧΡΕΙΑΖΕΤΑΙ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2 y Περιστασιακά (πχ λοιµώξεις, χειρουργικές επεµβάσεις, εγκυµοσύνη, κλπ) y Μείωση ενδογενούς έκκρισης ινσουλίνης (πχ LADA) y Η υπεργλυκαιµία δεν ανταποκρίνεται στα δισκία

Ινσουλινοθεραπεία στο ΣΔ Τύπου 2 y Παθογένεια υπεργλυκαιµίας y Σε ποιες περιπτώσεις χρειάζεται ινσουλίνη? y Ποιες ινσουλίνες και πως? y Κριτήρια ρύθµισης µε ινσουλίνη y Οφέλη ινσουλινοθεραπείας y Όρια ινσουλινοθεραπείας y Συµπεράσµατα

Τι προσπαθούµε να πετύχουµε; 800 Έκκριση ινσουλίνης (pmol/min) 700 600 500 400 300 200 100 6 π.µ. 10 π.µ. 2 µ.µ. 6 µ.µ. 10 µ.µ. 2 π.µ. 6 π.µ. Ώρα Polonsky KS et al. N. Eng. J. Medicine, 1988; 318: 1231-9

ΑΣΤΟΧΙΑ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΔΙΣΚΙΩΝ Δισκία Δισκία Δισκία ΠΡΩΪΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΒΡΑΔΥΝΟ ΥΠΝΟΣ 08:00 14:00 20:00 24:00 HbA 1c > 7.0 %

Στρατηγική αντιµετώπισης του ΣΔ τύπου 2 µε τη χρήση βασικής + ταχείας ινσουλίνης + π basal-plus [1 1 ] basal-bolus [1 1 ]

Γιατί να επιλέξω εντατικοποιηµένη ινσουλινοθεραπεία; Η εντατικοποιηµένη ινσουλινοθεραπεία «µειώνει τον κίνδυνο µικροαγγειοπαθητικών και µακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2» The UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Lancet 352: 837 865, 1998

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΔΙΣΚΙΩΝ Δισκία Δισκία Δισκία ΠΡΩΪΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΒΡΑΔΥΝΟ ΥΠΝΟΣ 08:00 14:00 20:00 24:00 Ινσουλίνη βραδείας δράσης

ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΔΙΣΚΙΩΝ Οφέλη από τη χορήγηση µιας ένεσης ινσουλίνης βραδείας δράσης προ του ύπνου: y Μεταβολικά (µείωση ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης µείωση υπεργλυκαιµίας νηστείας) y Πρακτικά (απλό σχήµα, ελάχιστη εκπαίδευση, εύκολη αποδοχή από τους ασθενείς) y Απαραίτητη προϋπόθεση η µη πλήρης εξάντληση των β-κυττάρων

ΑΥΞΗΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ 24-ΩΡΟΥ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2 ΣΤΟ Γλυκόζη πλάσµατος (mg/dl) 500 400 300 200 100 Αντιδιαβητικά δισκία + Αντιδιαβητικά βασική ινσουλίνη δισκία Μή διαβητικοί ΣΔ τύπου 2 ΣΔ τύπου 2 Αντιδιαβητικά δισκία Αντιδιαβητικά + βασική ινσουλίνη δισκία Γεύµα Reaven G. Diabetes 1988;37:1020 1024 0800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 0000 0200 0400 0600 0800 Ώρα της ηµέρας

ΕΙΔΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΒΡΑΔΕΙΑΣ ΔΡΑΣΗΣ- ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΧΡΟΝΟΣ ΔΡΑΣΗΣ (Ώρες) Έναρξη Κορυφή Συνολική διάρκεια Ενδιάµεσης δράσης NPH 1-2 3-6 10-12

ΕΙΔΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΒΡΑΔΕΙΑΣ ΔΡΑΣΗΣ- ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΧΡΟΝΟΣ ΔΡΑΣΗΣ (Ώρες) Έναρξη Κορυφή Συνολική διάρκεια Βραδείας δράσης Glargine (Lantus ) 2 -- 24 Detemir (Levemir ) -- 16-20

Προφίλ Glargine και Detemir Glargine Detemir T. Heise and T. Pieber. Diab Obes Metab 2007

Ινσουλίνη Detemir στην κύηση Τον Ιανουάριο του 2012 η Ευρωπαϊκή Επιτροπή Φαρµάκων για Ανθρώπινη Χρήση (European Medicines Agency (EMA) έδωσε την έγκρισή της για χρήση της ινσουλίνης Levemir (ινσουλίνη detemir) κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης Η έγκριση δόθηκε µετά από την διεξαγωγή τυχαιοποιηµένης µελέτης (RCT) µε συµµετοχή 310 εγκύων γυναικών µε διαβήτη τύπου 1, όπου φάνηκε ότι τα συνολικά ποσοστά των ανεπιθύµητων ενεργειών στις µητέρες ήταν παρόµοια για τις οµάδες θεραπείας µε το Levemir και την ινσουλίνη NPH 2 Τον Μάρτιο του 2012 ο Οργανισµός Έγκρισης Ελέγχου Φαρµάκων και Τροφίµων της Αµερικής (FDA) αναβάθµισε την ινσουλίνη Levemir στην κατηγορία Β σχετικά µε τη χρήση της κατά τη διάρκεια της κύησης Έτσι η ινσουλίνη Levemir είναι η µόνη σύγχρονη (ανάλογο) βασική ινσουλίνη που υπάγεται στην κατηγορία Β από το FDA σχετικά µε τη χρήση της κατά τη διάρκεια της κύησης. 1. ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ LEVEMIR 2. Mathiesen et al. Diabetes 2011:Abstract 61-LB and ADA 2011 poster presentation

Ινσουλίνη detemir vs ινσουλίνης NPH κατά τη διάρκεια της κύησης - η ΗbA 1c ήταν παρόµοια GW, gestational week; IDet, insulin detemir; NPH, neutral protamine Hagedorn; PP, postpartum; SE, standard error Mathiesen et al. Diabetes 2011:Abstract 61-LB and ADA 2011 poster presentation 27

Ινσουλίνη detemir vs ινσουλίνης NPH κατά τη διάρκεια της κύησης - FPG FPG, fasting plasma glucose; GW, gestational week; NPH, neutral protamine Hagedorn Mathiesen et al. Diabetes 2011:Abstract 61-LB and ADA 2011 poster presentation 28

Τιτλοποίηση βασικής ινσουλίνης Οι ADA/EASD συµφώνησαν στον ακόλουθο αλγόριθµο για την έναρξη και τιτλοποίηση βασικής ινσουλίνης: Ξεκινήστε µε 10 U/ηµέρα µακράς δράσης βασική ινσουλίνη Μετράτε καθηµερινά τη γλυκόζη νηστείας και αυξάνετε τη δόση κατά 2U κάθε 3 µέρες, µέχρι την επίτευξη των τιµών στόχων της γλυκόζης νηστείας (70-130 mg/dl) Nathan DM, et al. Diabetes Care 29:1963-1972, 2006

ΑΠΟΤΥΧΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΥ ΒΑΣΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΩΝ ΔΙΣΚΙΩΝ Δισκία Δισκία Δισκία ΠΡΩΪΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΒΡΑΔΥΝΟ ΥΠΝΟΣ 08:00 14:00 20:00 24:00 Τιµές γλυκόζης νηστείας φυσιολογικές αλλά HbA 1c > 7 % Glargine Detemir

1 ένεση βασικής ινσουλίνης και 1 ένεση ταχείας δράσης ινσουλίνης στο κύριο γεύµα Ταχείας δράσης ινσουλίνη π π 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 (h) ( )

ΕΙΔΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΤΑΧΕΙΑΣ ΔΡΑΣΗΣ- ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΧΡΟΝΟΣ ΔΡΑΣΗΣ (Ώρες) Έναρξη Κορυφή Συνολική διάρκεια Ταχείας δράσης Κρυσταλλική 0.5 1-2 5-6

100 80 ΓΕΥΜΑ Ινσουλίνη πλάσµατος (mu/l) 60 40 20 Υγιείς Eπίπεδα ινσουλίνης πλάσµατος: (α) Υγιείς (χορήγηση γεύµατος) (β) Ασθενείς µε ΣΔ τύπου 1 (χορήγηση ινσουλίνης) 0 80 70-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Χρόνος (min) 13+1U Ινσουλίνη πλάσµατος (mu/l) 60 50 40 Dimitriadis G. et al, Diabetes Care 14: 393-98, 1991 30 20 10 ΣΔ -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Χρόνος (min)

Επίπεδα ινσουλίνης µετά από υποδόρια χορήγηση αυξανόµενων δόσεων κρυσταλλικής ινσουλίνης Galloway et al, Diabetes 22: 471-79, 1973

ΕΙΔΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΤΑΧΕΙΑΣ ΔΡΑΣΗΣ - ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΧΡΟΝΟΣ ΔΡΑΣΗΣ (Ώρες) Έναρξη Κορυφή Συνολική διάρκεια Ταχείας δράσης Aspart (Novorapid ) Glulisine (Apidra ) <0.5 40 60 3-4 Lispro (Humalog )

Plasma insulin levels after SC injection of 10U Lispro or Aspart in patients with type 1 diabetes Aspart Lispro Hedman et al, Diabetes Care 24: 1121-22, 2001

Η ινσουλίνη glulisine έχει ταχύτερο προφίλ χρόνου-δράσης από την κρυσταλλική ινσουλίνη και την ινσουλίνη lispro σε µη διαβητικά άτοµα Συγκέντρωση ινσουλίνης (mu/l) 200 150 100 50 0 Ινσουλίνη glulisine Ινσουλίνη lispro RHI Ρυθµός έγχυσης γλυκόζης (mg/kg/min) 6 4 2 0 N=18 µη διαβητικά άτοµα; Μέσος ΔΜΣ: 34,7 kg/m 2 (εύρος: 30 40), δόση: 0,3 IU/kg 0 120 240 360 480 600 0 120 240 360 480 600 Χρόνος (λεπτά) Χρόνος (λεπτά) ΔΜΣ=δείκτης µάζας σώµατος Becker RH, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 113: 435 43, 2005

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΤΑΧΕΙΑΣ ΔΡΑΣΗΣ Χορηγούνται στην αρχή του γεύµατος Μιµούνται το φυσιολογικό προφίλ της ινσουλίνης Επιτυγχάνουν σχεδόν φυσιολογική γλυκαιµική ρύθµιση µετά το γεύµα Μειώνουν τον κίνδυνο της υπογλυκαιµίας στα διαστήµατα µεταξύ των γευµάτων

Σχήµα Basal-Plus: Βασική ινσουλίνη το βράδυ και µία ένεση αναλόγου ταχείας δράσης πριν το κύριο γεύµα της ηµέρας Δισκία Δισκία Δισκία ΠΡΩΪΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΒΡΑΔΥΝΟ ΥΠΝΟΣ 08:00 14:00 20:00 24:00 Aspart Glulisine Lispro Glargine Detemir

Γιατί απαιτείται η προσθήκη µιας µόνο δόσης γευµατικής ινσουλίνης; Τα στοιχεία δείχνουν µία κυρίαρχη µεταγευµατική αιχµή γλυκόζης µετά το µεγαλύτερο γεύµα της ηµέρας. 1 Η κύρια γευµατική αιχµή γλυκόζης διαφέρει ανάµεσα στα άτοµα και τις χώρες ανάλογα µε την ώρα λήψης του κυρίου γεύµατος. 2 Η αντιµετώπιση της κύριας γευµατικής αιχµής µπορεί να βελτιώσει την 24ωρη γλυκαιµική ρύθµιση 1,επιτρέποντας την επίτευξη του στόχου της HbA 1c. 1. Monnier L. Diabetes Care 2002;25:737 41. 2. Monnier l & Colette C. Diabetic Med 2006;32:7-13.

OPAL: η πρώτη µελέτη που υποστηρίζει το σχήµα Βasal-Plus δόσης ς Δόση ινσουλίνης Glargine (U) Έναρξη µελέτης 30 Ολοκλήρωση µελέτης (Εβδοµάδα 26) 31 FBG (mmol/l, mg/dl) 6.9, 125 6.9, 125 Δόση ινσουλίνης Glulisine (U) 5 HbA 1c (%) 7.4 11 7.0 Lankisch M. et al. Diabetes 2006;55(suppl). Abstract 514-P.

Προσθήκη µιας ένεσης αναλόγου ταχείας δράσης σε σχήµα µε βασική ινσουλίνη Ξεκινάµε µε µία ένεση στο µεγαλύτερο γεύµα της ηµέρας Παίρνουµε το 10% της δόσης της βασικής ινσουλίνης και το µετατρέπουµε σε ανάλογο ταχείας δράσης (Aspart/Glulisine/Lispro) Μειώνουµε τη δόση της βασικής ινσουλίνης κατά το ίδιο ποσοστό

Σχήµα Basal-Plus: Βασική ινσουλίνη το βράδυ και µία ένεση αναλόγου ταχείας δράσης πριν το κύριο γεύµα της ηµέρας Δισκία Δισκία Δισκία ΠΡΩΪΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΒΡΑΔΥΝΟ ΥΠΝΟΣ 08:00 14:00 20:00 24:00 Aspart Glulisine Lispro Glargine Detemir HbA 1c > 7.0 %

Σχήµα Basal-Bolus: Βασική ινσουλίνη το βράδυ και ανάλογο ταχείας δράσης πριν από κάθε κύριο γεύµα Δισκία Δισκία Δισκία ΠΡΩΪΝΟ ΜΕΣΗΜΕΡΙΑΝΟ ΒΡΑΔΥΝΟ ΥΠΝΟΣ 08:00 14:00 20:00 24:00 Aspart Glulisine Lispro Aspart Glulisine Lispro Aspart Glulisine Lispro Glargine Detemir

ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΣΧΗΜΑ ΣΤΟ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2: ΣΥΝΗΘΕΙΣ ΑΝΑΓΚΕΣ ΣΕ ΑΝΑΛΟΓΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΤΑΧΕΙΑΣ ΔΡΑΣΗΣ Aspart-Glulisine-Lispro (U/Kg) Πρωϊνό 0.04-0.08 Μεσηµεριανό 0.10-0.15 Βραδυνό 0.10-0.15 Jansson et al, Diab. Nutr. Metab. 11: 194-99, 1998 Del Sindaco et al, Diabetic Med 15: 592-600, 1998

4-T Study - Patient Disposition (Holman R et al, N Engl J Med 361: 1736-47, 2009) 235 Assigned to biphasic insulin (biphasic aspart) 239 Assigned to prandial insulin (aspart) 234 Assigned to basal insulin (detemir) 34 Discontinued 51 Discontinued 45 Discontinued 201 (86%) Completed three years 188 (79%) Completed three years 189 (81%) Completed three years

Glycaemic targets and Insulin Injections (Holman R et al, N Engl J Med 361: 1736-47, 2009) ( mg/dl Fasting and pre-meal: 4.0-5.5 mmol/l (72-99 ( mg/dl Two-hours post meal: 5.0-7.0 mmol/l (90-126 Biphasic Prandial Basal 6 12 18 24 * * Twice a day if required

HbA 1c Values Over 3 Years (Holman R et al, N Engl J Med 361: 1736-47, 2009) Median±95% confidence interval Biphasic Prandial Basal

Body Weight over 3 Years (Holman R et al, N Engl J Med 361: 1736-47, 2009) Median±95% confidence interval Biphasic Prandial Basal

Increase in Body Weight Over 3 Years (Holman R et al, N Engl J Med 361: 1736-47, 2009) Mean±1SD

Grade 2 or 3 Hypoglycaemia Over 3 Years (Holman R et al, N Engl J Med 361: 1736-47, 2009) Biphasic Prandial Basal

Grade 2 or 3 Hypoglycaemia Over 3 Years (Holman R et al, N Engl J Med 361: 1736-47, 2009) Median±95% confidence interval All patients Patients with HbA 1c 6.5%

4-T Study: Συµπεράσµατα Οι ασθενείς που πρόσθεσαν βασική ή γευµατική (ταχείας δράσης) ινσουλίνη στα αντιδιαβητικά δισκία είχαν καλύτερη γλυκοζυλιωµένη αιµοσφαιρίνη από εκείνους που πρόσθεσαν µίγµατα ινσουλίνης Οι ασθενείς που πρόσθεσαν βασική ινσουλίνη στη θεραπεία τους µε αντιδιαβητικά δισκία είχαν λιγότερα υπογλυκαιµικά επεισόδια και µικρότερη αύξηση βάρους Holman R et al, N Engl J Med 361: 1736-47, 2009

ORIGIN: Μία µελέτη ορόσηµο Η µεγαλύτερη σε διάρκεια ( > 6 έτη) και πληθυσµό (>12.500 ασθενείς) παγκοσµίως Η µελέτη ΩRIGIN είναι µία µελέτη ορόσηµο για την ινσουλίνη glargine, η µεγαλύτερη σε διάρκεια και πληθυσµό παγκοσµίως, σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, µε Προδιαβήτη, καθώς και σε Διαβήτη Τύπου 2 σε Πρώιµο Στάδιο

Μέση δόση ινσουλίνης Glargine Η σταθερή δόση διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της µελέτης 0.6 0.5 Dose (U/kg) 0.4 0.3 0.2 0.1 0.31 0.36 0.38 0.39 0.39 0.4 0.41 Median (IQR) Μέση Δόση 28 ΙU ηµερησίως σε ασθενή βάρους 70 Kg (διακύµανση : 19 39 IU/24h) 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 Year ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319 328.

Επίπεδα HBA 1 C : Σταθερά κάτω από 6.5% για 7 έτη 7.0 Οι ασθενείς της ινσουλίνης glargine πέτυχαν και διατήρησαν ένα σηµαντικά χαµηλότερο επίπεδο HbA1c σε όλη τη διάρκεια της µελέτης σε σύγκριση µε τη συνήθη θεραπεία (p < 0.001) 6.5 6.5 6.5 A1C (%) 6.5 6.0 6.4 6.4 6.2 5.9 6.4 6.4 6.3 6.1 6.0 6.0 6.2 6.3 6.2 Glargine Standard 5.5 0 1 2 3 4 5 6 7 Year ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319 328.

Η συχνότητα των σοβαρών υπογλυκαιµιών στη µελέτη ΩRIGIN παρέµεινε χαµηλή HbA 1c, % Baseline: Active 8.3; Control 8.3 After Treatment: Active 6.4; Control 7.5 HbA 1c, % Baseline: Active 9.4; Control 9.4 After Treatment: Active 6.9; Control 8.4 3.8 Control Intervention 1.0 3.1 HbA 1c, % Baseline: Active 7.5; Control 7.5 After Treatment: Active 6.3; Control 7.3 HbA 1c, % Baseline: Active 7.1; Control 7.1 After Treatment: Active 7.0; Control 7.9 1.8 1.8 HbA 1c, % Baseline: Active 6.4; Control 6.4 After Treatment: Active 6.2; Control 6.5 1.0 0.3 0.6 0.4 0.3 Absolute Risk Difference (%) 2.1 0.3 1.4 2.0 0.7 1. ACCORD Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2545 2559. 2. ADVANCE Collaborative Group, N Engl J Med 2008; 358: 2560 2572. 3. UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837 853. 4. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. N Engl J Med 2009; 360: 129 139. 5. ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319 328.

Δεν υπήρξε αυξηµένος κίνδυνος στη συχνότητα του καρκίνου µε την ινσουλίνη Glargine Δεν υπήρξε αύξηση του κινδύνου για όλα τα είδη του καρκίνου (HR 1.00 95%CI 0.88, 1.13; P=0.97) Δεν υπήρξε αύξηση στον αριθµό θανάτων λόγω καρκίνου (HR 0.94: 95%CI 0.77, 1.15: P=0.52) ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319 328.

Οι αλλαγές του σωµατικού βάρους στη µελέτη ΩRIGIN κατά τη διάρκεια των 6 ετών ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319 328.

Κατά τη διάρκεια των 6 ετών παρακολούθησης της µελέτης ΩRIGIN, τα κύρια ευρήµατα είναι : Ο στόχος αποκατάστασης της νορµογλυκαιµίας είχε ουδέτερη επίδραση στα καρδιαγγειακά συµβάµατα Η ινσουλίνη glargine δεν εµφάνισε αυξηµένο κίνδυνο της συχνότητας του καρκίνου σε οποιοδήποτε όργανο ή ιστό Η πρώιµη χρήση της ινσουλίνης glargine µία φορά ηµερησίως οδήγησε σε στοχευµένο και διαρκή γλυκαιµικό έλεγχο (FPG 95 mg/dl) για µέση διάρκεια 6,2 ετών Η πλειοψηφία των ασθενών (58%) µε πρώιµη χρήση της ινσουλίνης glargine δεν παρουσίασαν επιβεβαιωµένη µη σοβαρή συµπτωµατική υπογλυκαιµία Η ινσουλίνη glargine µείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης του προδιαβήτη σε διαβήτη κατά 28% ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319 328.

εξωγενώς χορηγούµενη θεραπεία µε ινσουλίνη g Ο κίνδυνος υπογλυκαιµιών, που είναι εξαιρετικά περιορισµένος κατά τη χρήση της ινσουλίνης glargine, και πολύ περισσότερο για την έγκαιρη εξαιρετικό και θα µπορούσε να θεωρηθεί κλινικά ασήµαντη µπορούν ν ιµες αγωγές α ά α ή τα άνει Dandona P, et al. Am J Cardiol 2007; 99(suppl): 15B 26. Stotland NL. Insulin 2006; 1: 38 45.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΚΑΛΗΣ ΡΥΘΜΙΣΗΣ y Γλυκοζυλιωµένη αιµοσφαιρίνη <7% y Γλυκόζη πλάσµατος νηστείας 80-120mg/dl y Μεταγευµατικές αυξήσεις γλυκόζης πλάσµατος (2 ώρες) <140 mg/dl Diabetic Med. 5: 275-81, 1988 Diabetes Care 31:S12-S54, 2008

ΟΦΕΛΗ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2 y Βελτίωση µεταβολικής ρύθµισης y Ύφεση γλυκοτοξικότητας/λιποτοξικότητας y Αύξηση εκκριτικής ικανότητας β-κυττάρων y Μείωση αντίστασης στην ινσουλίνη

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΠΟ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΟ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2 y Κίνδυνος υπογλυκαιµιών y Υπερινσουλιναιµία y Αύξηση βάρους σώµατος

Rates of severe hypoglycaemia in the UKPDS according to HbA 1c and treatment group 100 Rate of severe hypoglycaemia per 100 patient years 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Intensive group Conventional group 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5 11 11.5 12 12.5 HbA 1c (%)

Υπογλυκαιµία σε 3 συγκρίσιµες treat-totarget µελέτες: Σχετικός κίνδυνος vs. NPH Σχετικός κίνδυνος 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 p<0.02 p<0.01 p<0.001 p<0.001 p<0.05 p<0.05 24ώρου νυκτερινές 24ώρου νυκτερινές 24ώρου* νυκτερινές* Riddle 2003 24 εβδοµάδες Hermansen 2006 24 εβδοµάδες Philis-Tsimikas 2006 20 εβδοµάδες Detemir δις ηµερησίως Detemir βράδυ NPH βράδυ NPH δις ηµερησίως Glargine βράδυ *βάσει βιολογικά επιβεβαιωµένων επεισοδίων

Αίτια αύξησης Σωµατικού Βάρους Μηχανισµοί: Καλύτερος γλυκαιµικός έλεγχος γλυκοζουρία Αναβολική δράση ινσουλίνης δηµιουργία λίπους Αµυντική διατροφή λόγω υπογλυκαιµίας Carson, et al. Diabetes 1993;42:1700 07.

ADA/EASD&position&statement,&20124

Στο ΣΔ Τύπου 2 η προσθήκη ινσουλίνης στα θεραπευτικά σχήµατα πρέπει να γίνεται νωρίς