Γελεηηθή θαη ήπαξ. Δπάγγεινο Χνιόγθηηαο. Παλειιήλην Σπλέδξην Γαζηξεληεξνινγίαο 2012

Γελεηηθή θαη ήπαξ Δπάγγεινο Χνιόγθηηαο Παλειιήλην Σπλέδξην Γαζηξεληεξνινγίαο 2012

Γελεηηθή θαη ήπαξ Δκθάληζε ηεο επαηηθήο λόζνπ Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ Αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία

Γελεηηθή θαη ήπαξ Δκθάληζε ηεο επαηηθήο λόζνπ Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ Αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία

Κιεξνλνκηθή αηκνρξσκάησζε Απηνζσκαηηθόο ππνιεηπόκελνο Οκνηόζηαζε ζηδήξνπ ππεξθόξησζε Πξσηείλεο: - HFE (γνλίδην ηεο αηκνρξσκάησζεο) - ππνδνρείο ηξαλζθεξξίλεο (TfR 1 θαη 2) - (ρ)εςηδίλε (HAMP) - θεξξνπνξηίλε (ππνδνρέαο ηεο ρεςηδίλεο)

Φπζηνινγηθόο κεηαβνιηζκόο ζηδήξνπ Πιάζκα Fe BMP ππξήλαο TfR2 BMPR Fe hepsidin TfR1 Ηπαηνθύηηαξν TfR1 feroportin Εληεξηθόο απιόο

Hepcidin Πνιππεπηίδην κε 25 ακηλνμέα Βαζηθή νξκόλε ξύζκηζεο κεηαβνιηζκνύ Fe Σε ρακειά επίπεδα ζηελ αηκνρξσκάησζε

Παζνγέλεηα αηκνρξσκάησζεο HFE αηκνρξσκάησζε (ηύπνο Ι) (C282Y/C282Y ή C282Y/H63D) Με-HFE αηκνρξσκάησζε - ηύπν II (κεηαιιαγή hepcidin) - ηύπν ΙΙΙ (κεηαιιαγή TfR2 ππνδνρέα) - ηύπν ΙV (κεηαιιαγή θεξξνπνξηίλεο) Εληεξηθόο απιόο πιάζκα feroportin εληεξνθύηηαξα πιάζκα Εληεξηθόο απιόο hepcidin x TfR2 x Fe HFE Trf1 εληεξνθύηηαξα HFE HFE feroportin TfR1 ΗΠΑΡ

Κιηληθέο εθδειώζεηο Υπόθπζε ππνγνλαδηζκόο Υπέξρξσζε δέξκαηνο βαθηεξηαηκία Καξδηνκπνπάζεηα αξζξνπάζεηα Κίξξσζε ΗΚΚ Σ. Γηαβήηεο Αηξνθία όξρεσλ > Πνιύ ζπρλή ζηνπο Καπθάζηνπο (1 ζηνπο 12 εηεξνδπγώηεο θαη 1 ζηνπο 400 νκνδπγώηεο) 10-33% ησλ νκπδπγσηώλ έρεη βιάβε νξγάλσλ-ζηόρσλ αλάινγα θαη κε άιινπο παξάγνληεο π.ρ. αηκόιπζε, επαηίηηδα C, αιθννιηζκόο, NASH

Γηαγλσζηηθόο αιγόξηζκνο Μέηξεζε Fe, Sat ηξαλθεξξίλεο, θεξξηηίλε Sat>45%, ferritin> 250κg/L γπλαίθεο ή >300 γηα άληξεο C282Y/C282Y C282Y/H63D HFE gene test Βηνςία ήπαηνο (ΓΓ, ειηθία >40 ή θεξξηηίλε>1000) C282Y εηεξόδπγνο Αθαηκαμεηο (επηβεβαίσζε δηάγλσζεο) Απαζή αηκνρξσκάησζε non-type I Βπαζή αηκνρξσκάησζε

Νόζνο Wilson Σπρλόηεηα λόζνπ 1:30000 ATPase 7Β (γνλίδην ζην καθξύ ζθέινο ρξ. 13) Πάλσ από 500 κεηαιιαγέο έρνπλ αλαγλσξηζηεί - H1069Q: ε πην ζπρλή κεηαιιαγή ζηελ Δπξώπε (30-60%)

ρνιαγγεία Νόζνο Wilson Πιήξεο έιιεηςε Cu Μenkes disease (ATPase 7A: ΚΝ, πξόσξνο CTR1 ζάλαηνο) πιάζκα ιεπθσκαηίλε ATOX1 ζ. Golgi ΗΠΑΡ ATP7Β Cu Dismutase Lysyl-oxidase ceruloplasmin απνζεξνπινπια ζκίλε (1-2mg) εληεξνθύηηαξα κεηαιινζεηνλίλεο ζεξνπινπιαζκίλε Εληεξηθόο απιόο ζεξνπινπιαζκίλε θνιπνεηδή

ρνιαγγεία Νόζνο Wilson ΗΠΑΡ πιάζκα ιεπθσκαηίλε CTR1 ATOX1 ζ. Golgi ATP7Β Cu Dismutase Lysyl-oxidase ceruloplasmin απνζεξνπινπια ζκίλε κεηαιινζεηνλίλεο ζεξνπινπιαζκίλε (1-2mg) εληεξνθύηηαξα Εληεξηθόο απιόο Αλ ν Cu είλαη ειεύζεξνο Σνμηθόηεηα (δηαηαξαρέο ελδύκσλ, DNA) ζεξνπινπιαζκίλε θνιπνεηδή

Γελεηηθή θαη ήπαξ Δκθάληζε ηεο επαηηθήο λόζνπ Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ Αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία Αιιήιηα IL-10 ADH2 IL-1 CD-14 CTLA-4 P4502E1 TNF-a TGFβ1 Αγγεηνηελζίλε C5 HFE HLA-DRB1 Ηπαηηθή λόζνο Αιθννιηθή λόζνο Αιθννιηθή λόζνο Αιθννιηθή λόζνο Αιθννιηθή λόζνο Αιθννιηθή λόζνο Αιθννιηθή λόζνο ΑΙΗ Ηπαηίηηδα C Ηπαηίηηδα C Ηπαηίηηδα C NAFD, HCV AIH

% αζζελώλ κε C/C Δπίδξαζε ηεο IL28B ζηελ εκθάληζε επηπινθώλ ζε αζζελείο κε ρξόληα επαηνπάζεηα P<0.05 % P<0.05 H IL28B αλεμάξηεηνο παξάγνληαο εκθάληζεο ΗΚΚ (OR 2.37, p<0.005) Fabris et al 2011

Γελεηηθή θαη ήπαξ Δκθάληζε ηεο επαηηθήο λόζνπ Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ Αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία

SVR (%) SVR (%) IL28B θαη επίηεπμε SVR Η ζεκαζία ηεο IL28B κε ηα λέα αληηηθά θάξκαθα ππό ακθηζβήηεζε 100 80 SPRINT-2: BOC + PR48 80 71 100 80 ADVANCE: T12PR48 90 71 73 60 59 60 40 40 20 0 n/ N = 44/ 55 82/ 115 26/ 44 CC CT TT 20 0 n/ N = 45/ 50 48/ 68 16/ 22 CC CT TT

Bηηακίλεο D θαη επίηεπμε SVR Genotype Βηηακίλε D σο αλεμάξηεηνο παξάγνληαο επίηεπμεο SVR Petta et al, 2010 Genotype 1 ΝΑΙ Mouch et al, 2010 Genotype 2/3 ΝΑΙ Nseir et al, 2011 Genotype 1 ΝΑΙ Lange J et al, 2011 Genotype 1/2/3 ΝΑΙ Stauber et al, 2011 genotype 1/4 ΟΧΙ Cholongitas et al 2012

%SVR Βηηακίλεο D θαη επίηεπμε SVR Εθηίκεζε 3 πνιπκνξθηζκώλ (ΑΑ, AC, CC) ζηνλ επαγσγέα CYP27B1-1260 ηνπ γνληδίνπ ηεο βηηακίλεο D P=0.02 (rs10877012) promoter polymorphism 10/13 27/41 24/56 Lange et al 2011

Δπραξηζηώ

SVR (%) Early IFN Response (Lead-in) Further Defines Likelihood of SVR for Non-CC Pts 100 SPRINT-2 and RESPOND-2 Combined PR48 BOC RGT BOC/PR48 80 67 75 81 81 75 82 82 76 60 40 20 n/n= 0 0/ 2 2/ 3 50 2/ 4 56/ 75 83/ 102 58/ 72 4 37 1/ 27 19/ 51 44 20/ 45 37/ 117 83/ 111 109/ 133 1/ 20 6/ 25 < 1 log 1 log < 1 log 1 log < 1 log 1 log Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. CC CT TT 32 5 24 40 10/ 25 50 13/ 26 23/ 28 26/ 34

IL28B Genotype Should Not Be Used to Exclude Patients From Therapy If patients have favorable CC genotype Likelihood of SVR is high with PR alone, but triple therapy may allow shorter therapy and, in one TVR study, higher SVR rates [1] If patients have unfavorable CT/TT genotype Likelihood of SVR is higher with triple therapy than with PR 59% to 71% in SPRINT-2 [2] 71% to 73% in ADVANCE* [1] Limited value of IL28B genotyping in treatment-experienced patients Most have unfavorable TT or CT genotype *IL28B testing in ADVANCE was in white Americans only. 1. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369. 2. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.

Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ

Κιηληθή εηθόλα αηκνρξσκάησζεο

Έιιεηςε α1-αληη-ζξπςίλεο Φαηλόηππνο MM (normal) Κίλδπλνο επαηηθήο λόζνπ Κακηά αύμεζε MZ 3-5% ZZ 10% - 20% Null Κακηά αύμεζε

Έιιεηςε α1-αληη-ζξπςίλεο Φαηλόηππνο Κίλδπλνο εκθπζήκαηνο Επίπεδα ζην πιάζκα, micromol/l MM (normal) Κακηά αύμεζε 20-48 MZ Πηζαλόλ κηθξή αύμεζε 17-33 SS Κακηά αύμεζε 15-33 SZ ZZ Μηθξή αύμεζε (20% - 50%) Υςειόο θίλδπλνο (80% - 100%) 8-16 2,5-7

Κιηληθέο εθδειώζεηο έιιεηςεο α1-αληηζξπςίλεο Νενγλά - ρνινζηαηηθόο ίθηεξνο, αύμεζε AST/ALT - ρξόληα επαηηθή λόζνο Δλήιηθεο - ρξόληα επαηηθή λόζνο, θίξξσζε - εκθύζεκα

Παζνγέλεηα αηκνρξσκάησζεο

Γελεηηθή θαη ήπαξ 2% 20% 3% 20% 55% Αηκνρξσκάησζε Α1 αληη-ζξπςίλε Wilson Κπζηηθή ίλσζε Άιια 12% 24% 10% 5% 2% 47% Αηκνρξσκάησζε Α1 αληη-ζξπςίλε Wilson Κπζηηθή ίλσζε Άιια Οηθνγελήο ελδνεπαηηθή ρνιόζηαζε Κιεξνλνκηθά αίηηα επαηνπάζεηαο Νενγλά- έθεβνη Ελήιηθεο

Επηπνιαζκόο C282Y ζηελ Επξώπε 6,7 7,8 7,5 8,5 4,5 7,5 3,2 1,9 0-1,3

Επηδεκηνινγία αηκνρξσκάησζεο πλήζσο κεηαιιαγή ζην γνλίδην HFE 6.2% ζπρλόηεηα ηνπ C282Y 14% ζπρλόηεηα ηνπ H63D 0,5% ζπρλόηεηα ηνπ S65C 1:260 νκνδπγώηεο ζην C282Y 80.6% ησλ αζζελώλ: νκόδπγνη γηα ην C282Y

Παζνγέλεηα αηκνρξσκάησζεο

Οηθνγελεηαθό ηζηνξηθό ή ππνςία αηκνρξσκάησζεο Fe/TIBC, % Saturation, ferritin %sat>50%, ferritin> >250κg/L ή >300 γηα άληξεο HFE gene test No mutation liver biopsy (δελ ρξεηάδεηαη ζε νκνδπγώηεο ή δηπινύο εηεξνδπγώηεο εθηόο εάλ έιεγρνο γηα θίξξσζε, δει όηαλ ειηθία >40 ή θεξηηίλε >1000 If mutation ζεξαπεία ε νπνία επηβεβαηώλεη θαη ηε δηάγλσζε

ζεξαπεία ACUTE Αθαίκαμε (250mg Fe) θάζε w or 2w κέρξη ήπηα αλαηκία Γηαηήξεζε Όηαλ θεξξηηηλε<50, sat<50% ηόηε αθαίκαμε θάζε 2-3 κήλεο Ωο ζηόρνο ε θεξξηηηλε 50-100ng/ml

Με ηε ζεξαπεία δελ ππνζηξέθεη ε θ ιηξξσζε, θίλδπλνο ΗΚΚ, αξζξνπάζεηα θαη ν ππνγνλαδηζκόο

Σύζηαζε γελεηηθνύ ειέγρνπ Γελεηηθόο έιεγρνο ζε αζζελείο κε: - ρξόληα επαηηθή λόζν ή θαξδηαθή αλεπάξθεηα άγλσζηεο αηηηνινγίαο - ΗΚΚ - Σ.Γ. ηύπνπ Ι - Χνλδξαζβέζησζε - porphyria cutanea tarda - νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό HFE ζπγγελείο 1 νπ βαζκνύ

Νόζνο Wilson Ηπαηηθή λόζνο: 18% - 84% Νεπξνινγηθά ζπκπηώκαηα: 18% - 73% Ψπρηαηξηθά ζπκπηώκαηα: 10% 100%

Γηάγλσζε λ. Wilson