Υπερτασική Νεφροσκλήρυνση

Υπερτασική Νεφροσκλήρυνση Παντελής Α. Σαραφίδης, MD, MSc, PhD Λέκτορας Νεφρολογίας Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. Νεφρολογική Κλινική Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Νοσοκομείο

Υπέρταση και ΧΝΝ Το δίπολο

When patients were dying with large hearts they had shrunken kidneys the kidney plays an important part in Richard Bright, M.D.F.R.S. 1789-1858 Father of Nephrology hypertension and is also a target for hypertension-related injury

ΑΥ και ΧΝΝ P.A. Sarafidis, G.L. Bakris. Kidney disease and hypertension In: Lip G and Hall J (eds). Comprehensive Hypertension. Elsevier, London, 2007 Hypertension represents an important cause of CKD, but it is also a consequence of it AY XNN

Αρτηριακή Υπέρταση: η μεγαλύτερη σύγχρονη μάστιγα Year Overall, % (95% CI) Men, % (95% CI) Women, % (95% CI) 2000 26.4 (26.0-26.8) 26.6 (26.0-27.2) 26.1 (25.5-26.6) 2025 29.2 (28.8-29.7) 29.0 (28.6-29.4) 29.5 (29.1-29.9) Kearney PM et al., Lancet 2005; 365:217-223.

Mortality due to Leading Global Risk Factors (WHO 2010) Lim et al. Lancet 2012;380:2224-2260.

Ορισμός της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου 1. Νεφρική βλάβη επί 3 μήνες: δομικές ή λειτουργικές διαταραχές του νεφρού, με ή χωρίς GFR, εκδηλούμενες με: Παθολογοανατομικές αλλοιώσεις ή Δείκτες νεφρικής βλάβης: διαταραχές των εξετάσεων του αίματος ή των ούρων ή των απεικονιστικών δοκιμασιών 2. GFR < 60 ml/min/1.73m 2 επί 3 μήνες με ή χωρίς νεφρική βλάβη K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney Disease, Am J Kidney Dis 2002

Υπέρταση ως αίτιο ΧΝΝ Βασικά επιδημιολογικά Δεδομένα

Σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΤΣΧΝΑ σε 332,544 άνδρες στη μελέτη MRFIT (Adjusted Relative Risk) Adjusted Relative Risk 25,0 22.1* 20,0 15,0 11.2* 10,0 6* 5,0 3.1* 1,0 1,2 1.9* 0,0 * p<0.001 Optimal Normal High Normal Men with optimal blood pressure was the reference category. Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Blood Pressure Category Hypertension Klag MJ, et al. NEJM 1996;334:13-18.

Η αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ και ΔΑΠ) συσχετίζεται θετικά με το ποσοστό της εμφάνισης ΤΣΧΝΑ (μελέτη MRFIT) Age-Adjusted Rate of ESRD Per 100,000 Person-Years 250 200 150 100 50 0 180 160-179 140-159 130-139 120-129 <120 <80 110 100-109 90-99 85-89 80-84 Systolic BP (mm Hg) Klag MJ, et al. NEJM 1996;334:13-18.

Major types of CKD and prevalence among patients with end-stage renal disease K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004

Βασική αιτία ΧΝΝ τελικού σταδίου ασθενών που εντάσσονται σε πρόγραμμα υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας Αριθμός αιμοκαθαιρόμενων (χιλιάδες) 700 600 500 400 300 200 100 Άλλα ΣΔ 50.1% 10% Σπειραματονεφρίτις 13% 243,524 ΑΥ 27% 281,355 520,240 No. ασθενών Προέκταση 95% CI 0 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual data report. 2000.

Incident counts & adjusted rates of ESRD by primary diagnosis Incident ESRD patients; rates adjusted for age, gender, & race. USRDS 2008, Figure 2.8 (Volume 2)

Υπέρταση ως αποτέλεσμα ΧΝΝ Βασικά επιδημιολογικά Δεδομένα

ΑΙΤΙΑ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΟΥΣ ΑΥ ΝΕΦΡΙΚΑ Νεφρική παρεγχυματική νόσος Όξεία σπειραματονεφρίτιδα Χρόνια νεφρίτιδα Αγγειακή νόσος κολλαγόνου Διαβητική νεφροπάθεια Υδρονέφρωση Πολυκυστική νόσος Νεφρική αγγειακή νόσος Μεταμόσχευση νεφρού Όγκοι που εκκρίνουν ρενίνη ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΑ Επινεφρίδια Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Υπερπαραγωγή 11-δεοξυκορτικοστερόνης (DOC),18-OH-DOC, και άλλων αλατοκορτικοειδών Συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων Σύνδρομο Cushing Φαιοχρωμοκύττωμα Εξωεπινεφριδιακοί χρωμαφινικοί όγκοι Υπερπαραθυρεοειδισμός Υπερ- Υποθυρεοειδισμός Ακρομεγαλία ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΑ Ενδοκράνια υπέρταση Τετραπληγία Οικογενής Δυσαυτονομία Σύνδρομο Guillain-Barre Μετεγχειρητική υπέρταση ΚΑΡΔΙΑΚΑ Αυξημένη καρδιακή παροχή Θυρεοτοξίκωση, Αναιμία Ανεπάρκεια αορτικής βαλβίδας Ανοικτός βοτάλειος πόρος Ελαττωμένη περιφερική αντίσταση Αρτηριοφλεβικές επικοινωνίες, Νόσος Paget, Beri-beri Στένωση ισθμού αορτής Δυσκαμψία αορτής λόγω γήρανσης ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΧΗΜΙΚΑ Αμφεταμίνες Ανορεξιογόνα Κοκαίνη Ρινικά αποσυμφορητικά Εργοταμίνη Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Γλυκοκορτικοειδή Αλατοκορτικοειδή- γλυκύριζα Αντισυλληπτικά Κυκλοσπορίνη Ερυθροποιητίνη Αντικαταθλιπτικά (τρικυκλικά, λίθιο) Αναστολείς ΜΑΟ+Τυραμίνη Αιθανόλη Δηλητηρίαση με αρσενικό/μόλυβδο ΛΟΙΠΑ Υπέρταση σε κύηση Άπνοια στον ύπνο

Prevalence of Hypertension In Chronic Renal Diseases Hypertension Prevalence (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 MCN CIN IgA MGN APKD DN MPGN FSGN MCN=minimal change nephropathy CIN=chronic interstitial nephritis IgA=IgA nephropathy MGN=membranous glomerulonephritis APKD=adult-onset polycystic kidney disease DN=diabetic nephropathy MPGN=membranoproliferative glomerulonephritis FSGN=focal segmental glomerulonephritis Smith MC and Dunn MJ, in Hypertension. Laragh JH, Brenner BM. Raven Press; 1995:2081-2101.

Συχνότερα αίτια δευτεροπαθούς υπέρτασης (5 σειρές 1969-1987) Αιτία Συχνότητα (%) Νεφρική παρεγχυματική νόσος 2.4-5.6 Νεφραγγειακή νόσος 0,5-4 Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός 0.1-0.5 Στένωση ισθμού αορτής <0,2 Φαιοχρωμοκύττωμα <0,2 Σύνδρομο Cushing <0,2 Φαρμακευτικής αιτιολογίας 0,1-1,0 Kaplan NM. Kaplan s Clinical Hypertension, 9 th Edition. 2006

Συχνότερα αίτια δευτεροπαθούς υπέρτασης Αιτία Συχνότητα (%) Νεφρική παρεγχυματική νόσος 6-8% Νεφραγγειακή νόσος 3-4% Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός έως 15% Θυρεοειδική νόσος 1-3% Φαιοχρωμοκύττωμα <0,5% Σύνδρομο Cushing <0,5% Φαρμακευτικής αιτιολογίας 0,1-1,0 Σύνδρομο απνοιών στον ύπνο έως 20%

Υπέρταση, Διαβήτης και ΧΝΝ Βασικά επιδημιολογικά Δεδομένα

Φυσική Ιστορία του ΣΔ τύπου 2 Fasting glucose I II III IV V Hyperglycemia Glucose tolerance Abnormal glucose tolerance Insulin sensitivity Decreased insulin sensitivity Insulin secretion Hyperinsulinemia, then β-cell failure Normal IGT Type 2 diabetes Sarafidis P, Fundam Clin Pharmacol 2008

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ : ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΑΙ και Υπέρταση Sarafidis P & Lasaridis A, Am J Hypertens 2006

Υπέρταση, Διαβήτης και ΧΝΝ Υπέρταση Διαβήτης Χρόνια Νεφρική Νόσος

Υπέρταση στο Σακχαρώδη Διαβήτη Type of Hypertension in Patients with Diabetes: Type 1 Diabetes Renoparenchymal hypertension Type 2 Diabetes Primary hypertension (metabolic syndrome) + superimposed renoparenchymal hypertension + high BP amplitude (systolic hypertension) At time of diagnosis in Type 2 Diabetes: 24-hour BP >130/80 mmhg 60% <15% dipping of BP at night-time 61% Either of the above 79% Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007 JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:2413-2446

Prevalence of Hypertension in Diabetic and Nondiabetic Kidney Disease Type of Kidney Disease Prevalence (%) Diabetic 1 Type 1, microalbuminuria 30-50 Type 1, macroalbuminuria 65-88 Type 2, microalbuminuria 40-83 Type 2, macroalbuminuria 78-96 Nondiabetic 2 Glomerular 85 Vascular 100 Tubulointerstitial 62 PKD 87 1, http://www.kdoqi.org; 2, MDRD Trial. Am J Kidney Dis 28:811-821, 1996

Βασική αιτία ΧΝΝ τελικού σταδίου ασθενών που εντάσσονται σε πρόγραμμα υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας Άλλα Σπειραματονεφρίτις Αριθμός αιμοκαθαιρόμενων (χιλιάδες) 700 600 500 400 300 200 100 10% ΣΔ 50.1% οι μισοί με ΣΔ- 2 13% 243,524 ΑΥ 27% 281,355 520,240 No. ασθενών Προέκταση 95% CI 0 1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008 United States Renal Data System. Annual data report. 2000.

Υπέρταση ως αίτιο ΧΝΝ Φυσική Πορεία

Στις ΗΠΑ 1 στους 2200 υπερτασικούς καταλήγει σε ΧΝΑ τελικού σταδίου (διπλάσιος κίνδυνος στους αφροαμερικανούς) Στην Ευρώπη η αναλογία είναι 1 στους 6000 υπερτασικούς

Hypertensive Nephrosclerosis as a Relevant Cause of Chronic Renal Failure: A 10 year prospective study Main Histological Diagnoses Diagnosis n (%) HN 53 (65) BN 18 (22) MN 35 (43) Primary nephritis 13 (16) IgA nephropathy 9 (11) Membranous glomerulonephritis 2 (3) Mesangiocapillary glomerulonephritis 1 (1) Chronic interstitial nephritis 1 (1) FSGS 15 (19) Conclusions HN, in both its BN and MN forms, can be a definite cause of chronic renal insufficiency and that a substantial fraction of patients with renal insufficiency and clinical diagnosis of HN may actually have PN. Hypertension. 2001;38:171.

Hypertensive Nephrosclerosis as a Relevant Cause of Chronic Renal Failure: A 10 year prospective study Severe hypertension (DBP > =110 mm Hg) occurred in 52% of patients. Hypertension. 2001;38:171.)

Renal Disease in Essential Hypertension Most patients with newly diagnosed hypertension have either Stage 1 or Stage 2 CKD with increased renal vascular resistance. Despite relatively normal renal function arteriolosclerosis and hyalinosis are usually present. Prior to effective antihypertensive treatment up to 40% of hypertensive patients developed proteinuria and 18% developed renal failure over time. Currently: 15-30% of patients develop microalbuminuria (higher risk in saltsensitive, non-dippers, LVH) and fewer develop proteinuria (nephrotic proteinuria is rare). 10-20% of patients develop elevated SCr (higher risk in African- American, elderly, high SBP) 2-5% of patients progress to ESRD over 10-15 years Johnson RJ, Bakris GL, Rodriguez-Iturbe B. Essential Hypertension. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

Φυσική Πορεία ΧΝΝ: 1o σημείο Most patients with CKD stages 3 to 5 progress relentlessly to ESRD. Epidemiology and pathophysiology of CKD. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007 The natural history of CKD stages 1 and 2 remains to be fully defined. It has generally been assumed that the majority of patients with CKD stages 3B to 5 progress relentlessly to ESRD. This has recently been challenged as progression is variable, and a sizable percentage of these patients have stable kidney function or die prematurely of CVD. Epidemiology and pathophysiology of CKD. In: Floege J., Johnson R.J., and Feehally J. (Eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Ed. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2010

Φυσική Πορεία ΧΝΝ Levin et al., AJKD 2008

Φυσική Πορεία ΧΝΝ: 2o σημείο Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια είναι σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από βαθμιαία μείωση της νεφρικής λειτουργίας Η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας είναι προοδευτική (αλλά και) συχνά κατά επεισόδια μη (πλήρως) ανατασσόμενα προς το τελικό στάδιο. ΑΙΤΙΑ ΠΑΡΟΞΥΝΣΗΣ Δ/χες ύδατος-ηλ/των (αφυδάτωση, έλλειμμα νατρίου) Αιμοδυναμικές δ/χες (υπόταση, ΣΚΑ) ΑΥ μη ρυθμιζόμενη Λοιμώξεις Απόφραξη ουροποιητικού Νεφροτοξικά αίτια Μεταβολικές δ/χες (υπερουριχαιμία, υπερασβεστιαιμία) Μέμμος Δ. Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Στο: Εσωτερική Παθολογία, University Studio Press, 1998, σελ. 815-827

Φυσική Πορεία ΧΝΝ A straight-line relationship is often found between egfr and time. However, many patients have breakpoints, suggesting acceleration or slowing down of the rate of progression. These breakpoints could be either spontaneous or secondary to events such as infections, dehydration, changes in systemic blood pressure, exposure to NSAIDs or radiocontrast agents. Attention has also been drawn recently to the impact of intercurrent AKI events on the rate of progression of CKD. Floege J., Johnson R.J., and Feehally J. (Eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Ed. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2010

Φυσική Πορεία ΧΝΝ: 3o σημείο Η σημασία της πρωτοπαθούς νεφρικής νόσου Locatelli F et al. NDT 1996

Υπέρταση ως αίτιο ΧΝΝ Παθογένεια - Παθοφυσιολογία

Παράγοντες Κινδύνου ΧΝΝ Παράγοντες «ευπάθειας» (susceptibility) γενετική & οικογενειακή προδιάθεση φυλή (Αφρο-αμερικάνοι, Αφρο-Caribbeans, Ινδο-ασιάτες), εμβρυομητρικοί παράγοντες (χαμηλό βάρος γέννησης) κοινωνικο-οικονομικοί παράγοντες μεγάλη ηλικία άρρεν φύλο Epidemiology and pathophysiology of CKD. In: Floege J., Johnson R.J., and Feehally J. (Eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Ed. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2010 CKD: Staging and Principles of Management. In: NKF, Primer on Kidney Diseases, Elsevier, Philadelphia, PA, 2005

Παράγοντες Κινδύνου ΧΝΝ Παράγοντες «έναρξης» (initiation) Σακχαρώδης διαβήτης Αρτηριακή Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Καρδιαγγειακή νόσος Παχυσαρκία/Μεταβολικό Σύνδρομο Υπερουριχαιμία Κάπνισμα Νεφροτοξικοί παράγοντες (ΜΣΑΦ, σκιαστικά, βαρέα μέταλλα) Epidemiology and pathophysiology of CKD. In: Floege J., Johnson R.J., and Feehally J. (Eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Ed. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2010 CKD: Staging and Principles of Management. In: NKF, Primer on Kidney Diseases, Elsevier, Philadelphia, PA, 2005

Παράγοντες Κινδύνου ΧΝΝ Παράγοντες «εξέλιξης» (progression) Φτωχός γλυκαιμικός έλεγχος Μη ρυθμιζόμενη ΑΥ Πρωτεϊνουρία Δυσλιπιδαιμία Καρδιαγγειακή νόσος Παχυσαρκία/Μεταβολικό Σύνδρομο Υπερουριχαιμία Κάπνισμα Νεφροτοξικοί παράγοντες (ΜΣΑΦ, σκιαστικά, βαρέα μέταλλα) Μεγάλη ηλικία, άρρεν φύλο, γενετική προδιάθεση ΟΝΑ Epidemiology and pathophysiology of CKD. In: Floege J., Johnson R.J., and Feehally J. (Eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Ed. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2010 CKD: Staging and Principles of Management. In: NKF, Primer on Kidney Diseases, Elsevier, Philadelphia, PA, 2005

Μηχανισμοί εξέλιξης ΧΝΝ Renal growth factor & cytokine activation Renal injury Nephron mass Systemic hypertension Glomerular hypertension Filtration of plasma proteins (Proteinuria) Transdifferentiation of renal cells to fibroblast phenotype Influx of monocytes and macrophages Progressive Loss of Filtration Surface Area Proximal tubule GFR protein uptake Hyperlipidemia Fibrogenesis Brenner BM and Keane WF. 2001. Renal scarring Renal microvascular injury

Νεφρική αυτορύθμιση Myogenic response Tubuloglomerular feedback SnGFR Limits of autoregulation SnRPF R afferent R efferent 40 60 80 100 120 140 160 180 200 MBP (mmhg) MBP Autoregulation is compromised in elderly, diabetic, and with concurrent NSAID treatment

Νεφρική Αγγειακή «Μηχανική» Παρεμβαίνοντας στον τόνο του προσαγωγού και του απαγωγού αρτηριδίου, μπορούμε να επηρεάσουμε: α) Renal Plasma Flow β) Filtration Pressure γ) Glomerular Filtration Rate

Σπειραματική υπέρταση, υπερδιήθηση, πρωτεϊνουρία Ritz E. Pathogenesis, Clinical Manifestations and Natural History of Diabetic Nephropathy. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

Θεωρητικός αιμοδυναμικός μηχανισμός σπειραματικής βλάβης από την Αγγ ΙΙ Increased Proteinuria Glomerulus Increased Glomerular Pressure Afferent Arteriolar Dilatation Blood Flow Angiotensin II Efferent Arteriole Constriction Blood Flow

ΕΞΕΛΙΞΗ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΗΣ ΑΥΤΟΡΡΥΘΜΙΣΗΣ ΕΝΔΟΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΛΕΥΚΩΜΑΤΟΥΡΙΑ ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΦΡΩΝΩΝ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΚΑΙ ΛΟΙΠΗ ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ Η αντιυπερτασική αγωγή στη ΧΝΝ στοχεύει στη μείωση του κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο και στην σταθεροποίηση - επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής νόσου (guideline 1)

Στένωση Νεφρικής Αρτηρίας και Ισχαιμική Νεφροπάθεια

Παθογένεια ισχαιμικής νεφρικής νόσου Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

Θεωρητικός ρόλος της Αγγ ΙΙ στη διατήρηση της σπειραματικής διήθησης Increased Filtration Reduction in blood flow Glomerulus Increased Glomerular Pressure Decrease in Afferent Arteriolar Blood Flow Efferent Arteriolar Contraction Blood Flow Angiotensin II

Αιμοδυναμικοί μηχανισμοί νεφρικής βλάβης στην υπέρταση Η νεφρική βλάβη ειναι αποτέλεσμα 1) της σπειραματικής υπέρτασης και υπερδιήθησης λόγω απώλειας των αυτορρυθμιστικών μηχανισμών που στην αρχική φάση της ιδιοπαθούς υπέρτασης είναι φυσιολογικοί 2) της σπειραματικής ισχαιμίας και υποαιμάτωσης που οφείλεται σε στένωση των προσπειραματικών αγγείων (όπως συμβαίνει στη σοβαρή νεφρική στένωση) Hypertension. 2004;44:595

ΑΥ, σπειραματική αιματική παροχή και ΧΝΝ αρτηριακή υπέρταση σπειραματική υπέρταση/ ισχαιμία σπειραματοσκλήρυνση

Συχνότητα μικρο/μακρολευκωματινουρίας στο γενικό πληθυσμό Coresh J et al., J Am Soc Nephrol 16:180-188, 2005

Συχνότητα χαμηλού egfr και μακρολευκωματινουρίας O Hare et al., Ann Intern Med 2009

Παθογενετικοί παράγοντες υπερτασικής νεφρικής βλάβης 1) Η συστηματική αύξηση του φορτίου της ΑΠ 2) ο βαθμός που το φορτίο αυτό μεταδίδεται στο νεφρικό αγγειακό δέντρο 3) η δεκτικότητα των τοπικών ιστών σε κάθε βαθμό επιβάρυνσης.

Υπέρταση ως αίτιο ΧΝΝ Ειδικοί Επιβαρυντικοί Παράγοντες

Risk factors that favor an increased risk for renal progression in the subject with essential hypertension Severe hypertension (BP > 170/110 mmhg) Prolonged hypertension African American race * Hyperuricemia and/or gout * Chronic lead intoxication * Obesity and/or features of the metabolic syndrome * Diuretic use * Reduced nephron number Aging J Am Soc Nephrol 16: 1909-1919, 2005

Risk factors that favor an increased risk for renal progression in the subject with essential hypertension Severe hypertension (BP > 170/110 mmhg) Prolonged hypertension African American race Hyperuricemia and/or gout Chronic lead intoxication Obesity and/or features of the metabolic syndrome Diuretic use Reduced nephron number Aging J Am Soc Nephrol 16: 1909-1919, 2005

Excess Risk of Chronic Kidney Disease among African-American vs White Subjects in the United States: A Population-Based Study of Potential Explanatory Factors (NHANES II), 1976 to 1992. P < 0.001). Solid line, African Americans; dashed line, whites. J Am Soc Nephrol 13:2363-2370, 2002

Elevated blood pressure and risk of end-stage renal disease in subjects without baseline kidney disease Hsu C, Arch Intern Med 2005

Αίτια Τελικού Σταδίου ΧΝΝ στις ΗΠΑ ΤΣXΝΑ ΑΠΟ ΑΡΤ. ΥΠΕΡΤΑΣΗ 38% in African Americans 25% in white Americans

AFRICAN-AMERICAN PATIENTS AND CKD Μικρό βάρος γέννησης (=λιγότεροι νεφρώνες ) Mεγάλη συχνότητα παχυσαρκίας Υψηλότερα επίπεδα ουρικού oξέος (ΑΑSK study: 8.3mg/dl) Δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας Na και χαμηλής Κ Χρήση τοξικών ουσιών, ΗΙV και δρεπανοκυτταρική αναιμία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Αυξημένη αγγειοδραστικότητα Αυξημένα επίπεδα ορού TGF-b ( οδηγεί σε νεφρική ουλοποίηση) Υψηλότερα επίπεδα μολύβδου ;

Multivariable-adjusted association of baseline serum uric acid level with incident hypertension Perlstein T et al. Hypertension 2006;48:1031-1036

Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats αρτηριολοπάθεια Σπειραματική υπέρταση Σύσπαση προσαγωγού Control oxonic acid Allopurinol Jonson RJ, Kidney Int 2005

Proposed mechanisms by which uric acid causes hypertension. Johnson R et al. Hypertension 2013;61:948-951

ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΑΠΟ ΜΟΛΥΒΔΟ, ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΧΝΝ Η χρόνια τοξικότητα από μόλυβδο έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση υπέρτασης και νεφρικής νόσου από τον 18ο αιώνα Η αύξηση των επιπέδων μολύβδου αίματος σχετίζεται με υψηλότερη ΑΠ στα άτομα της μαύρης φυλής και σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες Η συσχέτιση επιπέδων μολύβδου και υπέρτασης/χνν εμφανίζεται από χαμηλά επίπεδα μολύβδου Χρόνια έκθεση σε χαμηλά επίπεδα μολύβδου προκαλεί αύξηση παραγωγής ROS και ελαττωμένη έκκριση ΝΟ στα ούρα Περιβαλλοντολογική έκθεση σε χαμηλά επίπεδα μολύβδου αποτελεί σοβαρό παράγοντα κινδύνου επιδείνωσης της ΧΝΝ

Παχυσαρκία και Υπέρταση Rahmouni K et al. Hypertension 2005

Body Mass Index and Risk for End-Stage Renal Disease Adjusted relative risk for ESRD by body mass BMI. Model adjusted for Multiphasic Health Checkup period, age, sex, race, education level, smoking status, history of myocardial infarction, serum cholesterol level, proteinuria, hematuria, and serum creatinine level Hsu et al. Ann Intern Med 2004 144:21 28.

Obesity and Hypertension / Kidney Injury Hormonal and Metabolic Changes increase in insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia upregulation of RAS increased leptin levels increased free fatty acid (FFA) levels - lipotoxicity in renal cells Sarafidis P, Curr Opin Nephr Hypertens 2008

Obesity and Hypertension/Kidney Injury Hemodynamic Mechanisms Increased fat and fat-free body mass Excess excretory load Activation of the SNS and RAS Physical compression of the kidneys Impairment of normal pressure-natriuresis, Increase of tubular sodium reabsorption, Volume expansion - hypertension Afferent vasodilation Reduced NaCl delivery to macula densa Glomerular hyperperfusion, hypertension, hyperfiltration Increase in UAE Sarafidis P, Curr Opin Nephr Hypertens 2008 GLOMERULOSCLEROSIS

Διουρητικά και νεφρική βλάβη Τα οργανουδραργυρικά διουρητικά (οrganomercurials ) είχαν συνδεθεί με περιπτώσεις νεφρικής βλάβης (σήμερα τα δεν χρησιμοποιούνται) Ένας πιθανός μηχανισμός βλάβης από τα διουρητικά είναι η κενοτοπιώδης εκφύ-λιση που προκαλείται από την χρόνια υποκαλιαιμία. Νεώτερα στοιχεία συνηγορούν ότι τα διουρητικά μπορεί να επιδεινώσουν την ΧΝΝ σε προδιαθετειμένους ασθενείς μέσω επεισοδίων προνεφρικής ΟΝΑ Kidney Int 2001;59:1850-8

Glomerular number and size in autopsy kidneys: The relationship to birth weight Ν=37 African -Americans and 19 Caucasians. Birth weight is a strong determinant of N glom and thereby of glomerular size in the postnatal kidney. The findings support the hypothesis that LBW by impairing nephron development is a risk factor for hypertension and ESRD in adulthood.

Nephron Number in Patients with Primary Hypertension The data support the hypothesis that the number of nephrons is reduced in white patients with primary hypertension. Keller G, ΝΕJM, 2003;Vol. 348:101-8

The Brenner-hypothesis nephron underdosing (1) Surgical Renal Ablation (2) Intrinsic Renal Disease (3) Solitary Kidney (4) Severe degrees of renal dysgenesis glomerular sclerosis reduction in filtration surface area/hyperfiltration glomerular / systemic hypertension Na RAAS (Amann et al. Ped Nephrol 2004)

Maternal of fetal causes Environmental factors Impaired renal development Lower kidney mass or nephron number glomerulosclerosis Loss of renal mass during a sensitive periode, mismatch Reduced filtration area glomerular / systemic hypertension Na-channels? Na-retention? RAAS? increase / hyperfiltration of remaining glomeruli

GFR και ηλικία

Hλικία και νεφρική βλάβη Σημαντική συχνότητα προσπειραματικών αγγειακών βλαβών ( υαλίνωση και πάχυνση των αρτηριολίων ) Νατριοευαίσθητη υπέρταση Μειωμένη αυτορύθμιση της νεφρικής κυκλοφορίας

Υπέρταση ως αποτέλεσμα ΧΝΝ Παθογένεια - Παθοφυσιολογία

Πιθανά αίτια αύξησης της ΑΠ σε ασθενείς με ΧΝΝ Pre-existing essential hypertension Extracellular fluid volume expansion Renin-angiotensin-aldosterone system stimulation Increased sympathetic activity Endogenous digitalis-like factors Prostaglandinds/bradykinins Alterations in endothelium-derived factors (nitric oxide/endothelin) Increased body weight Erythropoietin administration Parathyroid hormone secretion/increased intracellular calcium/hypercalcemia Calcification of arterial tree Renal artery disease Chronic allograft dysfynction Cadaver allografts, esp. from a donor with family history of hypertension Cyclosporine, tacrolimus other immunosuppressive/corticosteroid therapy P.A. Sarafidis, G.L. Bakris. Kidney disease and hypertension In: Lip G and Hall J (eds). Comprehensive Hypertension. Elsevier, London, 2007

Heterogeneity of Mechanisms Underlying Hypertension in CKD Patient 1 Patient 2 Patient 3 Sympathetic Nervous System Renin-Angiotensin System Total Body Sodium B. Waeber, March 2007

Το Σύστημα Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης- Αλδοστερόνης Αγγειοτενσινογόνο Ρενίνη Αγγειοτενσίνη Ι ΜΕΑ Αγγειοτενσίνη II Αλδοστερόνη AT 1 Υποδοχέας Na + /H 2 O κατακράτηση Αγγειοσύσπαση Gibbons GH. 1998; Müller DN & Luft FC. 2006

Circulating and local tissue renin systems have different effects on the CV system Circulating RS Short-term effects Circulating +Tissue RS ACE Non ACE pathways Long-term effects Intraglomerular hypertension Na+/H2O reabsorption via aldosterone secretion Ang II Vascular hypertrophy Vasoconstriction Myocardial hypertrophy Modified from: Dzau VJ. 1993

Αλληλεπίδραση της αγγειοτενσίνης ΙΙ με δευτερεύοντες μεσολαβητές Εξέλιξη της CVD LDL ΑΠ Διαβήτης Κάπνισμα Οξειδωτικό στρες Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και ενεργοποίηση των λείων μυϊκών ινών ΝΟ Τοπικοί μεσολαβητές ΜΕΑ ιστού Α ΙΙ Ενδοθηλίνη Κατεχολαμίνες ΡΑΙ-1, συσσώρευση αιμοπεταλίων, Ιστικός παράγοντας VCAM / ICAM Κυτοκίνες Πρωτεόλυση Φλεγμονή Αυξητικοί παράγοντες Κυτοκίνες Θεμέλια ουσία Αγγειοσυστολή Θρόμβωση Φλεγμονή Ρήξη πλάκας Αγγειακή βλάβη και αναδιαμόρφωση VCAM μόριο συγκόλλησης αγγειακών κυττάρων ICAM ενδοκυτταρικό μόριο συγκόλλησης NO μονοξείδιο του αζώτου PAI-1 αναστολέας-1 ενεργοποιητή πλασμινογόνου Yusuf S., Am J Cardiol 2002;89(suppl):18A 26A

Renal Sympathetic Efferent Nerve Activity: Kidney as Recipient of Sympathetic Signals Renal Efferent Nerves Renal Ischemia Adenosine production BNP resistance Renin Release RAAS activation Sodium Retention Renal Blood Flow Renal Function

Renal Sensory Receptors MECHANORECEPTORS - Renal Perfusion Pressure - Intrarenal Pressure - Scarring Activated Renal Afferent Nerves CHEMORECEPTORS - Renal ischemia - Uremic toxins - in ionic composition

Renal Sympathetic Afferent Nerves: Kidney as Origin of Central Sympathetic Drive Vasoconstriction Atherosclerosis Renal Afferent Nerves Hypertrophy Arrhythmia Oxygen Consumption Heart Failure Insulin Resistance

Sympathetic Overactivity in CKD: Studies in 5/6 Nephrectomized Rats CKD rats have increased turnover rate and secretion of norepinephrine from the posterior hypothalamic nuclei and locus coeruleus compared with control rats. Chemical destruction of the posterior hypothalamic nuclei by microinjection of a neurotoxin, 6-OH-dopamine, decreased the blood pressure of CKD rats. Bilateral dorsal rhizotomy (T-10 to L-2) prevented the increase in blood pressure and norepinephrine secretion from the posterior hypothalamic nuclei and locus coeruleus of CKD rats. Bigazzi R et al, J Am Soc Nephrol 4: 1901-1907, 1994 Ye S et al, Kidney Int 51:722-727, 1997

Converse et al. N Engl J Med 1992;327: 1912-1918

Sympathetic Overactivity in CKD Sympathetic activity normalizes after bilateral nephrectomy Therefore, the diseased kidneys must play a key role in the pathogenesis of the increased sympathetic activity in CKD Hausberg et al Circulation 2002

Sympathetic Nerve Firing Pattern after Renal Denervation in Resistant Hypertension burst/ 100Kb N=23 patients with TRH (age 57 yrs, 166/74 mmhg) Office BP decreased modestly by -11 ± 18 mmhg after 3 months multi unit MSNA spikes/ 100Kb single unit MSNA (vasoconstrictive fiber nerves) % multiple firing probality p<0.05 p<0.01 p<0.02 MNSA muscle sympathetic neuronal activity Hering D, Schlaich M, Esler M. Hypertension2013

Υπέρταση ως αίτιο ΧΝΝ Βασική Ιστολογία

Ιστολογικές αλλοιώσεις ΥΝ Essential hypertension has a characteristic renal biopsy specimen (benign nephrosclerosis) with preferential involvement of the preglomerular vessels (afferent arteriole and interlobular artery). The classic arterial lesion (90% of biopsies) is termed arteriolosclerosis; it consists of the replacement of SMC of the media by connective tissue. Often there is accumulation of hyaline material (plasma proteins) in the subintima (hyalinosis). In association with arterioral disease, there is often evidence of glomerular ischemia (shrinkage of the glomerular tuft) and tubulointerstitial ischemia (tubular atrophy and interstitial fibrosis). Occasionally, biopsies show evidence of glomerulosclerosis and severe tubulointerstital injury (termed decompensated nephrosclerosis). Johnson RJ, Bakris GL, Rodriguez-Iturbe B. Essential Hypertension. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

Ιστολογικές αλλοιώσεις ΥΝ In cases of malignant hypertension, the arterial lesion is more of proliferative arteriolopathy, occasionally with fibrinoid necrosis. Concentric layers of connective tissue and cells may give an onion-skin appearance to the intima, which may progress to total obliteration of the lumen. In these severe cases fibrinoid necrosis may also be seen in the glomerulus. Johnson RJ, Bakris GL, Rodriguez-Iturbe B. Essential Hypertension. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

Ιστολογικές αλλοιώσεις ΥΝ Renal biopsy findings in essential hypertension. a, A granular pitted kidney of benign nephrosclerosis. b, Arteriolosclerosis with subintimal hyalinosis. c, Electron micrograph showing hyalinosis with the accumulation of insudate plasma proteins in the subendothelium of an arteriole. Feehally J, Floege J, Johnson RJ (eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 3 rd Edn. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2007

Artery of interlobular size showing intimal thickening (haematoxylin and eosin, Χ250) Reduplication of the internal elastic lamina, (Elastic Van Gieson, Χ250) J E Martin et al. 2007, J Pathol:211

Ηyaline arteriolosclerosis in renal biopsies from older individuals (haematoxylin and eosin, Χ250) J E Martin et al. 2007, J Pathol:211

ΧΝΝ: από το φυσιολογικό στη σκλήρυνση

Ιστολογικές αλλοιώσεις ΧΝΝ Σπειραματοσκλήρυνση Solidified type (A) Obsolescent type (B) Carmelita Marcantoni et al. Kidney International (2002) 62, 172 180

Ιστολογικές αλλοιώσεις ΧΝΝ Διαμεσοσωληναριακή ίνωση Epidemiology and pathophysiology of CKD. In: Floege J., Johnson R.J., and Feehally J. (Eds). Comprehensive Clinical Nephrology, 4th Ed. Mosby Elsevier, Philadelphia, PA, 2010

Παθολογοανατομικές αλλοιώσεις του νεφρού ανάλογα με το βλαπτικό παράγοντα Chade AR, et al, Hypertension 2005

Υπέρταση ως αίτιο ΧΝΝ Θεραπευτικές Προσεγγίσεις

Τρόποι Επιβράδυνσης ΧΝΝ Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Μείωση πρωτεϊνουρίας Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Γλυκαιμικός έλεγχος Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων

Goals of Antihypertensive Treatment in CKD 1.1 Antihypertensive therapy should be used in CKD to: 1.1.a Lower blood pressure (A); 1.1.c Slow progression of kidney disease, in patients with or without hypertension (A). 1.1.b Reduce the risk of CVD, in patients with or without hypertension (B); Modified from K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004

Έλεγχος ΑΠ σε ασθενείς με Διαβήτη τύπου 1 (met, fur, hydr) Parving H-H et al, BMJ 1987

Βραδύτερη έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με καλύτερη ρύθμιση της ΑΠ σε ασθενείς με διαβητική και μη διαβητική νεφρική νόσο Mean arterial pressure (mm Hg) 0 95 99 103 107 111 115 119 r = 0.69; p<0.05 GFR decline (ml/min/year) -4-8 Untreated HTN -12-16 130/85 140/90 Relationship between achieved blood pressure control and declines in GFR in 6 clinical trials of diabetic and 3 trials in nondiabetic renal disease Bakris GL. for the NKF Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.

UKPDS: Έλεγχος της ΑΠ έναντι ελέγχου του σακχάρου ορού Tight control (n=758): mean achieved BP of 144/82 mmhg Less tight control (n=390): mean achieved BP of 154/87 mmhg 0 Stroke Any DM endpoint DM death Microvascular complications Reduction in Risk (%) -10-20 -30-40 -50 DM=diabetes mellitus FPG=fasting plasma glucose *P<0.05. * * Tight glucose control (FPG < 107 mg/dl) UKPDS 35. BMJ. 2000;321:405-412; UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-713. * Tight BP control (<150/85 mm Hg ) * vs <180/105 mm Hg

Όρια-Στόχοι της ΑΠ σε ασθενείς με ΣΔ ή ΧΝΝ Organization Year Systolic BP Diastolic BP NICE 2008 <130 <80 ESH/ESC 2007 <130 <80 JNC VII 2003 <130 <80 British Hypertension Society 2004 <130 <80 ESH/ESC 2003 <130 <80 American Diabetes Association 2001 <130 <80 National Kidney Foundation 2000 <130 <80 Canadian Hypertension Society 1999 <130 <80 British Hypertension Society 1999 <140 <80 WHO/ISH 1999 <130 <85 JNC VI 1997 <130 <85

Prevalence, Awareness, Treatment, and Control of Hypertension to Systolic Goal (<130mmHg) by CKD stage Total cohort N=10,813 % Sarafidis P, et al. Am J Med 2008

MDRD: Impact of Usual and Low BP Group Assignment on Slope of BP 0 Usual BP Low BP 3 Decline in GFR (ml/min) 6 9 12 15 B3 F4 F12 F20 F28 F36 Month Klahr S et al. N Engl J Med. 1994; 330:877.

MDRD: Impact of BP Goal on Rate of Progression as a Function of Proteinuria Usual BP Low BP 0 Study A Study B 0 Mean rates of GFR decline (ml/min/yr) 4 4 8 8 12 n=420 n=104 n=54 <1 1 3 >3 n=136 n=63 n=32 <1 1 3 >3 12 Baseline urine protein (g/d) Klahr S et al. N Engl J Med. 1994; 330:877.

MDRD Study: Long-Term Results Sarnak et al, Ann Intern Med 2005;142:342-351.

AASK: CKD events for BP Goal & Drug Comparisons Low vs. usual goal (RR= 0.98, p=0.85) Ramipril vs. metoprolol (RR=0.78, p=0.042) Metoprolol vs. amlodipine (RR=0.80, p=0.17) Ramipril vs. amlodipine (RR=0.62, p=0.004) Wright et al. JAMA 2002; 288: 2421-2431, Agodoa LY et al. JAMA. 2001;285:2719 2728

Μελέτη AASK: ΑΠ και πρωτεϊνουρία Appel LJ et al, N Engl J Med 2010;363:918-929

REIN-2 Study Ruggenenti et al, Lancet 2005

Η σημασία του ελέγχου της ΑΠ σε σχέση με το επίπεδο της πρωτεϊνουρίας Adjusted Relative Risk of Doubling of Serum Creatinine or ESRD ( ± 95% CI) 12 6 1 0 1.60 Proteinuria > 1 g/day Proteinuria < 1 g/day 4.81 reference 1.20 2.23 < 110 110-119 120-129 130-139 140-159 > 160 0.70 4.80 1.20 5.40 Usual Systolic BP (mm Hg) during follow 1.70 - up 8.40 Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2007

ΑΠ Στόχος σε ασθενείς με ΣΔ Trial Conventional care Intensive care Risk reduction P-value UKPDS 154/87 144/82 32% 0.019 HOT 144/85 140/81 66% 0.016 Mortality endpoints are: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) diabetes related deaths Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study cardiovascular deaths in diabetics Turner RC, et al. BMJ. 1998;317:703-713. Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755 1762.

UKPDS - tight versus less tight BP control % of patients with events 20% 15% 10% 5% 0% Less tight blood pressure control (390) Tight blood pressure control (758) 0 3 6 9 BMJ 1998 Years from randomisation risk reduction 32% p=0.019

HOT study: CV events in Diabetics and non-diabetics Effect of Diastolic target at 4 years Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial Lancet 1998

Αύξηση ΣΑΠ αυξάνει τις επιπλοκές του ΣΔ-ΙΙ: Μελέτη UKPDS 36 Αύξηση καρδιαγγειακών συμβαμάτων & θνητότητας όταν ΑΠ > 115/75 mmhg Αύξηση έως 2 φορές καρδιαγγειακού κινδύνου για κάθε αύξηση ΣΑΠ 20 & ΔΑΠ 10 mmhg Adler AI, Stratton IM, Neil HA, et al. BMJ 2000; 321:412

ADVANCE: αυστηρότερη ρύθμιση ΑΠ από UKPDS = περαιτέρω CV κινδύνου συγχορήγηση α-μεα (Per/Ind), στατίνες Μείωση σχετικού κινδύνου Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας - 14% p=0.03 Καρδιαγγειακός θάνατος - 18% p=0.03 Σύνολο στεφανιαίων συμβαμάτων - 14% p=0.02 Σύνολο νεφρικών συμβαμάτων - 21% p<0.0001 AD V UKP DS Πρωτεύον τελικό σημείο (Συνδυασμός Μακρο+ Μικρο αγγειακών επιπλοκών) - 9% p=0.04 n= 11140, 5.5 έτη, ΑΠ 135/75 vs 140/77 mmhg Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus Lancet 2007; 370: 829-40

ACCORD study: Three Medical Strategy Questions Glycaemia: Intensive control (HbA1c<6.0%) vs Standard control (HbA1c 7.0%-7.9%) BP: Intensive control (SBP <120 mmhg) vs Standard control (SBP <140 mmhg) Lipids: Fibrates to increase HDL-C and lower TG + statins to lower LDL-C vs Statins to lower LDL-C alone Cushman, et al. Am J Cardiol 2007;99:44i-55i

Intensive Events (%/yr) Standard Events (%/yr) HR (95% CI) P Primary 208 (1.87) 237 (2.09) 0.89 (0.73-1.07) 0.20 Total Mortality 150 (1.28) 144 (1.19) 1.07 (0.85-1.35) 0.55 Cardiovascular Deaths 60 (0.52) 58 (0.49) 1.06 (0.74-1.52) 0.74 Nonfatal MI 126 (1.13) 146 (1.28) 0.87 (0.68-1.10) 0.25 Nonfatal Stroke 34 (0.30) 55 (0.47) 0.63 (0.41-0.97) 0.03 Total Stroke 36 (0.32) 62 (0.53) 0.59 (0.39-0.89) 0.01 Also examined Fatal/Nonfatal HF (HR=0.94, p=0.67), a composite of fatal coronary events, nonfatal MI and unstable angina (HR=0.94, p=0.50) and a composite of the primary outcome, revascularization and unstable angina (HR=0.95, p=0.40)

Primary Outcome Nonfatal MI, Nonfatal Stroke or CVD Death Total Stroke 20 20 Patients with Events (%) 15 10 5 HR = 0.89 95% CI (0.73-1.07) Patients with Events (%) 15 10 5 HR = 0.59 95% CI (0.39-0.89) NNT for 5 years = 89 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Post-Randomization 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Years Post-Randomization

Intensive Standard P Potassium (mean mg/dl) 4.3 4.4 0.17 Serum Creatinine (mean mg/dl) 1.1 1.0 <0.0001 Estimated GFR (mean ml/min/1.73m 2 ) Urinary Alb/Cr (median mg/g) Macroalbuminuria (%) 74.8 80.6 <0.0001 11.0 13.3 <0.0001 6.6 8.7 0.009

Intensive N (%) Standard N (%) Serious AE 77 (3.3) 30 (1.3) <0.0001 Hypotension 17 (0.7) 1 (0.04) <0.0001 Syncope 12 (0.5) 5 (0.2) 0.10 Bradycardia or Arrhythmia 12 (0.5) 3 (0.1) 0.02 Hyperkalemia 9 (0.4) 1 (0.04) 0.01 Renal Failure 5 (0.2) 1 (0.04) 0.12 egfr ever <30 ml/min/1.73m 2 99 (4.2) 52 (2.2) <0.001 Any Dialysis or ESRD 59 (1.2) 58 (1.2) 0.91 Dizziness on Standing 217 (44) 188 (41) 0.39 P Symptom experienced over past 30 days from HRQL sample of N=943 participants assessed at 12 and 48 months post-randomization

Mean # Meds Intensive: 3.2 3.4 3.5 3.4 Standard: 1.9 2.1 2.2 2.3

Mean # Meds Intensive: 3.2 3.4 3.5 3.4 Standard: 1.9 2.1 2.2 2.3 Average : 133.5 Standard vs. 119.3 Intensive, Delta = 14.2

Όρια-Στόχοι της ΑΠ σε ασθενείς με ΣΔ ή ΧΝΝ Organization Year Diabetes CKD K-DIGO 2012 <140/90 ESH/ESC 2013 <140/85 ADA 2013 <140/80 <140/90 <130/80 in micro/macro albuminuria <140 <130 in proteinuria JNC 8 2014 <140/90 <140/90

ΑΠ Στόχος σε ασθενείς με ΧΝΝ Protein excretion <0.3 g/day (Normoalbuminuria, Microalbuminuria, 30-150 mg/day) Protein excretion 0.3-1 g/day (Microalbuminuria 150-300 mg/day, Macroalbuminuria 300-500 mg/day) Protein excretion >1 g/day (Macroalbuminuria >500 mg/day) Nondiabetic kidney disease Diabetic kidney disease <140/90 mmhg <130/80 mmhg <125/75 mmhg * SBP <130-140 mmhg DBP <80 mmhg <130/80 mmhg <130/80 mmhg (<125/75 mmhg for young patients with heavy proteinuria) Sarafidis PA, Ruilope LM. Blood pressure targets for patients with chronic kidney disease. ESH Newsletter 2013;55, Sarafidis PA, Ruilope LM. Kidney International 2014

Τρόποι Επιβράδυνσης ΧΝΝ Έλεγχος αρτηριακής πίεσης Μείωση πρωτεϊνουρίας Αποκλεισμός ΣΡΑ Περιορισμός λευκώματος Έλεγχος λιπιδίων Μείωση σωματικού βάρους σε παχύσαρκους Γλυκαιμικός έλεγχος Διακοπή καπνίσματος Αποφυγή νεφροτοξικών παραγόντων

Παράγοντες κινδύνου ΧΝΝ Πρωτεϊνουρία Locatelli F et al. NDT 1996

Major RCTs on renoprotective effect of RAS-inhibition Study Population Comparison Result Captopril Study Diabetic nephropathy Ι (n=409) Captopril vs. placebo 45% b AIPRI Mixed nephropathy (n=583) Benazepril vs. placebo 53% a REIN stratum 2 Non-diabetic nephropathy, proteinuria >3g (n=117) Ramipril vs. placebo 52% a REIN stratum 1 Non-diabetic nephropathy, proteinuria 1-3 (n=186) Ramipril vs. placebo 56% c AASK Hypertensive nephropathy suspicion (n=653) Ramipril vs. amlodipine 48% a a Risk reduction for ESRD, death, or doubling of SCr or 50% reduction of clearance; b End-point of doubling of SCr only ; c End-point of ESRD only; d Microalbuminuria development; e Change in GFR after 5 years Sarafidis P, et al. Am J Kidney Dis 2007

Ramipril Efficacy In Nephropathy (REIN) study 97 ασθενείς Χρόνια νεφροπάθεια και πρωτεϊνουρία >3 g/ημέρα Ramipril vs placebo (+CT) Στόχος: ΔΑΠ < 90 mmhg Τελικά σημεία: η μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και η ΝΑΤΣ Ruggenenti et al., Lancet 1998

REIN Study Results: Stratum 1 Protein Excretion (g/24 hr) 3 3 3 3 3 3 Ramipril Conventional 3 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 n=186 Months 15% 13% End-stage renal disease decreased by 56% Am J Health Syst Pharm 2000; 57(Suppl 1): S12-S18

AASK: The African American Study of Kidney Disease and Hypertension The AASK trial enrolled 1,094 African American patients with renal disease at 21 US centers, and randomized them to receive one of 3 study drugs: Ramipril ACEI or Amlodipine CCB or Metoprolol Beta-blocker Results After adjustments for covariates, the risk reduction for ramipril vs amlodipine groups in the clinical composite outcomes (GFR, dialysis, or death) was 38% (p=0.005) Agodoa L, et al. JAMA. 2001;285(21):2719-2728.

AASK: Risk Reduction in GFR Decline*, ESRD, or Death With ACEI, β-blockade, or CCB 0 % Risk Reduction 10 20 30 40 50 38% Ramipril vs amlodipine P=.042 22% 19% Ramipril vs metoprolol P=.005 Metoprolol vs amlodipine P=.19 16% Ramipril vs amlodipine P=.004 37% Metoprolol vs amlodipine P=.003 Patients with existing kidney damage (baseline UP/C <0.22) *Decrease from baseline GFR of 50%, or 25 ml/min/1.73 m 2. Agodoa LY et al. JAMA. 2001;285:2719 2728.

Πρωτεϊνουρία και απώλεια GFR: μελέτη AASK 4.0 Relative Risk of ESRD 2.0 1.0 0.5 0.25 0.125 >-50% >-50% to 20% -20% to +25% +25% to 100% >+100% Lea J et.al. Arch Intern Med. 2005;165:947

ESC/ESH 2007: Επιλογή αντιυπερτασικών φαρμάκων Κύηση ΚΔ/ΣΛ, CCBs (μη DHP), β-,α/β- ή α 1 - αποκλειστές Μεμονωμένη ΣΑΥ (ηλικιωμένοι) Ασυμπτωματική αθηροσκλήρωση «Μεταβολικό σύνδρομο» ΣΔ Περιφερική Αρτηριακή Νόσος Μικροαλβουμινουρία / Νεφρική δυσλειτουργία Τελικού σταδίου ΧΝΝ / Πρωτεϊνουρία Υπερτροφία ΑΡ κοιλίας Κολπική μαρμαρυγή ΚΑ Στηθάγχη ΕΜ ΑΕΕ Διουρητικά, CCBs α-μεα, CCBs α-μεα, ΑRBs, CCBs α-μεα, ΑRBs CCBs α-μεα, ΑRBs α-μεα, ΑRBs, διουρητικά αγκύλης α-μεα, ΑRBs, CCBs β-αποκλειστές, μη DHP-CCBs, α-μεα, ΑRBs Διουρητικά, β-αποκλειστές, α-μεα, ΑRBs ανταγωνιστές αλδοστερόνης β-αποκλειστές, CCBs β-αποκλειστές, α-μεα, ΑRBs όλα ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007;25(9):1751-62

Νεφροπροστατευτικό αποτέλεσμα των α-μεα και ARB Οφείλεται: Ελάττωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης Ελάττωση της σπειραματικής τριχοειδικής πίεσης Ελάττωση της δραστηριότητας του ενδονεφρικού ΣΡΑ Ελάττωση των τροφικών και λοιπών δυσμενών δράσεων της ΑγγΙΙ Ελάττωση της πρωτεϊνουρίας

Μέσος αριθμός αντιυπερτασικών φαρμάκων και αντίστοιχες τιμές ΣΑΠ σε μεγάλες μελέτες Studies in non-ckd patients HOT (138 mmhg) UKPDS (144 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) INVEST (136 mmhg) Studies in patients with CKD MDRD (132 mmhg) ABCD (132 mmhg) AASK (128 mmhg) IDNT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) 1 2 3 4 Number of BP medications Sarafidis PA & Bakris GL, J Clin Hypertens 2008

Η αυξημένη πρόσληψη Νa+ περιορίζει την αντιπρωτεϊνουρική δράση των αναστολέων του ΣΡΑ Sodium Intake Above 4 grams per day reduces antiproteinuric effects of RAS Blockade by up to 50%- (Heeg et.al Kidney International, 1989;36:272) Use of thiazide diuretics only partially restores antiproteinuric effect (Buter, H. et.al. Nephrol Dialysis & Transpl 1998:16;1682) Mechanism for increased sodium on proteinuria is thought to be related to increased oxidant stress (partially) and increases in blood pressure (partially) (Mishra I et.al. Curr Hypertens Rep 2005;7:385;Laffer C et.al. Hypertension 2006;47:434)

Λογική του συνδυασμού αμεα ή ARB με διουρητικό Diuretic Effects JG Cells Renin Angiotensin I Volume Depletion Renin Release Angiotensin II Less Na + Reabsorbed Distal Tubule ARB Na + Diuresis AT 1 Receptor Vasoconstriction

Χρήση Διουρητικών στη ΧΝΝ: Ειδικά Σημεία Τhiazide diuretics become less effective when GFR decreases to less than 40 ml/min/1.73 m 2 Τo control BP in patients with a GFR less than that level, a loop diuretic (ie, furosemide, torsemide) is very likely to be needed. If furosemide is used, it should be dosed adequately (ie, 2 to 3 times instead of once daily) as it has a very short duration of action (3 to 6 hours). Sarafidis P. et al, Am J Kidney Dis 2007 Sarafidis P & Bakris G, J Clin Hypertens 2008

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Ca: Νιφεδιπίνη έναντι Διλτιαζέμης σε ασθενείς με ΣΔτ2 και πρωτεϊνουρία G. Bakris et al, Kidney International, Vol. 54 (1998), pp. 889 896

Mean Changes in Albuminuria and Mean Arterial Pressure (MAP) in Studies of Patients with HTN and Proteinuria 20 10 Nifedipine Other Dihydropyridine CCBs Diltiazem & Verapamil CCBs All ACE Inhibitors N=173 N=121 N=111 N=723 Percent Change 0-10 -20-30 -40 MAP(mmHg) Albuminuria -50 Kloke H, et al. Kidney Int. 1998;53:1559-1573.

ACE-I + Verapamil: Additive Reduction of Proteinuria in Type 2 Diabetes at 1 Year Percent reduction 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 Trandolapril (5.5 mg/d) MAP Verapamil (315 mg/d) Proteinuria Trandolapril (2.9 mg/d) + Verapamil (219 mg/d) n=12 n=11 n=14-33% -27% -62% *p <0.001 combination vs either monotherapy * Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54:1283-1289.

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου (CCBs) και χρόνια νεφρική νόσος ΑΠ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΥΤΟΡΡΥΘΜΙΣΗ Τάσης στο προσαγωγό αρτηριόλιο Ενεργοποίηση των μη ειδικών καναλιών κατιόντων Αποπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης Ενεργοποίηση των VOCC Είσοδος Ca +2 Αγγειοσύσπαση του προσαγωγού CCBs

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου (CCBs) και χρόνια νεφρική νόσος MAP, mmhg 180 140 100 60 control-clamp Effects of antihypertensive drugs on autoregulation of RBF and glomerular capillary pressure in SHR * * * * enalapril nifedipine verapamil *p < 0.05 vs control **p < 0.001 vs control Glomerular capillary pressure,mmhg Renal resistance 60 50 40 30 CCBs, renal autoregulation F.I. Kvam et al, Am. J. Physiol.275 (Renal Physiol. 44): F576 F584, 1998 * * ** ** * ** control control R A control R E

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου (CCBs) και χρόνια νεφρική νόσος Renal blood flow, ml/min 12 10 8 6 * * Effects of calcium channel blockers on "dynamic" and "steady-state step" renal autoregulation control amlodipine (L-type antagonist) Mibefradil (T-type antagonist) * * 90 120 140 Mean arterial pressure, mmhg Autoregulation index (100-140mmHg) 1 0.5 0 CCBs, renal autoregulation K. Griffin et al, Am J Physiol Renal Physiol 286: F1136-F1143, 2004. * * autoregulation impaired perfect

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου (CCBs) και χρόνια νεφρική νόσος SnGFR ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΥΤΟΡΡΥΘΜΙΣΗ Αναμενόμενη καμπύλη στην περίπτωση των CCBs Limits of autoregulation 40 60 80 100 120 140 160 180 200 mean blood pressure (mmhg) SnRPF

Μελέτη BENEDICT: Συχνότητα ανάπυξης μικρολευκωματινουρίας Placebo Verapamil Τrandolapril Verapamil plus trandolapril Άτομα με μικρολευκωματουρία % 15 10 5 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Επανέλεγχος, μήνες 11.9% 10.0% 6.0% 5.7% V 0.83 (p = 0.54) T 0.47 (p = 0.01) V+T 0.39 (p = 0.01) Bergamo Nephrologic Diabetes Complication Trial Ruggenenti P et al. New Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

Effects of β-blockers in patients with type 2 diabetes and hypertension: the GEMINI study 10 P=0.003 Change in ACR (mg/g) 0-10 Carvedilol n=454 2,5 Metoprolol n=657 Bakris GL,et al. JAMA 2004-14,0-20

Development of Microalbuminuria in Previously Normoalbuminuric Participants* 16 12 Odds ratio, 0.60 95% CI (0.36, 0.97) P=.04 10.3 Patients (%) 8 4 6.4 0 Carvedilol (n=302) Metoprolol Tartrate (n=431) *81% of patients did not have microalbuminuria at screening. Bakris G et al. JAMA. 2004;292:2227-2236.

Ισχυρός Αποκλεισμός του ΣΡΑΑ Κίνδυνος Επιπλοκών από Υπερθεραπεία Μαθήματα από πρόσφατες μελέτες

Αποκλεισμός ΣΡΑ και egfr: οξεία και χρόνια επίδραση 90 SBP (mmhg) 170 155 140 * * * GFR ml/min/1.73m 2 85 80 75 70 65 * * 125 Baseline 1 Month 5.6 Yrs Month off ACE-I +Clonidine *P<0.05 compared to baseline 60 Baseline 1 Month 5.6 Yrs Month off ACE-I +Clonidine Bakris GL, Weir MR. Arch Intern Med. 2000;160(5):685-93.

Προσαρμογή δοσολογίας α-μεα/ατ1 αναστολέων βασιζόμενη στο μέγεθος της πρώιμης μείωσης του GFR μετά την έναρξη της αγωγής 0-15% 15-30% 30-50% >50% Όχι μεταβολή Όχι μεταβολή Μείωση δόσης Διακοπή

Συνιστώμενα διαστήματα για τον έλεγχο GFR μετά έναρξη αγωγής με α-μεα/ατ1 αναστολείς βασιζόμενοι στην αρχική τιμή GFR GFR 60 GFR 30-59 GFR<30 4-12 εβδομ. 2-4 εβδομ 2 εβδομ

Sarafidis PA & Bakris GL, Ann Intern Med 2009 Αποκλεισμός του ΣΡΑ σε ηλικιωμένους Physicians should remember that the most common cause of end-stage renal disease among elderly persons with preexisting CKD is acute kidney injury secondary to radiocontrast procedures, anti-inflammatory drugs, or worsening heart failure, not a gradual decrease consistent with the natural history of CKD itself. Use of RAS blockers in such patients puts them at increased risk for worsening CKD.