Agonisti in antagonisti steroidnih hormonov S. Gobec FK3 Junij 2011 Struktura in nomenklatura steroidov ciklopentano-perhidro-fenantren C D A B 21 22 24 26 oštevilčenje C atomov 19 11 12 18 13 20 17 16 23 25 27 2 1 10 9 8 14 15 3 4 5 6 7 osnovne oblike: C17 - gonan, C18 - estran, C19 - androstan, C21 - pregnan, C24 - holan, C27 - holestan položaj substitutentov: α - pod ravnino, β nad ravnino 1
povezava med obročema A in B trans - 5α Η atom - steroli, steroidni hormoni R C19 cis - 5 β atom - žolčne kisline R C19 Struktura in nomenklatura steroidov (primer: holestan) α površina pod obročem, β površina nad obročem (5α-dihidrotestosteron) Povezave obročev A/B, B/C in C/D so trans (metaboliti mnogokrat A/B cis) Poenostavitve risanja 2
Najpomembnejši steroidni hormoni Kortikosteroidi glukokortikoidi C21 ( ali skupina na C11, na C17) kortizol, kortizon 2 C 2 C C C 2 C C kortizol kortizon kortikosteron vpliv na metabolizem ogljikovih hidratov in proteinov, zmanjšujejo imunski odziv, vnetne in alergijske reakcije mineralokortikoidi C21 (C na C18) aldosteron 2C C C 2 C C aldosteron kortikosteron regulirajo reabsorbcijo Na + ionov v ledvicah, zadrževanje vode v organizmu, vplivajo na krvni tlak 3
Spolni hormoni androgeni (C19, ali skupina na C17) testosteron, androstendion uravnavajo razvoj moških sekundarnih spolnih znakov, anabolno delovanje estrogeni (C18, aromatski obroč A, na C3) estradiol, estron uravnavajo razvoj ženskih sekundarnih spolnih znakov testosteron androstendion estradiol gestagen (C21, skupina na C20) progesteron regulacija ženskega reproduktivnega cikla estron C 3 C progesteron acetil-coa BISINTEZA STERLV C 3 C mevalonat SESALCI skvalen RASTLINE lanosterol holesterol cikloartenol 4
Estradiol Testosteron Progesteron Testosteron 5
S t e r o i d o g e n e z a Pretvorbe med različnimi steroidi Uravnavanje sproščanja steroidnih hormonov 0.1-1 nm koncentracije 6
Mehanizem delovanja steroidnih hormonov potujejo do tarčnih tkiv s pomočjo prenašalnih proteinov difundirajo preko membrane vezava na ustrezni receptor v celici vezava na specifično zaporedje DNA (RE) omogočajo transkripcijo določenih genov 7
ESTRGENI: ženski sp. hormoni Estrogeni so naravni in polsintezni hormoni ter sintezne (stilbeni) učinkovine Estrogene rabimo v -nadomestni terapiji (NZ v menopauzi), -onkologiji in -kot kontraceptive Večina naravnih estrogenov nastaja v jajčnikih 8
Agonisti in antagonisti steroidnih hormonov Tipi estrogenskih receptorjev ER-α: : v maternici, vagini, dojkah, ledvicah; 595 aminokislin ER-β: : v jajčnikih, kosteh, pljučih in mehurju 485 aminokislin 9
C 3 C 3 ESTRADIL ESTRNE ESTRN C 3 ESTRIL Naravni agonisti na estrogenskih receptorjih Slaba BU (jetrni metabolizem), estradiol v obližu (NZ), 17- estri estradiola intramuskularno (depo) Polsintezni estrogeni C 3 C C C 3 C C ETINIL ETINYL ESTRADIL C 3 MESTRANL MESTRANL bičajno uporabna hormona za oralno kontracepcijo. Etinil estradiol je učinkovitejši kot mestranol (predzdravilo). 10
Primerjava estradiola in etinilestradiola Konjugirani estrogeni Vodotopni metaboliti estrogenov iz urina brejih kobil (tudi polsintezno pridobivanje iz rastlinskih sterolov). Peroralna uporaba za NZ (Premarin: pregnant mares urine), preprečevanje osteoporoze. Estron sulfat Ekvilin sulfat Ekvilenin sulfat 11
Rastlinski estrogeni: fitoestrogeni V rastlinskem svetu je vrsta spojin, ki imajo estrogensko aktivnost. Sojini produkti vsebujejo derivate flavonoidov in lignina ki imajo estrogenom podobno aktivnost. 12
Estradiol Kumestrol Estradiol Genistein 13
Nesteroidni estrogeni C 2 C 3 Agonist C C C 2 C 3 DIETYLSTILBESTRL DIETILSTILBESTRL (DES) Cl C 3 C C C 3 Antagonist C 3 KLRTRIANIZEN CLRTRIANISENE (TACE) (TACE) Estradiol Dietilstilbestrol 14
Estrogenski antagonisti Trifeniletilenski antagonisti (C 3 C 2 ) 2 N-C 2 -C 2 Antagonist Cl CLMIPENE (CLMID) KLMIFEN N Estradiol Cl Klomifen 15
Estrogenski antagonisti Trifeniletilenski antagonisti (C 3 ) 2 N-C 2 -C 2 Antagonist C 2 C 3 TAMKSIFEN TAMXIFEN (NLVADEX) Antagonist v dojki. Agonist v maternici in kosteh. SERM Zdravljenje hormonsko odvisnega raka dojke. N Tamoksifen Estradiol 16
Predlagana struktura receptorja za estrogen estradiol http://www.pdb.org/pdb/101/motm.do?momid=45 17
RALKS KSIFEN,, selektivni modulator estrogenskih receptorjev (SERM) - ERα Antiestrogen v dojki in maternici + ERβ Estrogenski agonist v kosteh Rigidizacija trifeniletilenskih antagonistov Known as a SERM (selective estrogen receptor modulator) currently used to modify/ Učinkovina prevent uporabna postmenopausal pri zdravljenju osteoporosis postmenopavzalne osteoporoze, preprečevanju raka dojke N Estradiol S 18
Sintezni analogi estradiola Antagonist ICI 182,720 Zdravljenje raka dojke Sinteza estradiola 19
Aromataza Aromataza 20
INIBITRJI ARMATAZE Aromataza je citohromski encim, ki katalizira pretvorbo androgenskega androstendiona v estron pri ženskah pred in po menopauzi. Reakcija poteka v jetrih, mišicah, adipoznem tkivu in dojki. d aktivnosti tega encima je odvisna koncentracija večina po telesu krožečega estrogena. Poznamo različne inhibitorje tega encima: Steroide: testolakton, emestan in ne-steroide: anastrozol, letrozol; Inhibicija aromataze je učinkovito zdravljenje hormonsko odvisnega raka dojke. ARMATAZNI INIBITRJI N Vezava na Fe v hemu aromataze N N 3 C C CN C 3 N N N C 3 C NC C 3 ANASTRZLE (ARIMIDEX) NC CN LETRZLE (FEMARA) Triazoli: zdravljenje raka na dojki v pomenopavzalnem obdobju 21
EMESTAN Emestan je ireverzibilni (samomorilski) inhibitor aromataze. Nima učinka na druge encime, ki sodelujejo pri sintezi steroidov. C 2 EMESTANE (ARMASIN) Emestan je strukturno podoben androstendionu. Progesteron Izločajo ga jajčniki, največ iz rumenega telesca (corpus luteum). V folikularni fazi nekaj mg na dan, v lutealni fazi 10-20 mg/dan in nekaj 100 mg/dan v nosečnosti (placenta). Biološko delovanje: - v lutealni fazi zavira proliferacijo endometrija zaradi estradiola (iz proliferativnega nastane sekretorni endometrij) - vzdrževanje nosečnosti - učinki na CŽS (temp., hipnotično), metabolizem (vpliv na inzulin, lipide...) itd... Spojine z biološko aktivnostjo, podobno progesteronu, v literaturi imenujejo tudi: progestini, progestageni, progestogeni, gestageni, gestogeni, itd... Terapevtska uporaba: hormonsko nadomestno zdravljenje, kontraceptivi (oboje skupaj z estrogeni). 22
3 skupine progestinov 1. Progesteron in estri 17α-hidroksiprogesterona (ki je sam neaktiven metabolit) Progesteron (slaba BU) 17α-idroksiprogesteron kaproat (parenteralno) Ac Ac 6 Megestrolacetat Medroksiprogesteronacetat (peroralno) Klormadinonacetat 2. Derivati 19-nortestosterona Poleg gestagenske tudi androgenska aktivnost. Etinilni substituent zniža jetrni metabolizem 19-Nortestosteron Noretindron Etinodioldiacetat Noretinodrel 23
3. Spojine podobne norgestrelu (še vedno 19-nor derivati) Uvedba 13-etilne skupine zmanjša androgensko aktivnost (3. generacija oralnih kontraceptivov) (Levo)Norgestrel Norgestimat Desogestrel ormonalni kontraceptivi Najbolj pogosto uporabljana zdravila v razvitih državah. 1927: dosežejo sterilnost pri glodalcih z ekstrakti jajčnikov in placente 1950: progesteron in 19-nor derivati preprečijo ovulacijo (prvi vzorci onečiščeni z estrogenom mestranolom) kombinacija progesterona in estrogena Konec 50ih: uspešna klinična študija za kombinacijo noretinodrel-mestranol 1959: FDA odobri ENVID, prvo kontracepcijsko tableto Noretinodrel Mestranol 24
Prva generacija kontraceptivov Estrogena komponenta: mestranol ali etinil estradiol Progestagena komponenta: 19-nor progestini Velikost odmerka: estrogen: 50-100ug; progestin: 2-10mg Stranski učinki: - kardiovaskularni (hipertenzija, infarkt, tromboza...) - rak dojke, rak maternice Sinergistično delovanje estrogene in progestagene komponente - možni so nižji odmerki z manj stranskimi učinki! Noretindron Etinilestradiol Druga generacija kontraceptivov Low dose generacija: 20-50µg estrogena, 0.4-1mg progestina (najnižje možne koncentracije praktično brez stranskih učinkov). Monofazni, bifazni in trifazni pripravki (variabilni odmerki: oponašanje razmerja hormonov v menstrualnem ciklu). Tretja generacija kontraceptivov Vsebuje progestine z nizko androgeno aktivnostjo (spojine podobne norgestrelu). Desogestrel Norgestimat 25
Progestinski kontraceptivi Minipill ali minitabletka, različni implantati. Noretindron, norgestrel, medroksiprogesteron acetat. Mehanizem delovanja Kombinacijski kontraceptivi: preprečujejo ovulacijo zaradi znižanja gonadotropinov (L, FS). Progestinski kontraceptivi: vpliv na cervikalno sluznico (zadebelitev) in endometrij. Nekontraceptivni učinki na zdravje -zmanjšanje incidence raka jajčnikov in endometrija -ureditev menstrualnega cikla Antiprogestini Kompetitivni antagonisti na progestinskih receptorjih Progesteron vzdržuje nosečnost antiprogestini sprožijo splav (abortefacienti) Mifepriston (Progesteron) napriston 19-nor steroid, 11beta-dimetilaminofenilni sub. in 17alfa-etinilni substituent. Registriran za prekinitev zgodnje nosečnosti (prvi trimester). Raziskave: kontraceptiv, endometrioza, rak dojke, rak jajčnikov, rak prostate... 26
ANDRGENI 15 mg androsterona iz 15000 L človeškega urina 270 mg testosterona so izolirali iz 1 tone bikovih testisov Anabolna aktivnost (zadrževanje dušika rast mišic) Androgena aktivnost (rast in razvoj moških spolnih organov) dstranitev 19-C 3 skupine (19-norandrogeni) zmanjša androgene lastnosti in ohrani anabolne lastnosti (pojavi se progestagenska aktivnost) Uporaba androgenov: nadomestna terapija pri motnjah v sintezii endogenih androgenov (hipogonadizem), motnje spermatogeneze, benigna hiperplazija prostate, impotenca, moški klimakterij, rak dojke, hipolibido Uporaba anabolikov: po traumi ali imobilizaciji, osteoporoza Stranski učinki: maskulinizacija Naravni androgeni TESTSTERNE DIYDRTESTSTERNE DIIDRTESTSTERN 3x močnejši od testosterona, nastaja v prostati, testisih, lasnih foliklih 27
Primerjava estradiola in testosterona estradiol testosteron 28
SAR pri androgenih (1. derivati testosterona) C Anabolna akt. Androgena akt. 3 C 3 Testosteron 1 1 C R 3 C 3 Testosteron 1 1 estri R = CC 2 C 3 propionat = C(C 2 ) 5 C 3 enantat = CC 2 C 2 (C 5 9 ) cipionat (predzdravila, depo) SAR pri androgenih (2. strukturne modifikacije T) C Anabolna akt. Androgena akt. 3 C 3 C 3 17α-metil testosteron 1 1 C 3 F C 3 C 3 Fluoksimesteron 1 1 Peroralna ali sublingualna aplikacija. 29
SAR pri androgenih (3. anaboliki) C 3 Anabolna akt. Androgena akt. Nandrolon 2.5 1 C 3 C 3 C 3 ksimetolon 2.5 1 Anabolno delovanje povečamo pri oksidiranih in 19-nor derivatih testosterona. SAR pri androgenih (3. anaboliki) C 3 C 3 Anabolna akt. Androgena akt. N N C 3 Stanozolol 3 1 3 C C 3 C 3 C 3 Dromostanolon 4 1 Substitucija na mestu 2 izboljša anabolno delovanje. 30
Polsinte ntezni androgeni: predvsem 17-α metil derivati z večjo peros učinkovitostjou C 3 C 3 F METILTESTSTERN METYLTESTSTERNE FLUKSIMESTRN FLUXYMESTERNE (ALTESTIN) ANABLNI STERIDI C 3 C C KSANDRLN XANDRLNE (XANDRIN) N DANAZL DANAZL (DANCRINE) 31
Androgenski antagonisti Antiandrogeni (steroidni in nesteroidni blokatorji androgenskih receptorjev) Tekmujejo s 5α-dihidrotestosteronom za vezavo na androgenske receptorje Ciproteronacetat Rak na prostati, hormonska terapija transseksualcev Derivat progesterona kontracepcijske tablete S N C 3 F N C 3 C 3 CF 3 CN Bikalutamid Rak na prostati CF 3 N 2 Flutamid Rak na prostati Androgenski antagonisti Inhibitorji biosinteze androgenov (inhibitorji 5α reduktaze) Zdravljenje benigne hiperplazije prostate, (raka prostate), plešavosti. 4-aza steroidi Finasterid Dutasterid 32