STEROIDNI HORMONI ANTIKONCIPIJENSI I ANABOLICI

Transcript

1 STERIDNI RMNI ANTIKNCIPIJENSI I ANABLICI STERIDNI PLNI RMNI A C B D ESTRADIL estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol C 18 C PRGESTERN pregna-4-en-3,20-dion TESTSTERN 17β-hidroksi-androst-4-en-3-on 1

2 NEURENDKRINA KNTRLA ŽENSKG REPRDUKTIVNG SISTEMA GnR = oslobañajući hormon za gonadotropine L = luteinizirajući hormon FS = folikulostimulirajući hormon Povećani ipotalamus pulsirajući ritam slobañanje GnR Prednji režanj hipofize Smanjeni pulsirajući ritam stimulacija inhibicija Negativni feedback slobañanje i sekrecija FS slobañanje L slobañanje L Sekrecija L Jajnici Efekti na CNS Razvoj folikula Sekrecija estrogena inhibina i estrogena Posle 10 dana Kosti i mišići Sekundarne polne karakteristike žena Diferencijacija i rast ženskih polnih organa Sekrecija progesterona (corpus luteum) Stimulacija rasta endometrijuma i sekrecija KNCENTRACIJA RMNA JAJNIKA I GNADTRPINA U PLAZMI ŽENA TKM NRMALNG MENSTRUALNG CIKLUSA 4. visoka koncentracija estrogena stimuliše e L 5. ovulacija C 1. GnR stimuliše sekreciju FS i L 7. progesteron iz corpus luteum inhibira GnR,, L, FS C 3. Dominantni folikul luči i estrogen 2. FS/L stimuliše e estrogen 6. corpus luteum luči progesteron i estrogen 8. corpus luteum degeneriše prestaje sekrecija progesterona i estrogena Estrogen Progesteron Proliferativna faza dani Sekretorna faza 2

3 ESTRGENI RMNI (FENL STERIDI) 3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on Estradiol 17β-dehidrogenaze 1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol Estron 17-ketoreduktaza 16α - oksidaza Estriol estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol BISINTEZA 3C olesterol a AcCoA 3C c, d 3C j, k, l 2C C a) odvajanje bočnog lanca Pregnenolon Progesteron Aldosteron b) 17α hidroksilaza b 3C c, d 3C j, l 2C c) 5-en-3β-hidroksisteroid dehidrogenaza d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza 17a-idroksipregnenolon e C 3 17a-Progesteron idrokortizon e) 17,20-liaza f) 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza c, d g g) aromataza Dehidroepiandrosteron Androstendion Estron h) estradiol dehidrogenaza C 3 f h C 3 i) 5α-reduktaza i g 5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol 3

4 METABLIZAM ESTRADILA C 17 oksidacija redukcija estradiol estron GLUKURNID C 16 oksidacija 16 C 17 redukcija C 16 oksidacija C 2 oksidacija SULFAT estriol 2-hidroksiestron metiltransferaza 3 C ESTRGENI RECEPTR (ER) N-terminalni deo C-terminalni deo DNK - vezivno mesto (DBD) Ligand - vezivno mesto (LBD) LBD Ligand DNK DBD ER α ženski reproduktivni trakt i mlečne žlezde ER β vaskularne endotelne ćelije, kosti i tkiva prostate 4

5 RECEPTRI ZA STERIDNE RMNE Steroidni hormon Ligand-vezivno mesto Mesto za vezivanje DNK Receptorza za steroidni hormon Elementi koji Ciljni gen reaguju na hormone Dimerizacija receptora DNK Steroidni hormon Steroidni hormon DNK Transkripcija gena mrnk FIZILŠKA ULGA ESTRGENA EFEKTI EGZGENG ESTRGENA primarne ženske osobine diferencijacija i rast ženskih polnih organa razvoj sekundarnih polnih karakteristika žena u ekstragenitalnim strukturama (kosa, koža, grudi, masno tkivo) uticaj na resorpciju kalcijuma, stimulacija biosinteze kalcitonina mineralokortikoidno dejstvo (retencija soli i vode) i blago anaboličko dejstvo Zavise od stepena polne zrelosti: primarni hipogonadizam: stimulacija i ispoljavanje sekundarnih polnih odlika i ubrzavanje rasta odrasli sa primarnom amenorejom: ciklična primena sa progestronom veštački ciklus polno zrele žene: kontracepcija menopauza: supstituciona terapija estrogenima koncentracija DL u plazmi tendencija krvi da koaguliše 5

6 ESTRGENI RMNI ESTRADIL estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol endogeni estrogen najjačeg dejstva, veliki afinitet za ER parenteralna primena ETINILESTRADIL I MESTRANL 17 R C C R = - C C 3 C ETINILESTRADIL (17α)-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-in- 3,17-diol hemijski inertna alkinska grupa (pol. C 17 ) nekoliko stotina puta efikasniji od estradiola MESTRANL (17α)-3-metoksi-19-norpregna- 1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol 3--metiletar etinilestradiola prodrug ETINILESTRADIL I MESTRANL SE PRIMARN KRISTE U FRMULACIJAMA RALNI KNTRACEPTIVA 6

7 SAR ESTRGENA rastojanje izmeñu (3 i 17) 10,3-12,1 Å značajno veći afinitet za ER (11β-metoksi ili etil) uklanjanje kiseonika iz pol. 3 ili 17 ili 17α grupa (EPI) redukcija aktivnosti USLV za estrogenu aktivnost redukcija aktivnosti A D uvoñenje grupa - redukuje aktivnost 17α-etinil ili 17α-vinil povećanje aktivnosti D-M značajno povećanje aktivnosti GESTAGENI (PRGESTINI) PRGESTINI - SINTETSKA STERIDNA JEDINJENJA KJA IMAJU BILŠKU AKTIVNST SLIČNU PRGESTERNU 21 3 C 18 C PRGESTERN pregna-4-en-3,20-dion 7

8 3C olesterol a AcCoA BISINTEZA 3C c, d 3C j, k, l 2C C Pregnenolon Progesteron Aldosteron b 3C 3C C c, d 3 j, l 17a-idroksipregnenolon 17a-Progesteron e C 3 c, d g Dehidroepiandrosteron Androstendion C 3 f C i 3 g Testosteron 5a-Dihidrotestosteron 2C idrokortizon C 3 Estron h Estradiol a) odvajanje bočnog lanca b) 17α hidroksilaza c) 5-en-3β-hidroksisteroid dehidrogenaza d) 3-oksosteroid-4,5- izomeraza e) 17,20-liaza f) 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza g) aromataza h) estradiol dehidrogenaza i) 5α-reduktaza METABLIZAM PRGESTERNA C3 C C3 17 δ + δ C3 6 progesteron 20 α / β- hidroksiprogesteron 17α-IDRKSIPRGESTERN AKTIVAN METABLIT 3α, 5β, 20α NEAKTIVAN METABLIT 5 β - pregnandiol 6α - hidroksiprogesteron 8

9 PRGESTERNSKI RECEPTR (PR) AF-3 AF-1 DBD AF-2 BD hpr-b hpr - B AF-1 DBD AF-2 BD hpr-a hpr - A (u jedru) dimerizacija (intracelularno) Intracelularni efekti DN A proteini transkripcija translacija Ekstracelularni efekti ULGA PRGESTERNA I PRGESTINA NEŽELJENI EFEKTI kontrola rañanja, u kombinaciji sa per-os estrogenima antikoncipijensi regulacija poremećaja menstrualnog ciklusa praćenog prekomernim krvarenjima iz uterusa redukcija razvoja endometrioza (neoplazmi), primenjuju se zajedno sa estrogenima u postmenopauzi terapija osteoporoze i nekih hiperlipidemija mučnina, povraćanje, pospanost, neredovno krvarenje duža terapija: edem, povećanje težine, osetljivost u grudima, smanjen libido slaba androgena aktivnost 9

10 SINTETSKI PRGESTINI Klasifikacija progestina na osnovu strukture: androgeni (derivati 19-norandrostana ili estrana) derivati 17α hidroksiprogesterona R R - ZASIĆEN (ANABLIK) R - NEZASIĆEN (GESTAGEN) 17α-SUPSTITUENT PER S SAR GESTAGENA C 21 - F povećana per os efikasnost C 11 - povećana aktivnost C C C B = veza/e u B ili C povećana aktivnost α (X ili ) povećana aktivnost mali supstituenti smanjenje nepoželjne GK aktivnosti 10

11 KLASIFIKACIJA SINTETSKI PRGESTINA P GENERACIJI: I generacija analozi 17-hidroksiprogesterona kao i noretinodrel, noretindron i derivati II generacija norgestrel i levonorgestrel III generacija derivati levonorgestrela: dezogestrel, gestoden, etonogestrel i norgestimat IV generacija nomegestrolacetat, trimegeston, elkometrin, dienogest i drospirenon * najjači progestini MEDRKSIPRGESTERNACETAT C C (6α)-17-hidroksi-6-metilpregn-4-en-3,20-dion 17-acetat 50 x aktivniji od progesterona (i.m.), kao kontraceptivno sredstvo (i.m.) efikasan preparat, česte menstrualne tegobe, neplodnost može trajati mnogo meseci nakon prestanka uzimanja 11

12 19-NRPRGESTERN 3 C 19-norpregn-4-en-3,20-dion sintetisan (Djerassi i saradnici) primenjen parenteralno 8 x aktivniji od progesterona, tada najjači poznati progestin NRETINDRN (NRETISTERN) I NRETINDREL C C C C 20-in (17α)-17-hidroksi-19-norpregn-4-en-20-in-3-on 17α-etinil-19-nortestosteron (17α)-17-hidroksi-19-norpregn- 5(10)-en-20-in-3-on 12

13 ETINDILACETAT C 3 C C 3 C (3β,17α)-19-norpregn-4-en-20-in-3,17-diol metabolički se aktivira hidrolizom estara u prisustvu esteraza i potpunom oksidacijom u biosredini prevodi u aktivni noretindron (prodrug) snažan oralni progestin, ispoljava jače dejstvo pri oralnoj nego paranteralnoj primeni u kombinaciji sa estrogenima efikasan kontraceptiv NRGESTREL I LEVNRGESTREL 3 C C ( )-form (17α) -(±)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on C 18 etil analog noretindrona, racemska smeša slaba androgena aktivnost, bez glukokortikoidne i antimineralokortikoidne aktivnosti oralno, transdermalno (sa estradiolom kao 7-dnevni flaster), kontinuirana primena u obliku IUS 13

14 NRGESTIMAT I DEZGESTREL odsustvo okso grupe u položaju 3 3 C C 2 C 3 C C -N NRGESTIMAT (17α) -17-(acetiloksi)-13-etil-18,19- dinorpregn- 4-en-20-in-3-on 3-oksim DEZGESTREL (17α)-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn- 4-en-20-in-17-ol GESTDEN 3 C C C (17α)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinorpregna-4,15-dien-20-in-3-on nije prodrug povećanje nivoa SBG (marker za vensku tromboemboliju) i u monofaznim (200 do 300 %) i u trifaznim (150 %) formulacijama C sa gestodenom povećanje triglicerida i ukupnog holesterola 14

15 DIENGEST CN (17α)-17-hidroksi-3-okso-19-norpregna-4,9-dien-21-nitril u kombinaciji sa etinilestradiolom efikasno kontraceptivno sredstvo DRSPIRENN 3 C 6β, 7β, 15β, 16β -dimetilen-3-okso-4-androsten-[17(β-1')-spiro-5']perhidrofuran-2'-on derivat spironolaktona antimineralokortikoidna aktivnost i antiandrogena aktivnost progesteronska aktivnost (samo 10 % aktivnosti levonorgestrela) u kombinaciji sa etinilestradiolom efikasna monofazna C 15

16 ELKMETRIN 3 C 3 C C 2 17-(acetiloksi)-16-metilen-19-norpregn-4-en-3,20-dion klasa 19-norprogesterona subkutana (implanti), intravaginalna (vaginalni prsten) ili transdermalna primena bez androgene i antiandrogene aktivnosti efekat za glukokortikoidni receptor (samo pri visokim dozama) NMEGESTRLACETAT C 17-(acetiloksi)-6-metil-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion dobra selektivnost za PR i snažno dejstvo snažni antigonadotropni efekat (C) i antiandrogena aktivnost 16

17 KNTRACEPTIVI -ANTIKNCIPIJENSI kontrola rañanja i planiranja porodice nisu lekovi u užem smislu reči VRSTE KNTRACEPCIJE 1. sekvencijalne metode (plodni dani, bazalna temeratura, prekinuti odnos, laktacija) 2. mehaničke barijere (kondom, dijafragma, cervikalna kapa) 3. hemijska kontracepcija (spermicidna sredstva, 9-nonoksinol) 4. hormonska kontracepcija (oralna (C), flasteri, vaginalni prstenovi, injekcije) 5. intrauterina kontracepcija (IUD i IUS) 6. trajne metode kontracepcije (sterilizacija) 17

18 RMNSKA KNTRACEPCIJA najveći broj preparata estrogenska (µg) i progesteronska (mg) komponenta delotvornost 97-99,99 % mehanizam delovanja: visoke koncentracije estrogena i progesterona daju signal hipofizi da ne izaziva ovulaciju putem FS stanje hormonalne trudnoće! ISTRIJAT Russel Marker (diosgenin) sintetski progesteron Pincus i saradnici: progesteron sprečava ovulaciju prva pilula u Americi (brojni neželjeni efekti) mini pilula sa progesteronom niskodozažne formulacije C (druga generacija) bifazni ili trifazni dozirani oblici treća generacija C (norgestimat, dezogestrel) 18

19 PDELA C U ZAVISNSTI D DNSA KLIČINA PRGESTINA I ESTRGENA monofazni antikoncipijensi bifazni i trifazni DZIRANJE standardna primena peroralna kontraceptivna terapija sa produženim dejstvom (extended-cycle) nestandardna primena kompletna eliminacija menstrualnog ciklusa PRIMENA KMBINVANI PILULA Prednosti: ublažavanje menstrualnih tegoba (dismenoreja, menoragija, amenoreja) intenzitet menstrualnog krvarenja i anemije usled deficita gvožña pozitivan efekat na akne i hirzutizam rizik od pojave karcinoma ovarijuma i endometrijuma pojava benignih tumora dojke rizik od vanmaterične trudnoće sprečavanje pojave cističnih promena na jajnicima i grudima Neželjeni efekti: primarni sporedni efekat estrogenske komponente hepatična produkcija proteina venska i arterijska tromboembolija rizik od moždanog udara i akutnog infarkta miokarda progestini povećavaju serumske trigliceride i smanjuju DL holesterol rizik od karcinoma jetre, dojke i cervikalnog karcinoma telesna težina usled retencije tečnosti i/ili anaboličkog efekta povremeno neregularno krvarenje vrtoglavica, glavobolja, depresija, nervoza 19

20 RALNA KNTRACEPCIJA SA PRGESTERNM sprečavaju ovulaciju negativnom feedback inhibicijom utiču na zadebljanje cervikalnog mukusa (onemogućen ulazak sperme u endometrijalnu šupljinu) transformišu endometrijum u sredinu nepogodnu za implantaciju embriona PRIMENA: starije žene sa smanjenim fertilitetom pacijentkinje sa kontraindikovanim egzogenim estrogenom (pušenje, hipertenzija) pacijentkinje koje doje žene sa supresijom ovulacije indukovane prolaktinom TRANSDERMALNI FLASTERI formulacija kontraceptiva sa dugim delovanjem (EE + norelgestromin) gornji deo ruke, abdomen jednom nedeljno, istog dana u toku tri nedelje na drugom delu tela, a zatim slobodna nedelja (krvarenje) nema metabolizma prvog prolaza, EE podleže hidroksilaciji i konjugaciji agensi koji indukuju metaboličke enzime smanjuju efekat kontracepcije neadekvatan efekat kod žena težih od 90 kg neželjeni efekti: glavobolja, mučnina, bol u grudima i abdomenu, iritacija na mestu aplikacije 20

21 VAGINALNI PRSTEN formulacija kontraceptiva sa dugim, kontinuiranim delovanjem (EE + etonogestrel) prsten se stavlja vaginalno, 3 nedelje, jedna slobodna nedelja (krvarenje) slična efikasnost kao C manje neželjenih efekata: smanjeni libido, mučnina, vaginitis, osetljivost u grudima KMBINVANE KNTRACEPTIVNE INJEKCIJE intramuskularna formulacija (vodena suspenzija medroksiprogesteronacetata i estradiolcipionata) interval doziranja dana odlična kontraceptivna efikasnost prednosti: regularno krvarenje (posle prestanka dejstva), plodnost ubrzo posle prekida terapije neželjeni efekti: glavobolja, porast telesne težine, smanjen libido, osetljivost u grudima 21

22 KNTRACEPTIVNE INJEKCIJE SA PRGESTINIMA medroksiprogesteronacetat u vodenoj mikrokristalnoj suspenziji (depo formulacija) efikasnost 12 nedelja mehanizam delovanja progesterona neželjeni efekti: neregularna i obilna krvarenja, amenoreja, neplodnost (9-21 mesec posle poslednje injekcije) SUBDERMALNI IMPLANTI kontraceptivna efikasnost 1-5 godina progestini u obliku pojedinačnih plastičnih štapića koji se hirurški implantiraju subdermalno u gornji deo ruke aktivni oblik: etonogestrel dužina delovanja kontracepcije zavisi od broja implantiranih štapića, implantiraju se u prvih 5 dana menstruacije neželjeni efekti: kao i kod ostalih metoda koje uključuju samo progestine 22

23 IUD (intrauterini uložak ili spirala): IUS (intrauterini sistem) mehanička mehanička + hemijska (plemeniti metali sa spermicidnim delovanjem) mehanička barijera + hormonsko delovanje T-oblik, mehanički iritiraju endometrijum i stvaraju inflamatornu sredinu koja je toksična za spermu i jajnu ćeliju i nepovoljna za implantaciju embriona obloga od bakra dodatno povećava inflamatorni odgovor potencijalne komplikacije: vanmaterična trudnoća i infekcija PSTKITALNA KNTRACEPCIJA ("DAN PSLE") kontracepcija posle nezaštićenog odnosa sprečava ili odlaže ovulaciju, sprečava oploñenje ili implantaciju oploñenog jajeta u uterus progestinske pilule (levonorgestrel ili norgestrel) ili kombinacija sa estrogenima (EE sa levonorgestrelom ili norgestrelom) 72 sata od odnosa, dve tablete u roku od 12 sati bakarna IUD u roku od 5 dana sprečava implantaciju neželjeni efekti: mučnina i povraćanje 23

24 ABRTIVI (ABRTIFICIJENSI) osnovno abortivno dejstvo- lekovi iz grupe prostaglandina: prostaglandin F2a, E2 i karboprost C C Prostaglandin F 2α Prostaglandin E 2 C 3 C Karboprost MIFEPRISTN 3 C N (11β,17β)-11-[4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroksi-17-(1-propinil) estra-4,9-dien-3-on 24