BETA ADRENERGIČKI BLOKATORI

Transcript

1 BETA ADRENERGIČKI BLOKATORI KOMPETITIVNI INHIBITORI KATEHOLAMINA NA BETA ADRENERGIČKIM RECEPTORIMA LEKOVI KOJI SPECIFIČNO BLOKIRAJU BIOLOŠKI ODGOVOR NA IZOPRENALIN, A DELIMIČNO NA ADRENALIN PARCIJALNI AGONISTI (INTRINZIČKA SIMPATOMIMETIČKA AKTIVNOST) I GENERACIJA NESELEKTIVNA II GENERACIJA VEĆA KARDIOSELEKTIVNOST SAMO PRI NIŽIM DOZAMA III GENERACIJA BLOKADA VASKULARNIH α-adrenoceptora (MEŠOVITI α 1 /β 1 BLOKATORI) PRIMENA: ANGINA PEKTORIS (KORONARNI VAZODILATATORI) SRČANE ARITMIJE HIPERTENZIJA INFARKT MIOKARDA GLAUKOM OČNA HIPERTENZIJA 1

2 PODELA: - PREMA HEMIJSKOJ STRUKTURI - DERIVATI ARILETANOLAMINA DERIVATI ARILOKSIPROPANOL-2-AMINA 1. DERIVATI ARILETANOLAMINA a) m,p-disupstituisani I p-monosupstituisani DERIVATI povećana selektivnost za β 2 receptor DIHLORIZOPRENALIN (DCI) PARCIJALNI AGONISTA 3,4-dihlor-α-[[(1-metil-etil) amino]metil] benzenmetanol 2

3 PRONETALOL SOTALOL NIFENALOL LABETALOL 2 hiralna centra (4 stereoizomera) R,R izomer β antagonista S,R izomer α blokator oksimetilenski most PRONETALOL PROPRANOLOL SLIČNOST U STRUKTURI: 6.4 A 6.4 A 3

4 QSAR Ar R USLOV ZA DEJSTVO: SLOBODNI SEC. ALKOHOL NA HIRALNOM β C ATOMU (S) KONFIGURACIJA KOD ARILOKSIPROPANOL-2-AMINA (R) KONFIGURACIJA KOD FENILETANOLAMINA SEC. AMINO GRUPA SUPSTITUISANA ALKIL ILI ARILALKIL RADIKALIMA C1 - alkilovanje C3 - alkilovanje selektivnost na β2 receptoru metabolička stabilnost afinitet za β1 i β2 receptor QSAR Ar R m- i/ili p- supstitucija afinitet agonista za β receptor afinitet antagonista za β receptor o-/p- disupstituisan p - monosupstituisan afinitet antagonista na β receptor selektivnost za β 1 receptor kardioselektivni lekovi 4

5 QSAR Ar R o- monosupstituisani selektivnost za β1 receptor Hemijske grupe alkil radikali, etri, amidi, estri metabolizam i poluvreme eliminacije QSAR Ar R R - račvast radikal selektivnost za β receptor R - arilalkil afinitet antagonista na α receptor lekovi sa dvojnim mehanizmom - tween drugs 5

6 2. DERIVATI ARILOKSIPROPANOLAMINA PROPRANOLOL 1-[(metiletil) amino]-3-(1-naftiloksi)-2-propanol hlorid PRVI SINTETISANI LEK IZ OVE GRUPE (NESELEKTIVAN) NAJVIŠE SE KORISTI KAO ANTIHIPERTENZIV LIPOFILAN (CNS-ANTIMIGRENIK) U TERAPIJI KAO RACEMAT METABOLIZAM PRVOG PROLAZA METABOLIZAM PROPRANOLOLA AKTIVAN METABOLIT O OH CO 2 H NAFTILOKSIMLEČNA KISELINA 6

7 2. DERIVATI ARILOKSIPROPANOLAMINA a) ETRI PARA-MONOSUPSTITUISANI DERIVATI- KARDIOSELEKTIVNI tartarat (t 1/2 ~3-4h) METOPROLOL (4-metoksietil-fenoksi)-3-(izopropilamino) propanol-2 HCl (t 1/2 ~14-22h) BETAKSOLOL Primena kod glaukoma BISOPROLOL HCl tartarat 50% metaboliše 50% izlučuje nepromenjen 7

8 b) AMIDI PARA-MONOSUPSTITUISANI DERIVATI PRAKTOLOL SELEKTIVNI β 1 ANTAGONISTA- POLARAN, BEZ DEJSTVA NA CNS t 1/2 ~ 6-9h ATENOLOL 1-p-karbamoilmetilfenoksi-3- izopropilamino-2-propanol ORTO,PARA-DISUPSTITUISANI DERIVATI t 1/2 ~ 2-4h ACEBUTOLOL BUTIRANILID METABOLIZAM PRVOG PROLAZA DIACETOLOL (t 1/2 ~ 8-12h) 8

9 A c ebutolol deac ilov anje H 3C O C O N H C H (C H 3) 2 O H N H 2 acetilovanje DIACETOLOL PARCIJALNI AGONISTA PLAZMA KONCENTRACIJA U ODNOSU NA ACEBUTOLOL ANTIARITMIK H 3C O C O N H C H (C H 3) 2 O H N H C O C H 3 D iacetolol CELIPROLOL (DERIVAT N,N- DIETILUREE) ESTAR ESMOLOL t 1/2 ~ 9min 4-[2-hidroksi-3-[(1-metiletil)amino]propoksi]benzen propanska kiselina metilestar 9

10 ORTO-MONOSUPSTITUISANI DERIVATI NESELEKTIVNI ALPRENOLOL OKSPRENOLOL BUNITROLOL (S) PENBUTOLOL VISOKO LIPOFILAN BETA BLOKATORI KOJI SADRŽE HETEROARIL I ARIL RADIKALE R grupa: R H N H N PINDOLOL MEPINDOLOL CARAZOLOL 10

11 NADOLOL t 1/2 oko 20 (najduže dejstvo) polarna molekula (S) TIMOLOL KOD GLAUKOMA 4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3il- oksi- LIPOFILNOST I METABOLIZAM VISOKO LIPOFILNI OBIMAN METABOLIZAM, KRATKO POLUVREME ELIMINACIJE (LABETALOL, PROPRANOLOL, PENBUTOL) UMERENO LIPOFILNI (ALPRENOLOL,OKSPRENOLOL, PINDOLOL, METOPROLOL) NISKO LIPOFILNI HIDROFILNI METABOLIZAM U BUBREZIMA, DUŽE POLUVREME ELIMINACIJE (SOTALOL.TIMOLOL, ACEBUTOL, ATENOLOL,BETOKSALOL) 11

12 KARVEDILOL DVOJNI MEHANIZAM DEJSTVA Karbazol - dibenzopirol S β-blokator R, S α + β-blokator -ANTIOKSIDANS -SRČANE INSUFICIJENCIJE 12