ΔΟΡΥΦΟΡΙΚΗ ΟΜΙΛΙΑ Η θέση του Cilostazol στην περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ) Δρ. Καραμάνος Δημήτρης Αγγειοχειρουργός Επικ. Καθηγητής ΑΠΘ Α Πανεπιστημιακή Χειρουργική Κλινική Νοσοκομείο Παπαγεωργίου
Σταδιακή εξέλιξη της αθηρωμάτωσης ασταθής στηθάγχη έμφραγμα μυοκαρδίου εγκεφαλικό ισχαιμικό επεισόδιο κρίσιμη ισχαιμία κάτω άκρων θάνατος αγγειακής αιτιολογίας Αθηροσκλήρωση Θρόμβωση Σταθερή στηθάγχη / διαλείπουσα χωλότητα Adapted from Libby P. Circulation 2001; 104:365-372.
Η ΠΑΝ είναι η κλινική εκδήλωση της αθηρωμάτωσης στα κάτω άκρα Αγγειακή εγκεφαλική νόσος Στεφανιαία νόσος Νεφρο-αγγειακή νόσος Σπλαχνική αρτηριακή νόσος Περιφερική αρτηριακή νόσος Ασυμπτωματική Διαλείπουσα χωλότητα Κρίσιμη ισχαιμία
Ταξινόμηση κατά Fontaine Στάδιο 1: Ασυμπτωματική νόσος Στάδιο 2: Διαλείπουσα χωλότητα α. >100 μ. β. <100 μ. Στάδιο 3: Άλγος ηρεμίας Στάδιο 4: Απώλεια ιστού (έλκος, γάγγραινα)
Επιπολασμός της ΠΑΝ NHANES 1 Ηλικία >40 4.3% San Diego2 11.7% Μέση ηλικία = 66 NHANES1 14.5% Ηλικία 70 Rotterdam3 19.1% Ηλικία >55 Diehm4 Όταν συμπεριελήφθησαν συνήθεις παράγοντες κινδύνου, ο επιπολασμός της ΠΑΝ ήταν ~1/3 των ασθενών 19.8% Ηλικία 65 PARTNERS5 29% Ηλικία >70, ή μεταξύ 50-69 με διαβήτη ή κάπνισμα 0% 5% 10% 15% 1. Selvin E, Erlinger TP. NHANES. Circulation. 2004;110:738-743. 2. Criqui MH, et al. Circulation. 1985;71:510-515. 3. Diehm C, et al. Atherosclerosis. 2004;172:95 105. 4. Meijer WT, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:185-192. 5. Hirsch AT, et al. JAMA. 2001;286:1317-1324. 20% 25% 30% 35%
Παράγοντες Κινδύνου για ΠΑΝ 1. Ηλικία 50 ετών 2. Παράγοντες κινδύνου Αθηρωμάτωσης α. Κάπνισμα γ. Δυσλιπιδαιμία β. Διαβήτης δ. Υπέρταση ε. Παχυσαρκία 3. Κλινικές εκδηλώσεις α. Στεφανιαία Νόσος
Περιφερική Αρτηριακή Νόσος (ΠΑΝ) και συμπτώματα Το Σημεία κύριο χαρακτηριστικό σύμπτωμα είναι η διαλείπουσα χωλότητα (ΙC), Παροδικός συσφιγκτικός πόνος στη γαστροκνημία ή τους μηρούς ή λιγότερο συχνά, στα ισχία ή τους γλουτούς. Η διαλείπουσα χωλότητα συνήθως εξαφανίζεται κατά την ηρεμία. Η λέξη claudication (χωλότητα) υποτίθεται ότι προέρχεται από το Ρωμαίο αυτοκράτορα Κλαύδιο, που λέγεται ότι κούτσαινε λόγω μιας πάθησης στα κάτω άκρα του.
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΠΕΛΑΣΗ ΠΑΝ ΥΠΕΝΘΥΜΙΣΗ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Πολλοί ασθενείς με ασυμπτωματική ή και ήπια συμπτωματική ΠΑΝ μπορούν εύκολα να διαγνωσθούν από το Γενικό Ιατρό - Παθολόγο Καρδιολόγο και ακολούθως να παραπεμφθούν στον Ειδικό Αγγειοχειρουργό Φυσική εξέταση για ΠΑΝ σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου και/ ή άτυπα συμπτώματα Εκτίμηση ικανότητας βάδισης / άλγους κατά την άσκηση Επιβεβαίωση της διάγνωσης με την μέτρηση του ΣΒΔ
Διαγνωστική Προσπέλαση ΠΑΝ ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Ιστορικό Παράγοντες κινδύνου Έγχρωμη Doppler Υπερηχοτομογραφία Αγγειογραφία Κλινική εξέταση έλεγχος σφύξεων Μαγνητική Μέτρηση ΣΒΔ Αξονική Ενδοαρτηριακή
Υπολογισμός Σφυρο-Βραχιονίου Δείκτη (ΣΒΔ) ΣΒΔ = Μέτρηση Συστολική πίεση στα σφυρά Συστολική πίεση στον βραχίονα των συστολικών πιέσεων με Doppler1,2 Υπολογισμός βραχίονα1,2 των υψηλότερων συστολικών πιέσεων στα σφυρά και τον Ερμηνεία του ΣΒΔ3 > 0.90 0.41 0.90 ΠΑΝ 0.00 0.40 Φυσιολογικό Ήπια ή Μετρίου βαθμού Σοβαρού βαθμού ΠΑΝ 1. TASC Working Group. Int Angiol 2000; 19 (suppl): 5-34. 2. Vascular Disease Foundation, 2003. Available at:http://www.vdf.org/abi.htm. 3. Hiatt WR. N Engl J Med 2001; 344: 1608-1621.
Οι στόχοι της θεραπείας στην ΠΑΝ Μείωση κινδύνου ισχαιμικών επεισοδίων3 Κάπνισμα Συμπτωματική θεραπεία Άσκηση1 Υπερλιπιδαιμία Διακοπή καπνίσματος2 Υπέρταση Φαρμακολογική Σακχαρώδης διαβήτης Αντιαιμοπεταλιακή αγωγή2 θεραπεία Επιλεκτική χρήση επεμβάσεων επαναιμάτωσης3 1. McDermott MM, McCarthy W. Surg Clin North Am 1995; 75: 581 591. 2. Clagett GP, Krupski WC. Chest 1995; 108 (4 suppl): 431S 443S. 3. Kempczinski RF, Bernhard VM. In: Rutherford RB, ed. Vascular Surgery. 1989: chapt 53.
Αγγειογενής Διαλείπουσα Χωλότητα Ο ασθενής ξεκινάει να βαδίζει χωρίς πόνο
Αγγειογενής Διαλείπουσα Χωλότητα Βαδίζει κανονικά ορισμένη απόσταση που είναι ανάλογη με το βαθμό της αρτηριακής βλάβης Εμφανίζεται ο συσφικτικός πόνος συνήθως στη γαστροκνημία που υποχρεώνει τον ασθενή να βαδίσει μερικά μέτρα κουτσαίνοντας
Αγγειογενής Διαλείπουσα Χωλότητα Ο ασθενής αναγκάζεται να σταματήσει επειδή πονάει και κοιτάζει τις βιτρίνες για να αποφύγει τα σχόλια των γνωστών Μετά απο 2-3 λεπτά ο πόνος εξαφανίζεται και ο ασθενής μπορεί να συνεχίσει το
Η θέση του Cilostazol στην περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ)
Cilostazol Μηχανισμός Δράσης: SmPc Phosphodiesterase 3, https://en.wikipedia.org/wiki/phosphodiesterase_3
Cilostazol Φαρμακοκινητική: Κατανομή: Η σιλοσταζόλη δεσμεύεται κατά 95-98% με πρωτεΐνη, κυρίως με την αλβουμίνη. Μεταβολισμός και Απέκκριση: Η σιλοσταζόλη απομακρύνεται κυρίως με μεταβολισμό.tα κύρια ισοένζυμα που ενέχονται στο μεταβολισμό της είναι το κυτόχρωμα CYP3A4, σε μικρότερο βαθμό το CYP2C19 και σε ακόμα μικρότερο βαθμό το CYP1A2
Cilostazol Μηχανισμός Δράσης: Η αύξηση του camp οδηγεί σε μια αύξηση της ενεργούς μορφής της πρωτεΐνης κινάσης Α (ΡΚ-Α), η οποία συνδέεται άμεσα με αναστολή της ενεργοποίησης/συγκόλλησης των αιμοπεταλίων Η πρωτεΐνη κινάση Α (ΡΚ-Α) εμποδίζει επίσης την ενεργοποίηση ενός ενζύμου (κινάση της μυοσίνης, ελαφριάς αλυσίδας), που είναι σημαντική για τη σύσπαση των λείων μυϊκών κυττάρων, ασκώντας έτσι την αγγειοδιασταλτική δράση της Η σιλοσταζόλη αναστέλλει αναστρέψιμα τη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται επίσης και από μια άλλη ποικιλία ερεθισμάτων, συμπεριλαμβανομένου του ADP, του κολλαγόνου, του αραχιδονικού οξέος και της επινεφρίνης
Cilostazol Οι πολλαπλές δράσεις της Σιλοσταζόλης είναι οι ακόλουθες: ü Αναστέλλει την ενεργοποίηση / συγκόλληση των αιμοπεταλίων (Chapman and Goa 2003) ü Μειώνει τη Θρόμβωση (Chapman and Goa 2003) ü Αναστέλλει τη σύσπαση των λείων μυικών κυττάρων, αυξάνει την αγγειοδιαστολή (Chapman and Goa 2003) ü Αυξάνει την παραγωγή ΝΟ (Hashimoto et al 2006) ü Αναστέλλει τον πολλαπλασισμό των λείων μυικών κυττάρων (Takahashi et al 1992), (Hayashi et al 2000) ü Αυξάνει την αιματική ροή στα κάτω άκρα, την HDL-C, μειώνει τα TGs (Lee et al 2001), (Elam et al 1992) ü Ενισχύει την αγγειογένεση (Lee et al 2001) ü Μειώνει τη φλεγμονή (Agrawal et al 2007)
Cilostazol Οι πολλαπλές δράσεις της Σιλοσταζόλης είναι οι ακόλουθες: ü Αναστέλλει τη σύσπαση των λείων μυικών κυττάρων, αυξάνει την αγγειοδιαστολή (Chapman and Goa 2003) Ø Ø Η αρτηριακή αγγειοδιαστολή θεωρείται ότι είναι επίσης ένα από τα ευεργετικά αποτελέσματα της σιλοσταζόλης στη διαλείπουσα χωλότητα Με την αύξηση των επιπέδων του camp επίπεδα και την παρεμπόδιση απελευθέρωσης ιόντων ασβεστίου (Ca2 +) στην κυκλοφορία, η σιλοσταζόλη αναστέλλει τη σύσπαση των λείων μυικών κυττάρων και παράγει αγγειακή χαλάρωση Chapman and Goa. Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3 (2): 117-138
Cilostazol Οι πολλαπλές δράσεις της Σιλοσταζόλης είναι οι ακόλουθες: ü Αυξάνει την παραγωγή ΝΟ (Hashimoto et al 2006) Ø ΝΟ (nmol) Ø Μελετήθηκε η επίδραση της σιλοσταζόλης στην παραγωγή μονοξειδίου του Αζώτου (ΝΟ) σε ανθρώπινα αορτικά ενδοθηλιακά κύτταρα (HAEC), τα οποία επωάστηκαν με σιλοσταζόλη. Η σιλοσταζόλη διαπιστώθηκε ότι αυξάνει την παραγωγή μονοξειδίου του Αζώτου (ΝΟ) κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο Atherosclerosis 189 (2006) 350 357
Cilostazol Οι πολλαπλές δράσεις της Σιλοσταζόλης είναι οι ακόλουθες: ü Αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων (Takahashi et al 1992 Hayashi et al 2000) Ø Ø Ø Αν και το camp είναι ένας σημαντικός αγγελιαφόρος που παίζει κεντρικό ρόλο στη ρύθμιση της συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων και τη διαστολή των αιμοφόρων αγγείων λίγα είναι γνωστά για τη δράση της camp για την ανάπτυξη των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VSMCs) Μελετήθηκαν αρχικά τα αποτελέσματα της συσσώρευσης του camp με τη χρήση διαφόρων διεγερτικών camp, συμπεριλαμβανομένου ενός αναστολέα φωσφοδιεστεράσης τύπου 3 (σιλοσταζόλη) στην αορτική ανάπτυξη ανθρώπινων VSMCs Συσσώρευση του camp ανέστειλε το προερχόμενο από αιμοπετάλια αυξητικό παράγοντα (PDGF) έκλυσης ανάπτυξη VSMCs σε ένα δοσο-εξαρτώμενο τρόπο Hayashi et al. Hypertension. 2000;35[part 2]:237-243
Cilostazol Οι πολλαπλές δράσεις της Σιλοσταζόλης είναι οι ακόλουθες: ü Βελτιώνει την HDL-C, μειώνει τα TGs (Lee et al 2001), (Elam et al 1992) P<0.05, P<0.01, *P<0.001 Elam et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:1942-1947 Η απολιποπρωτεΐνη Α1 είναι το κύριο συστατικό της HDL στο πλάσμα Η ApoA1 διαπιστώθηκε ότι αποτελεί σταθεροποιητικό παράγοντα της προστακυκλίνης (PGI2), και για το λόγω αυτό μπορεί να εμφανίζει αντιθρομβωτική δράση Η απολιποπρωτεΐνη Β είναι η κύρια απολιποπρωτεΐνη των χυλομικρών, VLDL, IDL, LDL σωματιδίων Η ΑροΑ1 χρησιμοποιείται συχνά ως βιοδείκτης για την πρόβλεψη των καρδιαγγειακών παθήσεων και η αναλογία apob / apoa1 έχει αναφερθεί ως μια ισχυρή πρόγνωση για τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου από οποιαδήποτε άλλη μέτρηση λιπιδίων
Μελέτες Κλινικής Αποτελεσματικότητας
Σκοπός: Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της Σιλοσταζόλης στην αντιμετώπιση της Διαλείπουσας Χωλότητας Μέθοδος: 37 κέντρα στις ΗΠΑ πραγματοποίησαν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλάτυφλή, placebo ελεγχόμενη, παράλληλων ομάδων μελέτη Συμμετείχαν 516 ασθενείς (γυναίκες και άντρες) ηλικίας μεγαλύτερης των 40 ετών με μέτρια σοβαρή, χρόνια, σταθερή και συμπτωματική διαλείπουσα χωλότητα Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν όσον αφορά τη θεραπεία η οποία ήταν: 100mg δύο φορές την ημέρα 50mg δύο φορές την ημέρα placebo για 24 εβδομάδες Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η Μέγιστη Απόσταση Βάδισης και η Ελεύθερη Πόνου Απόσταση Βάδισης Beebe et al. Arch Intern Med. 1999; 159: 2041-2050
Beebe et al. Arch Intern Med. 1999; 159: 2041-2050
Beebe et al. Arch Intern Med. 1999; 159: 2041-2050
Σκοπός: Να αξιολογηθεί η σχετική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της Σιλοσταζόλης και της Πεντοξυφυλλίνης στην αντιμετώπιση της Διαλείπουσας Χωλότητας Μέθοδος: 54 κέντρα στις ΗΠΑ πραγματοποίησαν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλάτυφλή, placebo ελεγχόμενη, παράλληλων ομάδων μελέτη Συμμετείχαν 698 ασθενείς (γυναίκες και άντρες) με μέτρια σοβαρή, χρόνια, σταθερή και συμπτωματική διαλείπουσα χωλότητα Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν όσον αφορά τη θεραπεία η οποία ήταν: 100mg σιλοσταζόλη δύο φορές την ημέρα (n=227) 400mg πεντοξυφυλλίνη τρεις φορές την ημέρα (n=232) placebo (n=239) για 24 εβδομάδες Πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η Μέγιστη Απόσταση Βάδισης Dawson et al. Am J Med. 2000; 109: 523-530
Dawson et al. Am J Med. 2000; 109: 523-530
The New England Journal of Medicine Review Article Τέσσερις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σιλοσταζόλης στις οποίες συμμετείχαν 1.534 ασθενείς με χωλότητα έχουν έχουν δημοσιευθεί Σε όλες τις δοκιμές, η cilostazol (100 mg δύο φορές ημερησίως) βελτίωσε τόσο την χωρίς πόνο όσο και τη μέγιστη απόσταση βάδισης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο Η Σιλοσταζόλη (50 mg δύο φορές ημερησίως) αύξησε επίσης τη μέγιστη απόσταση βάδισης Σε μια μελέτη, η cilostazol (100 mg δύο φορές ημερησίως) ήταν ανώτερη τόσο από το εικονικό φάρμακο όσο και από την pentoxifylline Σε τρεις των δοκιμών, η cilostazol βελτίωσε επίσης διάφορες πτυχέςτης φυσικής λειτουργίας και της ποιότητας της ζωής, όπως αξιολογήθηκε από ερωτηματολόγιο Hiatt RW. N Engl J Med, Vol. 344, No. 21 May 24, 2001
Bedenis R, et al. Cilostazol for Intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 31; 10: CD003748
Μελέτες Ασφάλειας
Η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας σε 3% των ασθενών που υποβλήθηκε σε θεραπεία με σιλοσταζόλη ήταν η κεφαλαλγία. Άλλες συχνές αιτίες διακοπής περιελάμβαναν αίσθημα παλμών και διάρροια (αμφότερες 1,1%) SmPc Cilostazol/Galenica Chapman, Therese M and Goa, Karen L. Cilostazol, A Review of its Use in Intermittent Claudication. Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3(2): 117-138
Μέθοδος: Στη μελέτη συμμετείχαν 21 ασθενείς Μέση ηλικία 65,9±8,43 έτη 71% άντρες και 48% καπνιστές Οι ασθενείς είχαν τεκμηριωμένα ΠΑΝ με εμφάνιση ΔΧ, ΑΒΙ<0,90, και καμία αντένδειξη στο να χρησιμοποιήσουν τα φάρμακα της μελέτης Wilhite et al. J Vasc Surg 2003;38:710-13
ü Όταν η σιλοσταζόλη προστέθηκε στη ασπιρίνη και την κλοπιδογρέλη δεν επηρεάστηκε ο χρόνος ροής Wilhite et al. J Vasc Surg 2003;38:710-13
Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι η σιλοσταζόλη είναι ένας σχετικά ασθενής αναστολέας συγκόλλησης των αιμοπεταλίων σε σύγκριση με την ασπιρίνη και την κλοπιδογρέλη Ø Συνδυάζοντας τη cilostazol με ασπιρίνη ή κλοπιδογρέλη δεν μεταβάλλεται ο χρόνος ροής σε σύγκριση με τον κάθε παράγοντα ξεχωριστά Ø Παρ ότι ο συνδυασμός της ασπιρίνης με την κλοπιδογρέλη έχει σημαντική προστιθέμενη επίδραση στο χρόνο ροής σε σύγκριση με τον κάθε παράγοντα ξεχωριστά, η προσθήκη της σιλοσταζόλης σε αυτό το συνδυασμό δεν φαίνεται να μεταβάλλει τη λειτουργία των αιμοπεταλίων Ø Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι όταν συνδυάζεται η ασπιρίνη με την κλοπιδογρέλη λόγω του υφιστάμενου καρδιαγγειακού κινδύνου, ο χρόνος ροής παρατείνεται Ø Ωστόσο όταν η cilostazol απαιτείται λόγω των συμπτωμάτων της διαλείπουσας χωλότητας να προστεθεί, μπορεί να προστεθεί χωρίς πρόσθετη διαταραχή στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, όπως αντικατοπτρίζεται από το χρόνο ροής Ø Wilhite et al. J Vasc Surg 2003;38:710-13
Μέθοδος: Τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, placebo-ελεγχόμενη μελέτη σιλοσταζόλης 100mg δύο φορές ημερησίως Συμμετείχαν 1435 ασθενείς με διαγνωσμένη ΠΑΝ, σιλοσταζόλη 717 ασθενείς και placebo 718 ασθενείς Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 3,5 έτη Στους ασθενείς που συμμετείχαν υπήρχαν ασθενείς που έπαιρναν ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη, αντιπηκτικά, πεντοξυφιλλίνη Hiatt et al. J Vasc Surg 2008;47:330-6
Hiatt et al. J Vasc Surg 2008;47:330-6
Τριπλή αγωγή vs διπλή αγωγή Μέτα-ανάλυση σε 1524 ασθενείς με ΣΔ ΙΙ και αγγειοπλαστική στεφανιαίων 1 Βελτίωση αποτελεσματικότητας : θάνατος /έμφραγμα Ασφαλής : αιμορραγία 1 Comparing the effectiveness and safety between triple antiplatelet therapy and dual antiplatelet therapy in type 2 diabetes mellitus patients after coronary stents
ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ü Ενισχύει την αγγειογένεση (Lee et al 2001) Η θεραπεία με σιλοσταζόλη (100mg δύο φορές την ημέρα για 8 εβδομάδες) αύξησε σημαντικά τα επίπεδα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) σε 17 ασθενείς με διαλείπουσα χωλότητα (126-236pg/mL, ρ = 0.001 έναντι βασικής κατάστασης), ενώ η πεντοξιφυλλίνη (400mg δύο φορές ημερησίως για 8 εβδομάδας) και το εικονικό φάρμακο δεν είχαν καμία επίδραση Lee et al. / Atherosclerosis 158 (2001) 471 476
ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Βελτίωση βατότητας και ακρωτηριασμού μετά από αγγειοπλαστική αρτηριών κάτω άκρων Cilostazol is associated with improved outcomes after peripheral endovascular interventions J Vasc Surg 2014;59:1607-14 Cilostazol and freedom from amputation after lower extremity revascularization J Vasc Surg 2015;61:960-4
ΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Επίδραση- βελτίωση στην εξέλιξη της καρωτιδικής νόσου Effect of cilostazol on the progression of carotid intima-media thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis 220 (2012) 177 183
Πλειοτρόπες Ιδιότητες Cilostazol Improvement of endothelial Antiplatelet Vasodilation function Antiplatelet Improvement of Anti-atherosclerosis endothelial function Vasodilation Anti-atherosclerosis
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Αύξηση της Μέγιστης και Ελεύθερης Πόνου Απόστασης Βάδισης Οι ασθενείς που πήραν Cilostazol 100mg δυο φορές ημερησίως διπλασίασαν τη Μέγιστη και την Ελεύθερη Πόνου Απόσταση Βάδισης μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας (από τα 129,7 μέτρα στη βασική κατάσταση στα 258,8 μέτρα και από τα 70,4 μέτρα στη βασική κατάσταση στα 137,9 μέτρα στην 24η εβδομάδα θεραπείας αντίστοιχα) Καλή Ανοχή και Ασφάλεια Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του Cilostazol είναι γενικά ήπιας έως μέτριας έντασης, παροδικές ή αντιμετωπίσιμες μετά από συμπτωματική θεραπεία. Σπάνια χρειάστηκε διακοπή της αγωγής
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ!