Μέρος IV Νέες θεραπείες και στόχοι Νέες θεραπείες ημήτριος Βασιλόπουλος Κοινό Πρόγραμμα Ρευματολογίας Μονάδα Κλινικής Ανοσολογίας-Ρευματολογίας Β Παθολογική Κλινική και Ομώνυμο Εργαστήριο Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Ιπποκράτειο ΓΝΑ Αθήνα
Σύγκρουση συμφερόντων Research grants Other research Honoraria/ (through ELKE) support advisory board fees Abbvie Genesis - Pharma Special Account for Research Grants, University of Athens (ELKE) Hellenic Society for Rheumatology (ERE- EPERE) Abbvie Actelion MSD Νovartis Pfizer Roche UCB Bristol-Myers Squibb Janssen MSD Novartis Pfizer Roche UCB Dimitrios Vassilopoulos, MD
Περίγραμμα ομιλίας Ανεκπλήρωτες θεραπευτικές ανάγκες στον ΣΕΛ Νέες βιολογικές θεραπείες Α. Έναντι κυττάρων-στόχων - Β λεμφοκύτταρα Anti-CD20 (Rituximab, Ocrelizumab) Anti-CD22 (Epratuzumab) Anti-BAFF (Belimumab, Atacicept, Blisibimod) - Πλασματοκύτταρα Bortezomib -T λεμφοκύτταρα CTLA4-Ig (Abatacept) B. Έναντι κυτταροκινών -IL6 Tocilizumab -TNF Infliximab/etanercept - IFNa Sifalimumab, Rontalizumab Γ. Έναντι συμπληρώματος Eculizumab
Ανεκπλήρωτες θεραπευτικές ανάγκες στον ΣΕΛ Παρά τις υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές ασθενείς με ΣΕΛ συνεχίζουν να εμφανίζουν: θνησιμότητα σε συγκριση με το γενικό πληθυσμό - ανθεκτική νόσο - συχνές εξάρσεις - μόνιμες βλάβες οργάνων-στόχων τοξικότητα ανοσοκατασταλτικών θεραπειών (κορτικοειδή, κυκλοφωσφαμίδη...) συχνότητα συννοσηροτήτων (συχνές παρενέργειες φαρμάκων/αντενδείξεις αγωγής)
Θνησιμότητα 95% 91% 74% 63% Mak A et al, Sem Arthritis Rheum 2012 Παρά τη σημαντική βελτίωση της επιβίωσης (>90%, 5-10 έτη), η θνησιμότητα των ασθενών με ΣΕΛ παραμένει: - 3x υψηλότερη σε σχέση με το γενικό πληθυσμό Yurkovich M, et al. Arthritis Care Res 2014
Ανθεκτική νόσος Συχνές εξάρσεις Systemic Lupus Erythematosus Cost of Care in Greece Study (LyCoS) n=215 (30% σοβαρή νόσος) 43%: SLEDAI 8 (παρά ρ τη λήψη 3 φαρμάκων) ) 1 έτος: 65% εξάρσεις Supported by GSK Data on File: Clinical study report, LYCOS study (Bertsias G et al, Manuscript submitted)
Μόνιμες βλάβες Εμμένουσα ενεργότητα Μόνιμες βλάβες Chronic active Relapsing-Remitting Clinically quiescent Minimal disease activity Doria A et al, Autoimm Rev 2014 LyCOS 46% των ασθενών βλάβη οργάνων (SLICC/ACR damage index 1) μετά από ~ 9 χρ. νόσου Supported by GSK Data on File: Clinical study report, LYCOS study (Bertsias G et al, Manuscript submitted)
Tοξικότητα θεραπειών αναπαραγωγικής ηλικίας Υπάρχουσες θεραπείες - Κορτικοστεροειδή (pos/iv) Αλωπεκία Κυτταροπενίες - Yδροξυχλωροκίνη Ήπια - Μεθοτρεξάτη - Αζαθειοπρίνη - Mycophenolate - Κυκλοσπορίνη - Λεφλουνομίδη - Tacrolimus Μέτρια Cushing Λοιμώξεις - Κυκλοφωσφαμίδη Σοβαρή νόσος - IVIG Αμηνόρροια Οστεοπόρωση Κατάγματα
Κορτικοστεροειδή 25 2.5 HR 3 Βλάβη οργάνων 2.51 Σχετικός κίνδυνος (RR) - Οστεοπορωτικό κάταγμα 25 2.5 2 1.5 1 1.16 1.5 1.64 - Στεφανιαία νόσο 1.7 - Καταρράκτη 19 1.9 0.5 0 <6 6-12 12-18 >18 mg πρεδνιζόνης/ημέρα Thamer M. et al. J Rheumatol 2009 LyCOS 88%: κορτικοστεροειδή 55%: >7.5 mg/ημέρα Thamer M. et al. J Rheumatol 2009; 36:560 564; Santos MJ. et al. Ann NY Acad Sci 2009; 1173:822-828; Cardoso CRL. et al. Lupus 2008; 17:1042 1048; Mok CC. et al. J Rheum. 2003; 30:1513-1519; Rahman P. et al. Lupus 2001; 10:93 96; Zonana-Nanach A. et al. Arthritis Res. Care 2000; 43:1801 1808. Supported by GSK Data on File: Clinical study report, LYCOS study (Bertsias G et al, Manuscript submitted)
Συννοσηρότητες LyCOS 60%: 1 συννοσηρότητα 28%: 2 συννοσηρότητες 12%: Πολλαπλές --//-- Chronic liver disese Coronary heart disease Cerebrovascular disease Cancer Neuropathy Atherosclerosis Allergies Chronic pulmonary disease Osteoarticular disease Cardiovascular disease Antiphospholipid syndrome Depression Nephropathy Osteoporosis : 92% Mean age = 43 ± 14 yrs 0% 4% 8% 12% 16% 20% Supported by GSK Data on File: Clinical study report, LYCOS study (Bertsias G et al, Manuscript submitted)
Νέες θεραπείες ΣΕΛ Wallace DJ, Nat Rev Rheumatol 2015
Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014
Παθογένεση ΣΕΛ - BAFF Vincent FB et al, Nat Rev Rheumatol 2014
Aναστολή BAFF Stohl W, Nat Rev Rheumatol 2014
Belimumab Aνθρωποποιημένο IgG1λ μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του διαλυτού BlySS (BAFF) Εξάλειψη: - ενεργοποιημένων/naïve B λεμφοκυττάρων - πλασματοκυττάρων -OXIμνημονικών Β λεμφοκυττάρων Ενδείξεις (2011) Προσθήκη στην θεραπεία, ασθενών με: - ενεργό - ορολογικά θετική νόσο (π.χ. αντι-dsdna+, C3/C4 ), που δεν έχουν ανταποκριθεί στην κλασσική θεραπεία 10 mg/kg g IV (0 2 4 και ανά 4 εβδ.) ) Hahn B, NEJM 2013
Belimumab: εδομένα κλινικών δοκιμών 2 τυχαιοποιημένες μελέτες (BLISS-52/76) n=1684 Ενεργός ΣΕΛ (SLEDAI 6): 97± 9.7 34 3.4 ~60%: Προσβολή 3 όργανα + ΑΝΑ + ή/και anti-dsdna+ Placebo + SoC Belimumab 1 mg/kg + SoC Belimumab 10 mg/kg + SoC ~ 20% βελτίωση σε σχέση με την κλασσική θεραπεία Προσθήκη σε υπάρχουσα θεραπεία: - Κορτικοειδή 86% (> 7.5 mg/ημ.) 58% - Υδροξυχλωροκίνη 65% - Αζαθειοπρίνη 23% - ΜΤΧ 14% - ΜΜF 11% 48% OXI σοβαρή νεφρίτιδα/προσβολή ΚΝΣ 1. Benlysta (belimumab) SmPC. GlaxoSmithKline (UK). May 2012; 2. Navarra SV, et al. Lancet 2011; 377:721 731; 3. Furie RA, et al. Arthritis Rheum 2011; 63:3918 3930; 3918 3930 4. van Vollenhoven RF, et al. Ann Rheum Dis 2012; 71:1343 1349.
Belimumab: Αποτελεσματικότητα Μεγαλύτερη βελτίωση σε: - δέρμα/βλεννογόνους - αρθρώσεις - νευρολογικές εκδηλώσεις - anti-dsdna, C3/C4 ment es at ith improvem domain score % f patients wi e SS organ d week 52, % Pr roportion of fr rom baseline 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Placebo + SoC Belimumab 10 mg/kg + SoC 74* 63** 55** 57 56 54 49 49 45 42 45 41 27*** 29 10 9 70 50 * P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001 Manzi S, et al. Ann Rheum Dis 2012
Belimumab: Αποτελεσματικότητα SLEDAI 10 Anti-dsDNA (+) Χαμηλό C3/C4 Χρήση στεροειδών Van Vollenhoven. Ann Rheum Dis 2012
Belimumab: Νεφρική προσβολή - Αιματουρια/πρωτεινουρία/πυουρία/κύλινδροι: ~15% - Upr > 0.5 gm/24h: 20% (0.5 ± 0.8-1 gm/24h) - Cr = 0.8 ± 0.01 mg/dl Upr > 0.2 gm/24h * p<0.05, 05 p<0.01, 01 # p<0.001 001 Dooley MA, et al. Lupus 2013
Belimumab: Πρόληψη εξάρσεων 1 έτος παρακολούθησης 7 έτη παρακολούθησης Σοβαρές εξάρσεις 36% Navarra SV, et al. Lancet 2011 Furie RA, et al. Arthritis Rheum 2011 Ginzler H et al, J Rheum 2014
Belimumab: Mείωση κορτικοστεροειδών 7 έτη παρακολούθησης 55% (~ 4 mg) Ginzler H et al, J Rheum 2014
Belimumab: Mακροχρόνια ασφάλεια
Belimumab: Προφίλ υποψηφίων ασθενών με ΣΕΛ 1 η εγκεκριμένη βιολογική θεραπεία για ΣΕΛ Προσθήκη στην υπάρχουσα θεραπεία σε ασθενείς με: ενεργό νόσο (SLEDAI 8) + κίνδυνο εξάρσεων - anti-dsdna/ C3/C4 - συχνές υποτροπές νόσου + ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στη συμβατική αγωγή (CS+HCQ+IS) ή αδυναμία μείωσης CS (<7.5 mg/ημ.) εν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή προσβολή νεφρών ή ΚΝΣ
Άλλοι αναστολείς BAFF/APRIL - Nεφρίτιδα: Tοξικότητα (+ΜΜF/CS) Ginzler EM Arthritis Res Ther 2012 - Mέτριος-σοβαρός ΣΕΛ: Μη αποτελεσματικό Isenberg D et al, Ann Rheum Dis 2014 - ILLUMINATE-1: Xωρίς διαφορά με ΡΒΟ Isenberg DA, Ann Rheum Dis 2015 - ILLUMINATE-2: Πρωταρχικό καταληκτικό: (+) Isenberg DA, Ann Rheum Dis 2015 ιακοπή συνέχισης μελετών Eνθαρρυντικά αποτελέσματα - Phase 1a/b study Stohl W et al, Arthritis Res Ther 2015 - Phase II study Furie RA, Ann Rheum Dis 2015
Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014
Rituximab ΣΕΛ: Εξωνεφρική προσβολή n=1.231 (ΣΕΛ με εξω-νεφρικές εκδηλώσεις) 64 91% ανταπόκριση (πλήρης ή μερική) μετά 3 9 μήνες Βελτίωση κυρίως σε: - αρθρίτιδα - αιμοποιητικό (θρομβοπενία) - ανοσολογικές παραμέτρους Μείωση δόσης στεροειδών Υποτροπές: 25 85% (μετά 3 18 μήνες) Taylor RP Nat Clin Pract Rheumatol 2007 Cobo-Ibáñez Τ, et al. Sem Arthritis Rheum. 2014
Rituximab ΣΕΛ Εξωνεφρικός: Τυχαιοποιημένη μελέτη ΜΕΛΕΤΗ EXPLORER Μέτρια-σοβαρή ενεργότητα ΣΕΛ (BILAG) κυρίως σε -βλενογόνους - δέρμα - μυοσκελετικό σύστημα Θεραπευτικό πρωτόκολλο: RΤΧ: 1 gm (d1 & 15) + επανάληψη σε 6 μήνες (n=169) vs. placebo (n=88) Συνέχιση ανοσοκατασταλτικών (ΑΖΑ, ΜΤΧ, MMF) PRE (0.5 1 mg/kg 10wk, διάμεση δόση 40mg) Merrill. Arthritis Rheum. 2010
Rituximab ΣΕΛ Νεφρίτιδα: Τυχαιοποιημένη μελέτη ΜΕΛΕΤΗ LUNAR Aνθεκτική ή νεφρίτιδα σε CS + MMF (IV: 67% - III: 33%) - GFR=90-96 ml/min - Upr/Ucr=4.2 Θεραπευτικό πρωτόκολλο: RΤΧ: 1 gm (d1 & 15) + επανάληψη σε 6 μήνες (n=72) vs. placebo (n=72) MMF (3 gm/d) IV-MP (1g 2) PRE (0.75mg/kg έως 10mg/d στις 16 εβδ.) ) Rovin BH et al, Arthritis Rheum. 2012
Rituximab ΣΕΛ Νεφρίτιδα: Aνοικτές μελέτες n = 300 με νεφρίτιδα λύκου (26 μελέτες) Aνθεκτική νόσος σε: CYC (60%) κορτικοειδή + MMF (47%) AZA (47%) Aπόκριση: ~ 74% Πλήρης ΙΙΙ 60% ΙV 45% V 40% Weidenbusch Μ et al, NDT 2013
Rituximab ΣΕΛ Νεφρίτιδα: Συγκριτική μελέτη n=54 n=27 διάγνωση νόσου n=22 έξαρση νόσου n=5 ανθεκτική νόσος IV MP x3 PRE 0.5-0.75 mg/kg x 1 μήνα Taper RTX (n=17) MMF (n=17) Euro Lupus IV-CYC (n=20) Class IV 88% 41% 70% GFR (ml/min) 90 88 95 Upr (gm/24h) 4.5 3.5 3.3 Aπόκριση (3 μήνες) 59% 65% 63% --//-- (12 μήνες) 71% 53% 65% Upr > 50% (3 μήνες) 59% 65% 63% >4 ο μήνα: + ΑΖΑ ή MMF ή CsA Moroni G, et al, Rheumatology 2014
Rituximab ΣΕΛ Νεφρίτιδα: Επαγωγή ύφεσης? ΜΕΛΕΤΗ RITUXILUP 90% n = 50 (IV: 40%, V: 44%) 72% RTX (1 gm x 2) + MP IV (500 mg) MMF OXI κορτικοστεροειδή pos Condon MC, et al, Ann Rheum Dis 2013
Rituximab: Για ποιούς ασθενείς (off label)? Σε απουσία συνηγορητικών αποτελεσμάτων από τυχαιοποιημένες μελέτες, το Rituximab έχει θέση σε ασθενείς με: - Ανθεκτική νόσο σε προηγούμενη αγωγή (CYC/MMF/AZA) (κυρίως νεφρίτιδα, θρομβοπενία, αρθρίτιδα, προσβολή ΚΝΣ, αγγειΐτιδα) - Σοβαρή νόσο και αντένδειξη στη χορήγηση CYC/MMF Mπορεί ρ να συγχορηγηθεί με άλλα ανοσοκατασταλτικά (CYC/MMF) (χωρίς συγκριτικά δεδομένα για την υπεροχή του συνδυασμού) Χωρίς ρςιδιαίτερα προβλήματα ασφάλειας
Epratuzumab: Αντι-CD22 Aνθρωποποιημένο αντίσωμα έναντι CD22 Eνθαρρυντικά αποτελέσματα σε αρχικές μελέτες Wallace DJ et al, Arthritis Care & Res 2015 Wallace DJ et al, Ann Rheum Dis 2014 Wallace DJ et al, Rheumatology 2013 Dörner Τ et al, Arthritis Res Ther 2006 Πρόσφατα δεδομένα από 2 μελέτες φάσης ΙΙΙ, δεν έδειξαν υπεροχή έναντι του placebo Dorner T, et al, Autoimm Rev 2015 http://www.ucb.com/presscenter/news/article/ucb-announces-phase-3-clinicaltrial-program-for-epratuzumab-in-systemic-lupus-erythematosus-did-notmeet-primary-endpoint-nbsp
Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014
Anti-IFNa Kirou K et al, Clin Immunol 2013
Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ: Eculizumab Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014
Bortezomib: Αναστολέας πρωτεοσώματος Aναστολέας πρωτεοσώματος /ΝFkB Εξάλειψη πλασματοκυττάρων από περιφέρεια και μυελό των οστών Εγκεκριμένη θεραπεία στο πολλαπλούν μυέλωμα Βελτίωση νεφρίτιδας με μείωση παραγωγής αυτοαντισωμάτων σε πειραματικά μοντέλα ΣΕΛ
Bortezomib: Αναστολέας πρωτεοσώματος - ΣΕΛ n=12 ασθενείς με ανθεκτικό ΣΕΛ Αγωγή γή με Bortezomib (1-4 κύκλους) - Γρήγορη σημαντική βελτίωση ενεργότητας (x 6 μήνες) - πλασματοκυττάρων ~50% Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ιακοπή φαρμάκου (7/12) ~60% Alexander T et al, Ann Rheum Dis 2015
Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ: Eculizumab Bortezomib Eculizumab Modified from Xiong W, Nat Rev Rheumatol 2014
Bιολογικές θεραπείες στον ΣΕΛ: Eculizumab Ανθρωποποιημένο IgG2/IgG4 Parker D, 2007 Eγκεκριμένο για: - Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία - Άτυπο αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο Επιτυχής θεραπεία περιπτώσεων ασθενών με: - νεφρίτιδα ΣΕΛ - CAPS -MPGN - με νεφρίτιδα λύκου (IV) ανθεκτική σε: - CYC/RTX/MMF/tacrolimus - Eculizumab IV x 6 (2 mo) MMF - Σημαντική κλινική, εργαστηριακή και ιστολογική βελτίωση Pickering MC et al, Rheumatology 2015
Συμπεράσματα Παρά τη σημαντική βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών με ΣΕΛ τα τελευταία 50 χρόνια, η θνησιμότητα και οι μόνιμες βλάβες οργάνων σε ένα σημαντικό % νέων σε ηλικία ασθενών παραμένουν υψηλά Τη τελευταία 5ετία έχουν πραγματοποιηθεί περισσότερες ρ μελέτες σε ασθενείς με ΣΕΛ από ποτέ, με σχετικά πτωχά αποτελέσματα Το Belimumab είναι ο 1 ος εγκεκριμένος παράγοντας για ασθενείς με μέτρια ενεργότητα νόσου που αποτυγχάνουν σε κλασσική θεραπεία ή δεν μπορούν να μειώσουν τα κορτικοειδή Σε ασθενείς με σοβαρή/επικίνδυνη για την ζωή νόσο που έχουν αποτύχει σε ανοσοκατασταλτικά, το Rituximab ειναι μια αποτελεσματική επιλογή Ο θ ί ύ έ θ ύ ό έ Οι θεραπείες που στοχεύουν σε νέους θεραπευτικούς στόχους πρέπει να αποδείξουν την αποτελεσματικότητά τους με σωστά σχεδιασμένες μελέτες