Λιγότερο από 1% του ολικού ασβεστίου και φωσφόρου του αίματος βρίσκεται στον εξωκυττάριο χώρο. Οι συγκεντρώσεις του ασβεστίου και φωσφόρου που βρίσκονται στον ορό ρυθμίζονται από την παραθορμόνη, τη βιταμίνη D, την καλσιτονίνη και το μαγνήσιο. Η παραθορμόνη είναι πολυπεπτίδιο που αποτελείται από 84 αμινοξέα και εκκρίνεται από τους παραθυρεοειδείς αδένες. Μεταβολές στην συγκέντρωση του ασβεστίου του αίματος προκαλούν αντίστροφες μεταβολές στην έκκριση παραθορμόνης. Η υπασβεστιαιμία διεγείρει την έκκριση της PTH η οποία δρά στα οστά, έντερο (έμμεσα μέσω βιταμίνης D) και νεφρά αυξάνοντας την συγκέντρωση ασβεστίου καθώς και τον λόγο Ca/P. Η οξεία δράση της PTH στα οστά συνίσταται σε διέγερση της οστεοκλαστικής δραστηριότητας με ταυτόχρονη αναστολή της οστεοβλαστικής δραστηριότητας με τελικό αποτέλεσμα την απελευθέρωση Ca και P. Στα νεφρά η παραθορμόνη διεγείρει την επαναρρόφηση Ca και αυξάνει την απέκκριση φωσφόρου με αποτέλεσμα φωσφατουρία. Η PTH διεγείρει την υδροξυλίωση της 25(OH) βιταμίνης D3σε 1,25(OH)2D3 οποία αποτελεί τη δραστική μορφή της βιταμίνης D που δρα στο έντερο και αυξάνει την απορρόφηση ασβεστίου. Η PTH διασπάται στους περιφερικούς ιστούς σε αμινοτελική PTH(N-PTH) και καρβοξυτελική PTH(C-PTH). Η αμινοτελική PTH είναι βιολογικά δραστική και έχει σχετικά βραχύ χρόνο ημιζωής, ενώ η καρβοξυτελική PTH είναι βιολογικά αδρανής και έχει μεγαλύτερο χρόνο υποδιπλασιασμού. Η πλέον αξιόπιστη μέθοδος προσδιορισμού PTH είναι αυτή που μετρά ολόκληρο το μόριο. Η βιταμίνη D3 παράγεται στο δέρμα υπό την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας και προσλαμβάνεται με την τροφή υπό την μορφή της βιταμίνης D2 (καλσιφερόλη). Μεταφέρεται στη συνέχεια στο ήπαρ όπου και υδροξυλιώνεται στη θέση 25 και μετατρέπεται σε 25 (OH)D. Αυτή με την σειρά της υδροξυλιώνεται από την 1α-υδροξυλάση στο νεφρό και μετατρέπεται στην 1,25 (OH)2D. Η δραστικότητα του ενζύμου αυτού διεγείρεται από υπασβεστιαιμία, υποφωσφαταιμία και υψηλή συγκέντρωση PTH ενώ αναστέλλεται από αυξημένα επίπεδα ασβεστίου, φωσφόρου και 1,25 (OH)2D3. H 1,25 (OH)2D3 δρά στο έντεροαυξάνοντας την εντερική απορρόφηση τόσο του ασβεστίου όσο και του φωσφόρου. Στα οστά διεγείρει την οστεοκλαστική και δραστηριότητα με τελικό αποτέλεσμα τον ανασχηματισμό οστού. Στα νεφρά σε συνεργασία με την PTH αυξάνει την επαναρόφηση ασβεστίου. Οι διαταραχές του μεταβολισμού του ασβεστίου μπορεί να προκαλούνται από συγγενή απουσία ή επίκτητη βλάβη των παραθυρεοειδών (υποπαραθυρεοειδισμός), αδένωμα ή υπερπλασία των παραθυρεοειδών (πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός), έλλειψη βιταμίνης D, μοριακές διαταραχές του υποδοχέα της PTH (ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός) ή διαταραχή του υποδοχέα βιταμίνης D (αντίσταση στη βιταμίνης D) και σε νεφρικές νόσους που περιορίζουν την απέκκριση φωσφόρου και την παραγωγή 1,25 (OH)2D3 με αποτέλεσμα υπασβεστιαιμία και δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Το πεπτίδιο που σχετίζεται με την PTH (Parathyroid Hormone-related Peptide, PTH-RP) είναι πρωτεΐνη με αμινοτελικό άκρο (αλυσίδα 14 αμινοξέων) ανάλογο του αμινοτελικού άκρου της PTH, με αποτέλεσμα να δεσμεύεται στον υποδοχέα PTH και να προκαλεί υπερασβεστιαιμία. Εκκρίνεται απ τους παραθυρεοειδείς αδένες του εμβρύου και παίζει ρόλο στο μεταβολισμό του ασβεστίου του εμβρύου και στην ανάπτυξη των οστών του εμβρύου. Στους ενήλικες παράγεται σε μεγάλα ποσά απ το μαζικό αδένα θηλάζουσας 1 / 6
μητέρας και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η σπουδαιότητα του σε παιδιά και ενήλικες δεν είναι εξακριβωμένη. Ωστόσο όμως παράγεται από μια ποικιλία νεοπλασματικών ιστών και είναι η κύρια αιτία υπερασβεστιαιμίας επί κακοήθεις. Η καλσιτονίνη (CT) παράγεται από τα κύτταρα C του θυρεοειδούς αδένα, τα οποία είναι διάσπαρτα μεταξύ των θυλακιωδών κυττάρων του αδένα. Η έκκριση της διεγείρεται από την αύξηση των επιπέδων ασβεστίου και μαγνησίου καθώς και από γαστρίνη παγκρεατοζυμίνη και γλουκαγόνη. Η ελάττωση των επιπέδων ασβεστίου προκαλεί αναστολή της έκκρισης καλσιτονίνης. Η καλσιτονίνη ελαττώνει το ασβέστιο του αίματος δια μέσου αναστολής της οστεοκλαστικής δραστηριότητας. Τα επίπεδα καλσιτονίνης είναι σχετικά αυξημένα στο έμβρυο και ενδεχομένως παίζουν ρόλο στο μεταβολισμό των οστών του εμβρύου. Ωστόσο η επίδραση της CT στο μεταβολισμό των οστών σε παιδιά και ενήλικες υπό φυσιολογικές συνθήκες είναι μηδαμινή ενώ η έλλειψη CT δεν έχει σημαντική επίδραση στην ομοιόσταση του ασβεστίου. Η CT χρησιμεύει ως δείκτης για το μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ Η αυξημένη ευαισθησία και ειδικότερα των ορμονικών προσδιορισμών των ορμονών που ρυθμίζουν τα επίπεδα ασβεστίου έχει βελτιώσει σημαντικά τη δυνατότητα εκτίμησης των διαταραχών του μεταβολισμού του ασβεστίου (πίνακας 27). Πίνακας 27. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ 2 / 6
ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑΣ Υπερασβεστιαιμία μπορεί να ανιχνευθεί κατά την εργαστηριακή διερεύνηση διαφόρων κλινικών συνδρόμων ή ως τυχαίο εύρημα σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Η συγκέντρωση του ασβεστίου θα πρέπει να προσδιορίζεται σε άτομα με επίμονα συμπτώματα αδυναμίας, εύκολης κόπωσης, δυσπεψία, δυσκοιλιότητα, κατάθλιψη, κώμα, πολυουρία. Προσδιορισμός ασβεστίου συνιστάται επίσης σε ασθενείς με γνωστή κακοήθεια, παθολογικά κατάγματα και οστικό άλγος. Ιονισμένο ασβέστιο θα πρέπει να προσδιορίζεται σε αφυδατωμένους ασθενείς με υψηλό ολικό ασβέστιο και σε υποαλβουμιναιμικούς ασθενείς με χαμηλές συγκεντρώσεις ολικού ασβεστίου. Οι εργαστηριακές εξετάσεις είναι πολύτιμες στην εκτίμηση ασθενών με υπερασβεστιαιμία (πίνακας 28). Έτσι η μέτρηση PTH σε συνδυασμό με την εκτίμηση των επιπέδων ασβεστίου, παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαφοροδιάγνωση των δύο κύριως αιτιών υπερασβεστιαιμίας (υπερπαραθυρεοεισμός και υπερασβεστιαιμία νεοπλασιών). Σε υπερπαραθυρεοειδισμό παρατηρούνται υψηλές τιμές PTH με χαμηλές PTH-RP και σε υπερασβεστιαιμία νεοπλασιών υψηλές τιμές PTH-RP με χαμηλές τιμές PTH. Οι μετρήσεις βιταμίνης-d είναι επίσης χρήσιμες στη διάγνωση ασθενών με εξωγενή χορήγηση βιταμίνης-d και υπερβολική ενεργοποίηση βιταμίνης-d (σε σαρκαοείδωση, λέμφωμα). Άλλα αίτια υπερασβεστιαιμίας περιλαμβάνουν υπερθυρεοειδισμό, ακινητοποίηση, θειαζιδικά διουρητικά, δηλητηρίαση με βιταμiνη-d, βιταμίνη-a, σύνδρομο γάλακτος-αλκάλεος, και θεραπεία με λίθιο. Εκτός από τη θεραπεία με λίθιο η οποία προκαλεί αύξηση της PTH, όλες οι άλλες αναφερόμενες αιτιολογίες σχετίζονται με καταστολή των επιπέδων PTH. Η οικογενής υπασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία (FHH), μια καλοήθης οικογενής μορφή υπερασβεστιαιμίας είναι αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομική διαταραχη. Η υπερασβεστιαιμία είναι ασυμπτωματική στους περισσότερους ασθενείς εμφανίζεται τις πρώτες δεκαετίες της ζωής. Η υπασβεστιουρία οφείλεται σε αυξημένη σωληναριακή επαναρρόφηση ασβεστίου. Τα επίπεδα PTH είναι εντός φυσιολογικών ορίων αλλά απρόσφορα για τα επίπεδα ασβεστίου. Η γενετική ανωμαλία στο χρωμόσωμα 3 εντοπίζεται ως μετάλλαξη του γονιδίου του υποδοχέα ασβεστίου στα νεφρά, στους παραθυρεοειδείς αδένες και άλλους ιστούς. Η ομόζυγη κατάσταση προκαλεί βαριά νεογνική υπερασβεστιαιμία. Απαραίτητα στοιχεία για τη διάγνωση είναι η υπασβεστιουρία και ελαττωμένη νεφρική κάθαρση ασβεστίου. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑΣ Οι αιτίες της υπασβεστιαιμίας φαίνονται στον πίνακα 28. Ο υποπαραθυρεοειδισμός μπορεί να οφείλεται σε καταστροφή των παραθυρεοειδών αδένων (μετεγχειρητικά, διηθητικές νόσοι, ακτινοβολία, χημειοθεραπεία, σήψη) σε αυτοάνοσες διαταραχές ή σε μοριακές γενετικές ανωμαλίες. * Υποπαραθυρεοειδισμός * Ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός 3 / 6
* Ελλειψη βιταμίνης D * Αντίσταση στην βιταμίνη D τύπου Ι και ΙΙ * Υπομαγνησιαιμία * Νεογνική υποσβεστιαιμία * Παγκρεατίτιδα * Νεφρική ανεπάρκεια Πίνακας 28. ΑΙΤΙΑ ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑΣ Η ανεπάρκεια βιταμίνης-d και η αντίσταση στη δράση της βιταμίνης- D συχνά συνδυάζονται με ραχίτιδα και οστεομαλακία. Η αντίσταση στη βιταμίνης- D τύπου Ι οφείλεται σε λειτουργική διαταραχή νεφρικού ενζύμου 1α-υδροξυλάση που μετατρέπει την 25 (OH) βιταμίνης- D στη δραστική μορφή 1.25 (OH)2 βιταμίνης- D. Η αντίσταση στη βιταμίνης- D τύπου ΙΙ οφείλεται σε διαταραχή του υποδοχέα της βιταμίνης- D. Η παροδική νεογνική υπασβεστιαιμία συνήθως οφείλεται σε χρόνια εμβρυική υπερασβεστιαιμία λόγω υπερπαραθυρεοειδισμού της μητέρας. Η ανάκαμψη της λειτουργίας των παραθυρεοειδών, που καταπιέζονται κατά την ενδομήτρια ζωή, καθυστερεί με αποτέλεσμα την εμφάνιση σχετικού υποπαραθυρεοειδισμού που διαρκεί από μερικές μέρες μέχρι και 2-4 βδομάδες στην αρχική νεογνική περίοδο. Τα συμπτώματα της υπασβεστιαιμίας περιλαμβάνουν παραισθησίες, μυϊκές κράμπες, τετάνια και σπασμούς, τα συμπτώματα αυτά όμως μπορεί να μην εμφανίζονται σε χρόνια ή βραδέως αναπτυσσόμενη υπασβεστιαιμία. Σε ασθενείς με χαμηλή αλβουμίνη ή οριακά χαμηλά επίπεδα ολικού ασβεστίου προσδιορίζεται το ιονισμένο ασβέστιο. Η εργαστηριακή εκτίμηση του υπασβεστιαιμίου ασθενούς θα πρέπει να περιλαμβάνει την μέτρηση φωσφόρου, οστικού ισοενζύμου της αλκαλικής φωσφατάσης, κρεατινίνης και μαγνησίου. Η υπερφωσφαταιμία υποδηλώνει την παρουσία υποπαραθυρεοειδισμού ή νεφρικής ανεπάρκειας, ενώ η υποφωσφαταιμία και τα υψηλά επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης είναι χαρακτηριστικά ανεπαρκούς δράσης της βιταμίνης D. Η κρεατινίνη του ορού είναι σημαντική στην διάγνωση της νεφρικής ανεπάρκειας. Η υπομαγνησιαιμία μπορεί να προκαλέσει ελάττωση τόσο στην έκκριση της παραθορμόνης όσο και στην επίδραση της στα όργανα στόχους. Τα επίπεδα παραθορμόνης είναι χαμηλά επί υποπαραθυρεοειδισμού ενώ είναι φυσιολογικά ή αυξημένα σε ψευδουποπαραθυρεοειδισμό. Τα επίπεδα της 25-OH βιταμίνης D είναι χαμηλά σε ανεπάρκεια βιταμίνης D. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Τα οστά αποτελούν ειδική κατηγορία ιστού που χαρακτηρίζεται από συνεχή διαδικασία ανακατασκευής η οποία λαμβάνει χώρα σε δύο στάδια: οστεόλυση που ακολουθείται από οστεοσύνθεση. Οι διεργασίες οστεολύσεως από τους οστεκλάστες και οστεοσυνθέσεως από τους οστεοβλάστες γίνονται παράλληλα με αποτέλεσμα να υπάρχει δυναμικά ισοροπία μεταξύ του τμήματος του οστού που καταστρέφεται και εκείνου που σχηματίζεται. Κατά τη διάρκεια της οστεόλυσης η θεμέλια ουσία του οστού (η οποία αποτελείται από επιμεταλλωμένα συστατικά και πρωτείνες) διαλύεται και διασπάται από οξέα-ένζυμα που παράγονται από τους οστεοκλάστες. Τα κύρια προϊόντα αποδομής των πρωτεϊνικών 4 / 6
θεμελίων ουσιών-χιαστό Ν-τελοπεπτίδιο (NTX), δεοξυπυριδινολίνιο (DPYD), πυριδινολίνιο (PYD), και υδροξυπρολίνη απελευθερώνονται στον εξωκυττάριο χώρο και εκκρίνονται στα ούρα. Οι μετρήσεις αυτών των μεταβολιτών επιτρέπουν την εκτίμηση της ταχύτητας οστεόλυσης. Οι οστεοβλάστες, αντίθετα με τους οστεοκλάστες, συνθέτουν κολλαγόνο και άλλες πρωτείνες θεμέλιας ουσίας και είναι υπεύθυνοι για την επιμετάλλωση. Το κολλαγόνο συντίθεται ως μεγάλο πρόδρομο μόριο προκολλαγόνου, το οποίο ενσωματώνεται στη θεμέλια ουσία του οστού. Η επεξεργασία του προκολλαγόνου έχει σαν αποτέλεσμα την απελευθέρωση του καρβοτελικού πεπτιδίου (PICP, καρβοξυτελικό πεπτίδιο προκολαγόνου τύπου Ι). Οι οστεοβλάστες συνθέτουν επίσης και άλλες πρωτεΐνες όπως οστεοκαλσίνη και ένζυμα όπως το οστικό κλάσμα της αλκαλικής φωσφατάσης (BSAP). Όλοι αυτοί οι δείκτες ανιχνεύονται στην κυκλοφορία και τα μετρούμενα επίπεδα αντανακλούν την οστεοβλαστική δραστηριότητα και το σχηματισμό νέου οστού. Οι βιοχημικοί δείκτες του οστικού μεταβολισμού είναι χρήσιμα διαγνωστικά μέσα δεδομένου ότι αντανακλούν οξείες αλλαγές στη δραστηριότητα ανακατασκευής οστού και συμπληρώνουν τις μετρήσεις οστικής πυκνότητα (που αντικατοπτρίζει την ισορροπία οστικής απορρόφησης / ανακατασκευής για ένα μεγαλύτερο διάστημα). Η χρησιμότητα των βιοχημικών δεικτών φαίνεται στον πίνακα 29 Πίνακας 29. ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΒΙΟΧΗΜΙΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΣΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ DPYD = Δεοξυπυριδινολίνιο OC = Οστεοκαλσίνη PYD = Πυριδινολίνιο BSAP = Οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης NTX = Χιαστό Ν-τελοπεπτίδιο Τα επίπεδα αυτών των δεικτών είναι αυξημένα στην νόσο Paget και στον πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό. Το δεοξυπυριδινολίνιο και τα Ν-αμίνο τελικά πεπτίδια, εκτός από την διάγνωση 5 / 6
χρησιμεύουν και στην παρακολούθηση της νόσου Paget και του πρωτοπαθούς υπερπαραθυρεοειδισμού. Δεδομένης της σύζευξης οστεόλυσης και οστεοσύνθεσης, η χρησιμοποίηση δεικτών μιας μόνο από τις κατηγορίες δε θα είναι ενδεικτική της μεταβολικής κατάστασης γι αυτό και θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για την διάγνωση δείκτες και των δύο κατηγοριών. Η εκτίμηση των μεταβολικών παθήσεων των οστών και η θεραπεία τους στηρίζεται στην χρήση του λόγου δεικτών οστεόλυσης/οστεοσύνθεσης. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ Η μέθοδος εκλογής για τη διάγνωση της οστεοπόρωσης είναι η μέτρηση της οστικής πυκνότητας. Δεδομένου ότι η οστική πυκνότητα μειώνεται κατά ένα ποσοστό 1-3% ανά έτος, η μέτρηση οστικής πυκνότητας είναι ένας καλός δείκτης διάγνωσης εγκατεστημένης οστεοπόρωσης. Έχει όμως περιορισμένη χρησιμότητα στον επανέλεγχο οστεοπορωτικών ασθενών λόγω του ότι οι ήπιες αλλαγές της οστικής πυκνότητας δεν είναι δυνατόν να ανιχνευθούν. Αντίθετα οι μετρήσεις των βιοχημικών δεικτών είναι κατάλληλες για την παρακολούθηση των αποτελεσμάτων της θεραπευτικής αγωγής ( π.χ. ταχεία δεικτών παρατηρείται σε περιπτώσεις οιστρογονοθεραπείας). Η ταχύτητα οστεόλυσης αυξάνεται ελάχιστα μετά την εμμηνόπαυση, κυρίως τα πρώτα 5-10 έτη και η αύξηση αυτή αντανακλάται στις μεταβολές των τιμών των δεικτών του οστικού μεταβολισμού. Ασθενείς με υψηλά επίπεδα δεικτών οστικού μεταβολισμού είναι υποψήφια ομάδα για θεραπεία με παράγοντες που καταστέλλουν την οστεόλυση. Προσδιορισμός των επιπέδων των βιοχημικών δεικτών χρησιμοποιείται για να καθορισθεί η επάρκεια της φαρμακευτικής όταν η πτώση των επιπέδων των δεικτών είναι > 25%. Η μεταβολή των βιοχημικών δεικτών μπορεί ακόμα να χρησιμοποιηθεί για τον καθορισμό της ιδανικής δόσης φαρμάκου. 6 / 6