ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΕΞΙΔΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΗΕΩ Guidelines for the Management of Neovascular Age-Related Macular Degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA) Ursula Schmidt-Erfurth, Victor Chong, Anat Loewenstein, Michael Larsen, Eric Souied, Reinier Schlingemann, Bora Eldem, Jordi Monés, Gisbert Richard, Francesco Bandello Br J Ophthalmol. 2014;98(9):1144-1167. Τρύφων Ρότσος PhD Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Αθηνών Παν. Υπ. Α Πανεπιστημιακής Οφθ/κής Κλινικής ΕΚΠ Αθηνών 13ο ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΣΥΝΕΔΡΙΟ Ο.Ε.Θ.Α.Μ.Β.Α.
The European Society of Retina Specialists προσφέρει οδηγίες για την διάγνωση και την θεραπεία της νεοαγγειακής ΗΕΩ, υποστηρίζοντας το έργο των οφθαλμιάτρων. Η ΗΕΩ έχει περιγραφεί ως η πρώτη αιτία νομικής τυφλότητας, 10% 13% ατόμων πάνω από 65 έτη στην Βόρεια Αμερική, Ευρώπη, Αυστραλία αλλά και την Ασία Μεγάλες κλινικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι η ενδουαλοειδική αναστολή του VEGF-A μπορεί αποτελεσματικά να εμποδίσει την παθοφυσιολογική εξέλιξη της ΗΕΩ, να αποκαταστήσει την αμφιβληστροειδική ανατομία και να αυξήσει/διατηρήσει την νευροαισθητήρια λειτουργεία στους περισσότερους ασθενείς με ΗΕΩ.
Τα αποτελέσματα από την καθημερινή πρακτική, είναι σημαντικά λιγότερο επιτυχή από τα αντίστοιχα των κλινικών μελετών. Η Ιατρική κοινότητα αντιμετωπίζει ένα μεγάλο δίλημμα στην διαχείρηση της ΗΕΩ, με διαφωνίες ως προς την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων, την επιλογή φαρμάκων και δασολογικών σχημάτων καθώς και της ανάγκης ικανής παρακολούθησης των ασθενών. Η EURETINA συγκέντρωσε πολλούς ειδικούς σε αυτό το πεδίο και πήρε την πρωτοβουλία της δημιουργίας πρωτοκόλλων βασισμένα στην καλύτερη διατιθέμενη επιστημονική και κλινική γνώση. Ο στόχος είναι να προτείνουμε κλινικά ασφαλείς, οικονομικά αποδεκτές και αμερόληπτες διαγνωστικές και θεραπευτικές συστάσεις
Η μειωμένη αποτελεσματικότητα των θεραπειών με anti- VEGF σε σχέση με τις ακαδημαϊκές μελέτες συνήθως σχετίζεται με: Αργή ή λάθος διάγνωση Κακή αρχική οπτική οξύτητα Ασυνεχές follow-up Σε σχέση με τα παραδείγματα των κλινικών μελετών οι ασθενείς με νεοαγγειακή ΗΕΩ έλαβαν πολύ λίγες ενέσεις και ασυνεχές monitoring στην κλινική πρακτική στις ΗΠΑ από το 2006 έως το 2011 Holecamp et al, κατέδειξε ότι 8767 ασθενείς έλαβαν κατά μέσο ετήσιο όρο 4.7εγχύσεις bevacizumab ή 5.0 ranibizumab μεταξύ 2006 και 2007.
Πόσο μεγάλη μείωση στην τελική οπτική οξύτητα, διατίθεται κάποιος να θυσιάσει στην προσπάθεια μείωσης του αριθμού των ενέσεων ή/και του κόστους εξαρτάται από εξατομικευμένες καταστάσεις
Έγκαιρη πρόληψη Προσοχή σε ηλικία άνω των 50 ετών Αν μεταμορφωψία ή απότομη μείωση όρασης ερώτηση για ιστορικό ΗΕΩ-συνήθειες-συμπεριφορές Στερεοσκοπική βυθοσκόπηση ανά 6μηνο Οδηγίες στους ασθενείς για αυτοέλεγχο Αν θετικοί στην βυθοσκόπηση τότε OCT
fibrovascular pigment epithelial detachment and a serous retinal detachment
focal pigment epithelial detachment and intraretinal cystoid spaces are the pathognomonic features.
SD-OCT shows a dome-shaped elevation, the sign of a polypoidal lesion. (ICGA, scanning laser ophthalmoscopy, SD-OCT).
Αν OCT θετικό οπωσδήποτε FFA για την διάγνωση, και ICG εάν η διάγνωση δεν είναι ξεκάθαρη (RAP, IPCV)
Σύσταση Όταν τεθεί διάγνωση και ξεκινήσει θεραπεία με παράγοντες antivegf η παρακολούθηση γίνεται με OCT Αντίθετα με τις κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ, πρόσφατες αναλύσεις δείχνουν ότι το ΚΠΑ δεν συσχετίζεται με την ΚΔΟΟ στην ΗΕΩ. IRC, SRF και RPED είναι τα κύρια σημεία δραστηριότητος της CNV ανεξαρτήτως του ΚΠΑ
Η πιο συχνή σύσταση είναι λοιπόν, να παρακολουθούμε την δραστηριότητα της νόσου με το OCT επί μηνιαίας βάσεως. Η απαίτηση 'zero tolerance' στα κριτήρια του OCT εκτός ΚΠΑ (δηλαδή πρακτικά στεγνή ωχρά) είναι το ζητούμενο λόγω της γρήγορης εξέλιξης των εξιδρωματικών στοιχείων και της προοδευτικής απώλειας όρασης όταν καθυστερεί η έναρξη της θεραπείας. Προσοχή στο στοιχείο των επιμόνων IRC, καθώς μπορεί να είναι σημείο μη αναστρέψιμης αμφιβληστροειδικής εκφύλισης
FFA και/όχι ICG επαναλαμβάνεται σε περίπτωση απότομης κλινικής επιβάρυνσης ή εμφάνιση αιμορραγίας ή νέα ΑΜΕΑ (PED) Η FFA μπορεί επίσης να χρειάζεται εκεί όπου το OCT δεν μπορεί να δώσει αξιόπιστες πληροφορίες, όπως στην υψηλή μυωπία, τις εξωωχρικές βλάβες ή όταν έχουμε φρέσκια CNV αναζωπύρωση στο όριο ινώδους ιστού.
RE BCVA 6/12 6/9ph Patient feels vision deterioration LE BCVA 6/9ph
0:23 0:37 1:33 5:54
0:29 1:21 3:31 9:40
Superficial Capillary Plexus
Deep Capillary Plexus
Outer Retina
Choriocapillaries
Θεραπείες Το Macugen έχει έγκριση για όλους τους τύπους της νεοαγγειακής ΗΕΩ (FDA 2004- European Medicines Agency EU 2006). Τα αποτελέσματα της VISION Study ξεπεράστηκαν κατά πολύ από τον επόμενο anti-vegf, το ranibizumab. Η διαφορά εξηγείται επειδή το pegaptanib δεν αναστέλλει άλλες βιοενεργείς ισομορφές του VEGF, όπως τον διαλυτό 110 και 121 VEGF αλλά μόνο τον VEGF 165. Πλέον δεν συνιστάται για την θεραπεία της εξιδρωματικής ΗΕΩ.
Θεραπείες Το Macugen έχει έγκριση για όλους τους τύπους της νεοαγγειακής ΗΕΩ (FDA 2004- European Medicines Agency EU 2006). Το θεραπευτικό αποτέλεσμα ήταν καλύτερο από μονοθεραπεία με PDT. Η πιθανότητα βελτίωσης της όρασης ήταν μικρή (6%). Τα αποτελέσματα της VISION Study ξεπεράστηκαν κατά πολύ από τον επόμενο anti-vegf, το ranibizumab. Η διαφορά εξηγείται επειδή το pegaptanib δεν αναστέλλει άλλες βιοενεργείς ισομορφές του VEGF, όπως τον διαλυτό 110 και 121 VEGF αλλά μόνο τον VEGF 165. Πλέον δεν συνιστάται για την θεραπεία της εξιδρωματικής ΗΕΩ.
Το Ranibizumab είναι ανασυνδυασμένο, ανθρωποποιημένο, Fab τμήμα μονοκλωνικού αντισώματος υψηλής συνδεσιμότητας με τον VEGF A στα αμινοξέα sites 88 89. Το Ranibizumab δεσμεύει και αδρανοποιεί όλες τις ισομορφές του VEGF Α, και τις διαλυτές ισομορφές 110, 121 και 165 ιστικής σύνδεσης ισομορφές 189 and 206.[62,66] Σχεδιάστηκε για ταχεία συστηματική έξοδο αφαιρώντας το Fc τμήμα από το μητρικό μόριο Έχει ΜΒ 76 kda και διαπερνά τον αμφιβληστροειδή. Η μονοθεραπεία με Ranibizumab ήταν η καθιερωμένη θεραπεία για την CNV.
Ανάπτυξη του Ranibizumab Αντι-VEGF-A μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικού (~150 kda) Έκθεση των αντι-vegf-a αλληλουχιών από ποντικό σε βάση τμήματος ανθρώπινου Fab rhu Fab v1 Ωρίμανση χημικής συγγένειας (140x) Ranibizumab (48 kda) Fc Ανθρωποποίηση Επιλεκτική μετάλλαξη (Πλασμίδιο E.coli για μαζική παραγωγή; Χωρίς γλυκοζυλίωση) Cmax ορού: 0.79-2.90 ng/ml Χρόνος ημιζωής (υαλοειδές): ~10 μέρες Χρόνος ημιζωής (συστηματική): ~2 ώρες Ferrara et al. Retina 2006; 26: 859-870 Chen et al. J Mol Biol 1999; 293: 865-881 Presta et al. Cancer Res 1997; 57: 4593-4599
ΜARINA, ANCHOR, PIER and EXCITE.
ANCHOR
EXCITE study
HARBOR study
Σύσταση Η συνιστώμενη δόση είναι 0.5 mg ranibizumab. Εγχύσεις μηνιαίως για 2 έτη ή 3 εγχύσεις δόση εφόδου και σχήμα PRN με αυστηρό μηνιαίο έλεγχο με SD-OCT Επαναθεραπεία με τα κριτήρια του OCT (όχι ΠΚΒ, όχι επίμονες κύστεις) Στόχος στεγνή ωχρά Επίσημο προιόν-label στην Ευρώπη θεραπεία με βάση ΟΟ δεν συνιστάται Treat-and-extend μελετάται σε prospective clinical trials
Το Bevacizumab είναι ένα πλήρους μήκους μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο δεσμεύει όλες τις ισομορφές του VEGF Α Ο ενδουαλοειδικός χρόνος ημίσειας ζωής ranibizumab, bevacizumab, και aflibercept υπολογίστηκε σε 3.2, 5.6 και 4.8 ημέρες. Το bevacizumab μειώνει τον συστηματικό VEGF concentrations σημαντικά σε σχέση με το ranibizumab Off label-τρόπος παρασκευής
catt
Σύσταση CATT και IVAN κατέδειξαν ότι θεραπεία με ranibizumab και bevacizumab οδηγεί σε σταθερή βελτίωση όρασης Μηνιαία χορήγηση κατέδειξε NI Απευθείας σύγκριση as-needed treatments έδειξε NI, αν και το Bevacizumab, as needed, δεν κατέδειξε NI monthly ranibizumab. Σύσταση για μηνιαία χορήγησηbevacizumab
To Aflibercept είναι μία ανασυνδυασμένη πρωτείνη σύντηξης που δεσμεύει όλες τις ισομορφές του VEGF-A, τον VEGF-B και τον PIGF. Ενδοφλεβίως, στην πρώτη κλινική μελέτη είχε συσχετισθεί με συστηματική τοξικότητα, όπως πρωτεινουρία και υπέρταση
Ανάπτυξη του Aflibercept Fc
VIEW: Οπτική Οξύτητα 1. Heier JS, et al. Ophthalmology 2012 ;119:2537-48.
Συχνότητα ενέσεων Μέσος αριθμός ενέσεων Εβδομάδα 1 52 VIEW I VIEW II Εβδομάδ α 52 96 Ranibizumab 0.5q4 12.1 12.7 4.7 Aflibercept 2q4 12.5 12.6 4.1 Aflibercept 0.5q4 12.1 12.7 4.6 Aflibercept 2q8 7.6 7.7 4.2
VIEW: Πάχος αμφιβληστροειδούς Mandatory injections in 8-weekly arm LOCF; Rq4 n=595; 2q4 n=613; 0.5q4 n=597; 2q8 n=607; VIEW 1: OCTs mandatory at BL, wks 4, 12, 24, 36, 52; VIEW 2: OCTs mandatory at all visits
VIEW: Συμπεράσματα Η μηνιαία ή κάθε δύο μήνες έγχυση aflibercept παρουσιάζει παρόμοια αποτελεσματικότητα στην οπτική οξύτητα και στο πάχος του κεντρικού βοθρίου σε σχέση με την μηνιαία χορήγηση ranibizumab Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των δύο φαρμάκων Η aflibercept ήταν καλά ανεκτή από τους ασθενείς
Σύσταση Δόση aflibercept για AMD 2.0 mg το 2012. 3 δόσεις ανα μήνα με fixed δόσεις ανά 8 εβδομάδες χωρίς έλεγχο(eu label ) VIEW 1 study, μηνιαία aflibercept κατέδειξε μεγαλύτερα κέρδη στην ΟΟ Λόγω διμηνιαίου fluctuations στην ΚΔΟΟ και στο ΠΚΒ κάποιοι ασθενείς θα ωφελούνται από μηνιαία χορήγηση
Αλλαγές Θεραπειών Switch Συχνή πρακτική από AVA-LUC Πότε? Γιατί?
Presentation 77-year-old Caucasian male presented to the retina clinic complaining of decreased central vision in both eyes. First seen in Aug 2015 and diagnosed with wet AMD in both eyes Patient started treatment with inj AVA in both eyes
Left Eye PRE TREATMENT, VA 2/10
Left eye Pre treatment
Right eye pre treatment, va 3/10
Right eye pre treatment
After 3 inj AVA
Left oct after 3 inj AVA, va 2/10
Left eye post 3 AVA
Change to inj ranibizumab both eyes After 2 inj ranibizumab both eyes
Left eye after 2 inj ranibizumab, va 6/10
Left eye after 2 inj ranibizumab, va 6/10
Right eye after 2 inj ranibizumab, va 7/10
Key findings for this patient case Subretinal fluid did not resolve with bevacizumab (3 inj) in both eyes VA did not improve with bevacizumab (3 inj) in both eyes Subfoveal fluid was present even with 4-weekly bevacizumab injection For this patient, ranibizumab was the only treatment resulting in complete resolution of subfoveal fluid in both eyes (after 2 injections)
Laser και PDT Laser photocoagulation therapy and verteporfin PDΤ είχαν ωφέλεια σε σχέση με την φυσική εξέλιξη της νόσου σε συγκεκριμένους τύπους και στάδια ΗΕΩ. Παραμένουν σαν επιλογή για ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν VEGF αναστολή Η PDT συνοδευτική θεραπεία σε peripapillary CNV,IPCV, μυωπία Photocoagulation σε extrafoveal CNV ή σε εγκύους
Radiation brachytherapy epimacular brachytherapy (EMBT) (VIDION) και stereotactic radiosurgery (IRay system) EMBT μέσω PPV Αναπαραγόμενος ιστός πιο ευαίσθητος στην ακτινοβολία από μη αναπαραγόμενο ιστό- CNV, που αποτελείται από αναπαραγόμενα ενδοθηλιακά κύτταρα,είναι πιο ευαίσθητη σε ακτινοβολία από τα μεγάλα αγγεία και τα φυσιολογικά ενδοθηλιακά κύτταρα MERITAGE (33% μείωση) study CABERNET (55% μείωση) study
Σήμερα ο μόνος λόγιος για να προστεθεί ακτινοβολία στην θεραπεία της ΗΕΩ είναι ο στόχος της μείωσης των ενέσεων Όμως ο τρόπος δόσεων, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια είναι ακόμη αμφιλεγόμενα και χρήζουν περαιτέρω μελέτης