ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΚΑΡ ΙΟΘΩΡΑΚΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΗΜΗΤΡΙΟΣ ΟΥΓΕΝΗΣ ΜΕΘΟ ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΜΕΤΑΓΓΙΣΕΩΝ ΟΜΟΛΟΓΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΕΠΙ ΡΑΣΗ ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΜΕΙΖΟΝΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΚΤΟΜΗ ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ΝΙΚΟΛΑΟΣ. ΠΑΝΑΓΟΠΟΥΛΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΕΙ ΙΚΕΥΟΜΕΝΟΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΣ ΘΩΡΑΚΟΣ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΠΑΤΡΑ 2008
- 2 -
Στον πατέρα µου ιονύση, που έφυγε πρόωρα Στην µητέρα µου Λένα, για την αγάπη και τις αξίες που µου µετέδωσε Στη συζυγό µου Γιώτα, για την φροντίδα και την υποµονή της Στο γιο µου ιονύση, την χαρά της ζωής µου - 3 -
- 4 -
ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αποστολάκης Ευστράτιος Επίκουρος Καθηγητής Καρδιοθωρακοχειρουργικής, Πανεπιστηµίου Πατρών ( Επιβλέπων) ουγένης ηµήτριος Καθηγητής Καρδιοθωρακοχειρουργικής, Πανεπιστηµίου Πατρών Καρακάντζα Μαρίνα Επίκουρος Καθηγήτρια Αιµατολογίας, Πανεπιστηµίου Πατρών - 5 -
ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Αποστολάκης Ευστράτιος Επίκουρος Καθηγητής Καρδιοθωρακοχειρουργικής, Πανεπιστηµίου Πατρών ( Επιβλέπων) ουγένης ηµήτριος Καθηγητής Καρδιοθωρακοχειρουργικής, Πανεπιστηµίου Πατρών Καρακάντζα Μαρίνα Επίκουρος Καθηγήτρια Αιµατολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Καρδαµάκης ηµήτριος Αναπλήρωτης Καθηγητής Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών Κωλέτσης Ευστράτιος Λέκτορας Καρδιοθωρακοχειρουργικής Πανεπιστηµίου Πατρών Σκόπα Χρυσούλα Καθηγήτρια Παθολογικής Ανατοµικής Πανεπιστηµίου Πατρών Σπυρόπουλος Κωσταντίνος Καθηγητής Πνευµονολογίας Πανεπιστηµίου Πατρών - 6 -
- 7 -
Πίνακας ϖεριεχοµένων i. Τριµελής συµβουλευτική επιτροπή 5 ii. Επταµελής εξεταστική επιτροπή 6 iii. Πίνακας περιεχοµένων 8 iv. Ευρετήριο εικόνων 10 v. Ευρετήριο πινάκων 12 vi. Ευρετήριο συντοµεύσεων 14 Πρόλογος 16 Γενικό µέρος 19 Εισαγωγή 21 Κεφάλαιο I: I.Α. Επιδηµιολογία του καρκίνου του πνεύµονα 23 Ι.Β. Σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύµονα 24 Ι.Γ. Πρόγνωση του καρκίνου του πνεύµονα 26 Κεφάλαιο II: Χειρουργική θεραπεία του καρκίνου του πνεύµονα 32 ΙΙ.Α. Πνευµονεκτοµή ΙΙ.Α.1.Τεχνική της πνευµονεκτοµής ΙΙ.Β. Λοβεκτοµή ΙΙ.Β.1. Τεχνική της λοβεκτοµής ΙΙ.Γ. Τµηµατεκτοµή και περιορισµένες εκτοµές ΙΙ.Γ.1. Τµηµατεκτοµή ΙΙ.Γ.2. Μη ανατοµική σφηνοειδής εκτοµή 33 33 39 40 46 46 47 Κεφάλαιο III: Η αιµορραγία στις επεµβάσεις για καρκίνο του πνεύµονα και η σηµασία της 48 Κεφάλαιο IV: Αναιµία και µετάγγιση στον ογκολογικό ασθενή 51 IV.A. Συνέπειες της αναιµίας 52 IV.B. Συνέπειες των µεταγγίσεων οµόλογου αίµατος: IV.B.1. Επιδράσεις των µεταγγίσεων IV.B.2. Λοιµώδεις κίνδυνοι των µεταγγίσεων IV.B.3. Μ η λοιµώδεις κίνδυνοι των µεταγγίσεων: IV.B.3.1. Ιατρογενή λάθη και οξείες αιµολυτικές αντιδράσεις IV.B.3.2. Επιβραδυνόµενες αιµολυτικές αντιδράσεις IV.B.3.3. Μη αιµολυτική πυρετική αντίδραση IV.B.3.4. Σχετιζόµενη µε τη µετάγγιση οξεία πνευµονική βλάβη IV.B.3.5. Νόσος µοσχεύµατος εναντίον ξενιστή IV.B.3.6. Συντήρηση των µονάδων αίµατος και φυσιολογικές µεταβολές IV.B.3.7. Ανοσοτροποποιητική δράση των µεταγγίσεων IV.B.3.7.α. Ιστορική αναδροµή και ορισµός IV.B.3.7.β. Ανοσοτροποποιητική δράση των µεταγγίσεων IV.B.3.7.γ. Πιθανοί µηχανισµοί και µεσολαβητές του φαινοµένου TRIM IV.B.3.8. Μικρο-χιµαιρισµός 53 53 54 55 56 57 57 57 58 59 64 64 67 68 69-8 -
Κεφάλαιο V: Στρατηγικές διάσωσης του αίµατος Αναίµακτη χειρουργική V.Α. Προεγχειρητική αντιµετώπιση V.Α.1. Θεραπεία µε ερυθροποιητίνη (EPO) V.Α.2. Χορήγηση συµπληρωµάτων θρέψης V.Α.3.Προεγχειρητική προκατάθεση αυτόλογου αίµατος V.Α.4. Ελάττωση του ορίου χορήγησης της µετάγγισης V.Β. ιεγχειρητική αντιµετώπιση V.Β.1. Χειρουργικές προσεγγίσεις για την ελάττωση της διεγχειρητικής αιµορραγίας V.Β.2. ιεγχειρητική χορήγηση αιµοστατικών σκευασµάτων V.Β.3. Αναισθησιολογικές τεχνικές V.Β.4. Οξεία ισο-ογκαιµική αιµοαραίωση V.Β.5. Εξοικονόµηση και επαναχορήγηση αίµατος V.Γ. Μετεγχειρητική αντιµετώπιση V.Γ.1. Ανοχή στην αναιµία Κεφάλαιο VI: Φαρµακευτικές µέθοδοι ελάττωσης της αιµορραγίας VI.A. Χορήγηση ερυθροποιητίνης VI.B. Χορήγηση συµπληρωµάτων θρέψης VI.Γ.Φαρµακευτικές αιµοστατικές µέθοδοι-απροτινίνη VI.Γ.1. Γενικά χαρακτηριστικά VI.Γ.2. οσολογία VI.Γ.3. Μηχανισµός δράσης 71 72 73 74 74 75 76 79 78 79 80 81 83 83 84 84 84 84 84 87 87 Κεφάλαιο VII: Μελλοντικές εξελίξεις - Τεχνητοί µεταφορείς οξυγόνου 91 Ειδικό µέρος 95 Κεφάλαιο VIII: Κλινικές µελέτες 1. Υλικό και µέθοδος Στατιστική ανάλυση 2. Αποτελέσµατα 3. Συζήτηση 4. Συµπεράσµατα Περίληψη Summary 97 97 102 103 117 123 125 129 Βιβλιογραφία 131-9 -
Αριθµός Ευρετήριο Εικόνων Σελίδα 1.Στάδιο IA (Τ1Ν0Μ0) καρκίνος του πνεύµονα 28 2. Στάδιο IB (T2 N0 M0) καρκίνος του πνεύµονα 28 3. Στάδιο IIA (T1 N1 M0) καρκίνος του πνεύµονα 29 4. Στάδιο IIB (T2 N1 M0 ή Τ3Ν0Μ0) καρκίνος του πνεύµονα 29 5. Στάδιο IIIA (T3 N1 M0 ή Τ1-3 Ν2 Μ0 ) καρκίνος του πνεύµονα 30 6. Στάδιο IIIB (T4 N0-3 M0 ή Τ1-3 Ν3 Μ0 ) καρκίνος του πνεύµονα 30 7. Χαρτογράφηση επιχώριων λεµφαδένων 31 8. Αλγόριθµος για την αξιολόγηση της εγχειρησιµότητας στις πνευµονικές εκτοµές 32 9. Τεχνική της πνευµονεκτοµής 34 10 Τεχνική της πνευµονεκτοµής 35 11 Τεχνική της πνευµονεκτοµής 36 12. Τεχνική της πνευµονεκτοµής 37 13. Ενδοπερικαρδιακή πνευµονεκτοµή 38 14. Εικόνα πύλης µετά (δε) πνευµονεκτοµή 39 15. Τεχνική της λοβεκτοµής 42 16. Τεχνική της λοβεκτοµής 43 17. Τεχνική της λοβεκτοµής 43 18. Τεχνική της λοβεκτοµής 44 19. Τεχνική της λοβεκτοµής 44 20. Τεχνική της λοβεκτοµής 45 21. Τµηµατεκτοµή πνεύµονα 47 22. Μη ανατοµική σφηνοειδής εκτοµή 47 23. Transfusion Related Imminomodulation (TRIM) Μικρο-χιµαιρισµός 63 24. Ο µηχανισµός δράσης των πρωτεάσεων της σερίνης. 85-10 -
25. Ο καταρράκτης της πήξεως 86 26. Μηχανισµοί δράσης της απροτινίνης 89 27. Κατανοµή των µονάδων RBC s ανάµεσα στον πληθυσµό των ασθενών 104 28. Συνολική επιβίωση σύµφωνα µε τη χορήγηση µεταγγίσεων 106 29. Η συνολική επιβίωση σε σχέση µε την προεγχειρητική αναιµία 107 30. Η συνολική επιβίωση σε σχέση µε την προεχγειρητική αναιµία 108 31. Συσχέτιση µεταξύ µετάγγισης αίµατος και επιβίωσης σε ασθενείς µε τιµή προεγχειρητικής Hb <12 g/dl 32. Επιβίωση ασθενών σταδίου I σχετιζόµενη µε- και χωρίς µετάγγιση αίµατος 109 `110-11 -
Αριθµός Ευρετήριο Πινάκων Σελίδα 1. Περιγραφή του συστήµατος ΤΝΜ 25 2. Σταδιοποίηση κατά TNM 26 3. Επιπλοκές, θνητότητα και ενδονοσοκοµειακή νοσηλεία σε ασθενείς µε χειρουργική εκτοµή για NSCLC 53 4. Συχνότητα των λοιµωδών κινδύνων των µεταγγίσεων 55 5. Συχνότητα των µη λοιµωδών επιπλοκών των µεταγγίσεων 56 6. Προτεινόµενοι µηχανισµοί υπεύθυνοι για το φαινόµενο TRIM 69 7. Γενικές αρχές εφαρµογής της αναίµακτης ιατρικής 71 8. Προεγχειρητικός έλεγχος και σχεδιασµός 72 9. Χειρουργικές και αναισθησιολογικές αρχές εφαρµογής της αναίµακτης ιατρικής 78 10. Αναισθητικοί και το χειρουργικοί µέθοδοι εξοικονόµησης του αίµατος 80 11. Συνεισφορά ανά µέθοδο στην περιεγχειρητική εξοικονόµηση µονάδων αίµατος 82 12. Κριτήρια αποκλεισµού ασθενών που υπεβλήθησαν σε εκτοµή για NSCLC (Μελέτη 1 η ) 98 13. Κριτήρια µεταγγίσεως ασθενών (Μελέτη 1 η ) 98 14. Κλινικοπαθολογικές παράµετροι του πληθυσµού των ασθενών (Μελέτη 2 η ) 100 15. Είδη µειζόνων θωρακοχειρουργικών επεµβάσεων (Μελέτη 2 η ) 101 16. Χαρακτηριστικά πληθυσµού ασθενών οµάδας ελέγχου έναντι οµάδας απροτινίνης (Μελέτη 2 η ) 105 17. Επιβίωση ασθενών σταδίου Ι (Μελέτη 1 η ) 109 18. Πολύ-παραγοντική ανάλυση για το σύνολο του πληθυσµού µε βάση τη µετάγγιση αίµατος και την προεγχειρητική αναιµία (Μελέτη 1 η ) 111 19. Πολύ-παραγοντική ανάλυση ασθενών σταδίου I µε βάση τη µετάγγιση αίµατος και την προεγχειρητική αναιµία (Μελέτη 1 η ) 111 20. Προεγχειρητικά εργαστηριακά δεδοµένα ανάµεσα στην οµάδα ελέγχου και οµάδα απροτινίνης (Μελέτη 2 η ) 113-12 -
21. Μετεγχειρητικές απώλειες αίµατος ανάµεσα στην οµάδα ελέγχου και οµάδα απροτινίνης (Μελέτη 2 η ) 113 22. Ανάγκες µετάγγισης ανάµεσα στην οµάδα ελέγχου και οµάδα απροτινίνης (Μελέτη 2 η ) 114 23. Περιεγχειρητικές τιµές του αιµατοκρίτη ανάµεσα στην οµάδα ελέγχου και οµάδα απροτινίνης (Μελέτη 2 η ) 115 24. Περιεγχειρητικές τιµές των WBC s ανάµεσα στην οµάδα ελέγχου και οµάδα απροτινίνης (Μελέτη 2 η ) 116 25. ιεγχειρητικός χρόνος και µετεγχειρητική νοσηλεία ανάµεσα στην οµάδα ελέγχου και οµάδα απροτινίνης (Μελέτη 2 η ) 116-13 -
A ANH (Acute Normovolemic Hemodilution) - Οξεία ίσο-ογκαιµική αιµοαραίωση ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) - Σύνδροµο οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας των ενηλίκων ΑΒΟ - Οµάδες συµβατότητας αίµατος κατά ΑΒΟ ATP - Τριφωσφορική αδενοσίνη APCs (Antigen Presenting Cells) - Κύτταρα παρουσίασης αντιγόνων AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) - Σύνδροµο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας ACT (Active Cellite Time) Ενεργός χρόνος πήξεως AOCs (Artificial Oxygen Carriers) - Τεχνητοί µεταφορείς οξυγόνου Ευρετήριο συντοµεύσεων G GVHD (Graft Versus Host Disease) Νόσος µοσχεύµατος κατά ξενιστή H Hb - Αιµοσφαιρίνη Ht - Αιµατοκρίτης HIV (Human Immunodeficiency Virus) Ιός ανθρώπινης ανοσο-ανεπάρκειας HLA (Human Leukocyte Antigen) Ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο IL - Ιντερλευκίνη I.U. (International Units) ιεθνείς µονάδες K KIU (Kallikrein Inhibitory Units) - Μονάδες αναστολής της καλλικρείνης I B BMI (Body Mass Index) είκτης µάζας σώµατος C CI (Confidence Interval) ιάστηµα εµπιστοσύνης Crea Κρεατινίνη ορού D DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) ιάχυτη ενδοαγγειακή πήξη E ECG - Ηλεκτοκαρδιογράφηµα EPO - Ερυθροποιητίνη F FEV1 (Forced Expiratory Volume per min) Κατά λεπτό µέγιστος εκπνεόµενος όγκος FFP (Fresh Frozen Plasma) - Φρέσκο κατεψυγµένο πλάσµα πρωτεάσης-1 M ΜΟΑ - Μεταγγίσεις οµόλογου αίµατος MOF (Multiple Organ Failure) Ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων ΜΕΘ Μονάδα Εντατικής Θεραπείας N NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer) - Μη-µικροκυτταρικός καρκίνος πνεύµονα ΝΚ (Natural Killer) κύτταρα - Κύτταρα «φυσικοί φονείς» NAT (Nucleic Acid Technology) Τεχνολογία πυρηνικού οξέος P PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor- 1) - Αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασµινογόνου-1 PAR 1 (Protease Activated Receptor) Ενεργοποιηµένος υποδοχέας της - 14 -
PT (Prothrombin Time) - Χρόνος προθροµβίνης PAD (Preoparetive Autologous Donation) Προεγχειρητική αυτόλογη προκατάθεση PTT (Partial Thromboplastin Time) - Μερικός χρόνος θροµβοπλαστίνης R RBC s (Red Blood Cells) - Ερυθρά αιµοσφαίρια rfviia (recombinant Factor VIIa) Ανασυνδυασµένος παράγοντας VIIa S SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) - Σύνδροµο συστηµατικής φλεγµονώδους απάντησης SD (Standard Deviation) - Τυπική απόκλιση SEM (Standard Error of Mean) - Τυπικό σφάλµα της µέσης τιµής T TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury) TRIM (Transfusion Related Immunomodulation) Ανοσοτροποποίηση σχετιζόµενη µε τη µετάγγιση TAGVHD (Transfusion Associated Graft Versus Host Disease) Σχετιζόµενη µε τη µετάγγιση νόσος µοσχεύµατος κατά ξενιστή TGF-β (Transforming Growth Factor-β) Μετατρεπτικός αυξητικός παράγων -β V VO 2 - Κατανάλωση οξυγόνου W WBC s (White Blood Cells) Λευκά αιµοσφαίρια - 15 -
Πρόλογος - Ευχαριστίες Ο µη-µικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύµονα αποτελεί την πιο συχνή µορφή καρκίνου παγκοσµίως και την πιο συχνή αιτία θανάτου στις ανεπτυγµένες χώρες. Η βέλτιστη χειρουργική αντιµετώπιση στον καρκίνο πνεύµονα συνίσταται στην εκτοµή της πρωτοπαθούς εστίας µε συναφαίρεση των µακροσοπικά διογκωµένων επιχώριων λεµφαδένων. Η χειρουργικές επεµβάσεις στον καρκίνο του πνεύµονα συνοδεύονται µε σηµαντικό ποσοστό επιπλοκών. Μία εξ αυτών, η δι-ή µετ-εγχειρητική αιµορραγία, ποικίλει ανάλογα µε το είδος της επέµβασης. Ένα σηµαντικό ποσοστό ασθενών που υποβάλλεται σε πνευµονική εκτοµή θα χρειαστεί µετάγγιση ερυθρών αιµοσφαιρίων για την αντιµετώπιση τόσο της αναιµίας όσο και της αιµορραγίας. Όπως είναι γνωστό, οι µεταγγίσεις οµόλογου αίµατος συνοδεύονται εκτός από τον κίνδυνο µετάδοσης λοιµωδών νοσηµάτων στον λήπτη και από µία µεγάλη ποικιλλία µη λοιµωδών επιπλοκών, η σηµαντικότερη εκ των οποίων είναι η ανοσοκαταστολή, επηρεάζοντας την συνολική επιβίωση των ασθενών. Επιπλέον η εµφάνιση οποιασδήποτε επιπλοκής σε µετεγχειρητικό ασθενή αυξάνει την ενδονοσοκοµειακή νοσηλεία και το κόστος. H γνώση αυτή είχε ευαισθητοποιήσει από νωρίς τον Καθηγητή µου κ. ηµήτριο ουγένη, ο οποίος σε προηγούµενη µελέτη του είχε επισηµάνει από τους πρώτους, την επίπτωση της αναιµίας στην έκβαση των χειρουργηθέντων ασθενών µε µη- µικροκυτταρικό καρκίνωµα πνεύµονα, θέτοντας ένα όριο ασφαλούς χορήγησης µετάγγισης οµόλογου αίµατος, στηριζόµενο τόσο στις µετεγχειρητικές απώλειες όσο και στην τιµή αιµοσφαιρίνης. Οι παραπάνω λόγοι αποτέλεσαν το κίνητρο διαλογής ενός τέτοιου θέµατος. Αρχικά λοπόν, αποφασίσαµε να µελετήσουµε την πιθανή ανοσοτροποποιητική δράση των µεταγγίσεων καθώς και της προεγχειρητικής αναιµίας στην έκβαση των ασθενών µε µη-µικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύµονα που χειρουργήθηκαν στην κλινική µας από το 1999 έως και το 2005. Εν συνεχεία, προπαθώντας να συνεισφέρουµε στην ελάττωση των περιεγχειρητικών µεταγγίσεων οµόλογου αίµατος, χορηγήσαµε διεγχειρητικά σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε µείζονες επεµβάσεις θώρακος, την φαρµακευτική ουσία απροτινίνη (µία ευρέως διαδεδοµένη ουσία στις επεµβάσεις ανοικτής καρδιάς αλλά όχι σε µείζονες επεµβάσεις θώρακος), σε πολύ-χαµηλή δόση. Στη δεύτερη αυτή µελέτη µας, - 16 -
παρουσιάζουµε την επίπτωσή της ουσίας αυτής στις απώλειες αίµατος, στις περιεγχειρητικές µεταγγίσεις καθώς επίσης στη διάρκεια νοσηλείας και στο κόστος. Φθάνοντας στο πέρας της συγγραφής της εργασίας αυτής θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους όσους προσέφεραν την βοήθειά τους στην συγγραφή αυτού του πονήµατος. Ιδιαίτερα δε, θα ήθελα να ευχαριστήσω, τον Καθηγητή της Καρδιοχειρουργικής Κλινικής κ. ηµήτριο ουγένη και άσκαλό µου όλα αυτά τα χρόνια, για τη δυνατότητα εκπόνησης της διατριβής αυτής, ο οποίος εκτός από το ενδιαφέρον για την επιστήµη της Καρδιοθωρακοχειρουργικής που µου εµφύσησε, συµβάλλει καθηµερινά µε τις παραινέσεις και τις συµβουλές του στην αρτιότερη εκπαίδευσή µου. Τον Επίκουρο Καθηγητή της Καρδιοχειρουργικής Κλινικής του ΠΓΝΠ, κ. Ευστράτιο Αποστολάκη, ο οποίος από τη θέση του επιβλέποντος µε την επιστηµονική κατάρτιση που τον διακρίνει αποτέλεσε πολύτιµο αρωγό τόσο στην οργάνωση, όσο και στην εκτέλεση της διατριβής αυτής. Την Επίκουρο Καθηγήτρια Αιµατολογίας του ΠΓΝΠ, κα. Μαρίνα Καρακάντζα, για την ουσιαστική βοήθειά της τόσο στην συγγραφή όσο και στη διόρθωση του έργου αυτού. Τον Λέκτορα της Καρδιοχειρουργικής Κλινικής του ΠΓΝΠ, κ. Ευστράτιο Κωλέτση, για τη βοήθειά του στη δηµοσίευση των δύο σχετικών µελετών, καθώς και τις υποδείξεις του κατά τη διάρκεια της συγγραφής του πονήµατος αυτού. Τον Λέκτορα Ιατρικής Φυσικής του Πανεπιστηµίου Πατρών, κ. Γιώργο Σακελλαρόπουλο, για την συµβολή του στην στατιστική επεξεργασία των αποτελεσµάτων, τον οποίον ταλαιπώρησα αρκετά. Επίσης θα ήταν παράλειψη να µην ευχαριστήσω την Καθηγήτρια κα Σκόπα, καθώς βέβαια και όλους τους συνεργάτες της στο Εργαστήριο της Παθολογικής Ανατοµίας, για την ουσιαστική συµβολή τους στην ιστολογική τεκµηρίωση του τεράστιου υλικού που αναλύθηκε. Τέλος θα ήθελα να ευχαριστήσω την σύζυγό µου για την εµψύχωση, την υποµονή και την αµέριστη φροντίδα της όλα αυτά τα χρόνια. - 17 -
- 18 -
Γ ε ν ι κ ό Mέ ρ ο ς - 19 -
- 20 -
Εισαγωγή Ο καρκίνος του πνεύµονα αποτελεί την πιο συχνή µορφή καρκίνου παγκοσµίως και την πιο συχνή αιτία θανάτου στις ανεπτυγµένες χώρες [1,2]. Η ριζική εκτοµή του καρκίνου του πνεύµονα µε ταυτόχρονο καθαρισµό των επιχώριων λεµφαδένων σε συνδυασµό µε ή χωρίς συπληρωµατική χήµειο-ή άκτινο-θεραπεία αποτελεί την βέλτιστη αντιµετώπιση. Παρόλες τις διαφορετικές και ποικίλες µεθόδους θεραπείας, η επιβίωση εξακολουθεί να είναι πτωχή. Στις ανεπτυγµένες χώρες το ποσοστό ασθενών µε διαγνωσµένο καρκίνο του πνεύµονα που θα υποβληθούν σε χειρουργική αντιµετώπιση της νόσου κυµαίνεται µεταξύ 10-20% [3]. Οι χειρουργικές επιλογές στην θεραπεία του καρκίνου του πνεύµονα περιλαµβάνουν την πνευµονεκτοµή, τη λοβεκτοµή, τη τµηµατεκτοµή και τέλος τη µη ανατοµική σφηνοειδή εκτοµή. Η µετεγχειρητική αιµορραγία µετά από εκτοµή του πνεύµονα για τη χειρουργική θεραπεία του βρογχογενούς καρκίνου είναι σχετικά µικρή, κυµαινόµενη από 0.6 % έως και 6 % [4,5] και ποικίλει ανάλογα µε το είδος της επέµβασης. Ένα σηµαντικό ποσοστό ασθενών που υποβάλλεται σε πνευµονική εκτοµή θα χρειαστεί µετάγγιση ερυθρών αιµοσφαιρίων (RBC s) [6]. Οι µεταγγίσεις οµόλογου αίµατος συνοδεύονται εκτός από τον κίνδυνο µετάδοσης λοιµωδών νοσηµάτων στον λήπτη και από σηµαντική ανοσοκαταστολή, η οποία επηρεάζει την συνολική επιβίωση των ασθενών αυτών [7]. εδοµένα από διάφορες µελέτες υποδηλώνουν πως οι αλλογενείς µεταγγίσεις αίµατος µετατρέπουν το ανοσοποιητικό σύστηµα των ληπτών επιδρώντας ευεργετικά σε ορισµένες περιπτώσεις, ενώ επιβαρύνουν σε άλλες. Το κλινικό αυτό φαινόµενο περιγράφεται στη διεθνή βιβλιογραφία ως ανοσοτροποποιητική δράση των µεταγγίσεων οµολόγου αίµατος (Transfusion Related ImmunoModulation) και οφείλεται πιθανά στην παρουσια λευκοκυττάρων στις µονάδες οµόλογου αίµατος [8]. Μελέτες οι οποίες διερεύνησαν την επίδραση των µεταγγίσεων στην επιβίωση ασθενών µε NSCLC έχουν εξάγει αµφιλεγόµενα συµπεράσµατα. Κάποιοι ανέδειξαν µία αρνητική επίδραση των µεταγγίσεων ενώ κάποιοι άλλοι απέτυχαν να την επιβεβαιώσουν [9-12]. Αυτό ακριβώς αποτέλεσε και το σκοπό των µελετών µας. Αρχικά διερευνήσαµε την πιθανή δυσµενή επίδραση των περιεγχειρητικών µεταγγίσεων οµόλογου αίµατος στην - 21 -
απώτερη επιβίωση µιας µεγάλης σειράς ασθενών που αντιµετωπίσθηκαν χειρουργικά από την Κλινική µας [13]. Επίσης µε µια δεύτερη µελέτη µας εξετάσαµε την πιθανότητα περιστολής των µεταγγίσεων και των επιδράσεων στην έκβαση των ασθενών, µετά από τη χορήγηση της αιµοστατικής ουσίας απροτινίνης, καταγράφοντας τις µετεγχειρητικές απώλειες αίµατος και τις ανάγκες για µετάγγιση τόσο του οµόλογου αίµατος όσο και των παραγώγων του. - 22 -
Κ ε φ ά λ α ι ο I Ι. A. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Ο καρκίνος του πνεύµονα αποτελεί την κύρια αιτία θνητότητας σχετιζόµενη µε καρκίνο, τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες, ο οποίος ευθύνεται για την εµφάνιση 173,770 νέων περιπτώσεων και 160,440 θανάτων το 2003. Παρόλες τις πολυάριθµες έρευνες και την επιθετική αντιµετώπιση σε διάφορα επίπεδα, η συχνότητα θανάτου από τον καρκίνο του πνεύµα µειώθηκε µόνο κατά 1.8% από το 1992 [14]. Το κάπνισµα παραµένει η µοναδική αναστρέψιµη αιτία του καρκίνου του πνεύµονα. Παρόλο που ο ακριβής µηχανισµός µε τον οποίο το κάπνισµα προωθεί τη καρκινογένεση παραµένει άγνωστος, πολλές µελέτες υποστηρίζουν ότι προκαλεί µετάλλαξη στις βάσεις των γονιδίων ακινητοποιώντας µηχανισµούς της κυτταρικής επιδιόρθωσης [15]. Επίσης αν και όλες οι µορφές καπνίσµατος σχετίζονται µε αυξηµένο κίδυνο εµφάνισης καρκίνου του πνεύµονα, οι καπνιστές τσιγάρων παρουσιάζουν 2-πλάσιο κίνδυνο [16]. Τέλος µελέτες οι οποίες συνέκριναν την συχνότητα καπνίσµατος µε τη διάρκεια ανέδειξαν ότι η διάρκεια έκθεσης αποτελεί πολύ πιο σηµαντικό παράγοντα [17]. Η συχνότητα του καρκίνου του πνεύµονα είναι σηµαντικά υψηλότερη ανάµεσα στους Αφρο-αµερικανούς έναντι των Καυκάσιων (81.2 έναντι 63.2 ανά 100,000), πιθανότατα εξ αιτίας αυξηµένης γενετικής ευαισθησίας ή έκθεσης στο κάπνισµα [14]. ιατροφικοί παράγοντες, φαίνεται να ενοχοποιούνται επίσης στην επιδηµιολογία του καρκίνου του πνεύµονα, αφού δίαιτες πλούσιες σε φρούτα, λαχανικά και βιταµίνη Α, προσφέρουν προστατευτικό ρόλο. Παρά την ύπαρξη αρκετών µελετών οι οποίες συσχετίζουν την καρκινογένεση µε την έκθεση σε µια πλειάδα ουσιών, όπως οι πολυκυκλικοί αρωµατικοί υδρογονάνθρακες, ο αµίαντος, το χρώµιο, το αρσενικό και το αέριο του ραδονίου, η καρκινογόνος επίδραση των ουσιών αυτών δεν έχει αποδειχθεί [14]. Πρώιµες µελέτες πάνω στην χαρτογράφηση γονιδίων υποστηρίζουν την αυξηµένη γενετική προδιάθεση από ορισµένες οικογένειες να αναπτύξουν καρκίνο - 23 -
του πνεύµονα. Κάποιες από αυτές εστιάζονται στο CYP2D6 και στο κυτόχρωµα του γονιδίου P450 (CYP) 1A1 ως δείκτες καρκινικής ευαισθησίας [18]. I. Β. ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Η επακριβής σταδιοποίηση του καρκίνου του πνεύµονα είναι επιτακτική για την κατάλληλη αντιµετώπιση και την ερευνητική πρόοδο. Η σταδιοποίηση αφορά την ταξινόµηση του ασθενούς, βασισµένη στην κατάταξη κατά ΤΝΜ σε διάφορα στάδια τα οποία έχουν διαφορετική θεραπευτική και προγνωστική σηµασία [19]. Το Τ υποδηλώνει το µέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου, το Ν την παρουσία των επιχώριων λεµφαδένων και το Μ την ύπαρξη αποµακρυσµένων µεταστάσεων (Πίνακας 1). Άπαξ και το Τ, το Ν και το Μ έχουν προσδιορισθεί,ο ασθενής κατατάσσεται σε ένα από τα παρακάτω στάδια: IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB και IV (Πίνακας 2) (Εικόνα 1-6). Η διαδικασία της σταδιοποίησης συµβαίνει σε 3 διαφορετικά σηµεία κατά την φροντίδα του ασθενούς. Στο πρώτο, προσδίδεται ένα ctnm ή κλινικό TNM στάδιο βασιζόµενο σε διαγνωστικές µεθόδους όπως το ιστορικό, η φυσική εξέταση, η µη επεµβατική απεικόνιση και οι επεµβατικές τεχνικές. Μία δεύτερη κατάταξη κατά ΤΝΜ, επιβεβαιώνει το ctnm βασισµένη στα χειρουργικά ευρήµατα. Τέλος, ένα ptnm ή παθολογοανατοµικό ΤΝΜ, το οποίο καθορίζεται µετεγχειρητικά βασιζόµενη στα παθολογικά ευρήµατα. Η χαρτογράφηση των λεµφαδένων του είναι αναγκαία για την κατανόηση της πιθανής ανάµιξης και διήθησης των επιχώριων λεµφαδένων. Η χαρτογράφηση των λεµφαδένων ανασκοπήθηκε και απεικονίζεται στην Εικόνα 7 [20]. H ταξινόµηση κατά ΤΝΜ και η χαρτογράφηση των λεµφαδένων προσδιορίζει τα διαφορετικά στάδια του καρκίνου του πνεύµονα. Τα στάδια αυτά επηρεάζουν άµεσα την πρόγνωση και τη θεραπεία. - 24 -
Πίνακας 1. Περιγραφή του συστήµατος ΤΝΜ* Πρωτοπαθής όγκος (Τ) Τx = Ο πρωτοπαθής όγκος δεν µπορεί να εκτιµηθεί ή όγκος που αποδεικνύεται από την παρουσία κακοηθών κυττάρων στα πτύελα ή τις βρογχικές εκκρίσεις αλλά είναι αδύνατον να εντοπισθεί µε απεικονιστικές µεθόδους ή µε βρογχοσκόπηση. Τ0 = εν υπάρχει τεκµηρίωση πρωτοπαθούς όγκου. Τis = Καρκίνωµα in situ. Τ1 = Όγκος 3εκ. στη µεγαλύτερη διάµετρο του, ο οποίος περιορίζεται εντός του πνευµονικού παρεγχύµατος ή εντός των ορίων του σπλαχνικού υπεζωκότα, χωρίς βρογχοσκοπική τεκµηρίωση διήθησης εγγύτερο του λοβαίου βρόγχου. Η σπάνια παρουσία επιφανειακού όγκου του οποίου το διηθητικό στοιχείο περιορίζεται στο τοίχωµα του βρόγχου και επεκτείνεται κεντρικώς έως τον στελεχιαίο βρόγχο. Τ2 = Όγκος > 3 εκ. στη µεγαλύτερη διάµετρο του ή µε ένα εκ των κάτωθι χαρακτηριστικών: προσβολή του στελεχιαίου βρόγχου σε απόσταση > 2 εκ. πέραν της τρόπιδος, διήθηση του περισπλάχνιου υπεζωκότα, συνοδεύεται από ατελεκτασία ή αποφρακτική πνευµονίτιδα η οποία επεκτείνεται έως την πύλη αλλά δεν καταλαµβάνει ολόκληρο τον πνεύµονα. Τ3 = Όγκος οποιουδήποτε µεγέθους που διηθεί άµεσα ένα εκ των κάτωθι: θωρακικό τοίχωµα, διάφραγµα, τον µεσοθωράκιο υπεζωκότα ή το τοιχωµατικό περικάρδιο ή όγκος σε απόσταση < 2 εκ. από την τρόπιδα, χωρίς διήθηση αυτής. Συνοδεύεται από ατελεκτασία ή αποφρακτική πνευµονίτιδα ολόκληρου του πνεύµονα. Τ4 = Όγκος οποιουδήποτε µεγέθους που διηθεί ένα εκ των κάτωθι οργάνων: µεσοθωράκιο, καρδιά, µεγάλα αγγεία, τραχεία, οισοφάγο, σπονδυλικά σώµατα, τρόπιδα ή όγκος µε κακοήθη πλευριτική ή περικαρδιακή συλλογή, ή µε δορυφόρα οζίδια στον ίδιο λοβό µε την πρωτοπαθή βλάβη. Επιχώριοι λεµφαδένες (Ν) Νx = Οι επιχώριοι λεµφαδένες δε δύναται να εκτιµηθούν. Ν0 = εν υπάρχουν επιχώριοι λεµφαδένες. Ν1= Μετάσταση σε περιβρογχικούς λεµφαδένες οµοπλεύρως ή πυλαίους λεµφαδένες οµοπλεύρως και ενδοπνευµονικούς λεµφαδένες από άµεση επέκταση του πρωτοπαθούς όγκου. Ν2 = Μετάσταση σε λεµφαδένες του µεσοθωρακίου οµοπλεύρως ή σε λεµφαδένες της τρόπιδος. Ν3 = Μετάσταση σε ετερόπλευρους λεµφαδένες του µεσοθωρακίου, ετερόπλευρους πυλαίους, ολόπλευρους ή ετερόπλευρους σκαληνούς ή υπερκλείδιους λεµφαδένες Αποµακρυσµένες µεταστάσεις (Μ) Μx = Η παρουσία µεταστάσεων δεν δύναται να εκτιµηθεί. Μ0 = εν υπάρχουν αποµακρυσµένες µεταστάσεις. Μ1 = Ύπαρξη αποµακρυσµένων µεταστάσεων. * Mountain CF. The International System for Staging Lung Cancer. Semin Surg Oncol 2000; 18:106 115. - 25 -
Πίνακας 2. Στάδια κατά TNM Στάδιο TNM Στάδιο 0 Καρκίνωµα in situ Στάδιο IA T1 N0 M0 Στάδιο IB Τ2 Ν0 Μ0 Στάδιο IIA T1 N1 M0 Στάδιο IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Στάδιο IIIA T3 N1 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 Στάδιο IIIB T4 N0 M0 T4 N1 M0 T4 N2 M0 T1 N3 M0 T2 N3 M0 T3 N3 M0 T4 N3 M0 Στάδιο IV Οποιοδήποτε T ή N M1 *Mountain CF: Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997;111:1710 1717. I. Γ. ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Οι ασθενείς µε Τ1Ν0Μ0 νόσο παρουσιάζουν την καλύτερη πρόγνωση από οποιαδήποτε άλλο στάδιο [21]. Το 61% των ασθενών µε νόσο σταδίου IA και το 38% αυτών του σταδίου IB αναµένεται να επιβιώσουν τουλάχιστον 5 έτη µετά τη διάγνωση και θεραπεία [22]. Από το σύνολο των ασθενών µε παθολογοανατοµικό σταδίο IA, το 67% επιβιώνει τουλάχιστον µια 5-ετία µετεγχειρητικά, έναντι 57% αυτών µε παθολογική νόσο σταδίου IΒ [23]. Νόσος σταδίων IA και IB είναι σχεδόν πάντοτε χειρουργικά εξαιρέσιµη, µε τα είδη των εκτοµών να ποικίλουν, ανάλογα µε την εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου. Σε ανεγχείρητες περιπτώσεις, η ακτινοθεραπεία αποτελεί την θεραπεία εκλογής. Τ1Ν1Μ0 νόσος είναι σπάνια. Επιπλέον, επιτακτική είναι η ανάγκη ανασκόπησης του συστήµατος σταδιοποίησης, το οποίο περιλαµβάνει µαζί τα στάδια IIA και IIB, οφειλόµενη σε διαφορετικά αποτελέσµατα επιβίωσης για το κάθε στάδιο. Η 5-ετής επιβίωση των ασθενών µε ct1n1m0 στάδιο IIA είναι 34%, ενώ είναι µόνο 24 και 22% για ασθενείς µε ct2n1m0 και ct3n0m0 νόσο σταδίου IIB αντίστοιχα [23]. Μετά την αφαίρεση του καρκινικού όγκου, η 5-ετής επιβίωση ασθενών µε νόσο - 26 -
pt1n1m0 σταδίου IIA ανέρχεται στο 55%, έναντι 38% και 39% για ασθενείς µε νόσο pτ2ν1μ0 και pτ3ν0μ0 σταδίου IIB αντίστοιχα [23]. Τα στάδια IIA και IIB περιλαµβάνουν χειρουργικά εξαιρέσιµους όγκους και το είδος της επέµβασης σχετίζεται µε την πρωτοπαθή θέση του όγκου. Η ακτινοθεραπεία αποτελεί την θεραπεία εκλογής στις τεχνικά µη εξαιρέσιµες περιπτώσεις. Το στάδιο IIIA περιλαµβάνει νόσο των υποοµάδων Τ3Ν1Μ0, Τ1Ν2Μ0, Τ2Ν2Μ0 και Τ3Ν2Μ0. Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται µε νόσο ct3n1m0 παρουσιάζουν και τη χειρότερη πρόγνωση του σταδίου IIIA µε 5-ετή επιβίωση 9%, συγκρινόµενη µε 5-ετή επιβίωση 13% αυτών µε cτ1ν2μ0, cτ2ν2μ0 και cτ3ν2μ0 νόσο αντίστοιχα [23]. Μετά την εκτοµή, η 5-ετής επιβίωση για ασθενείς µε pt3n1m0 ανέρχεται στο 25% σε σύγκριση µε το 23% των ασθενών µε pt1-2-3n2m0 νόσο σταδίου IIIA [23]. Οι καρκινικοί όγκοι του σταδίου IIIA είναι χειρουργικά εξαιρέσιµοι, αλλά µελέτες ανέδειξαν πως η προεγχειρητική χηµειοθεραπεία ακολουθούµενη από µετεγχειρητική χήµειο- ή άκτινο- θεραπεία παρέχουν την καλύτερη πιθανότητα για αύξηση της απώτερης επιβίωσης. Το στάδιο IIIB περιλαµβάνει τις υποοµάδες T4N0-1-2-3M0 καιt1-2-3n3m0. Ασθενείς µε c T4N0-1-2M0 παρουσίασαν 5-ετή επιβίωση 6-8% έναντι 3% ασθενών µε c T1-2-3-4N3M0 [23]. Η νόσος του σταδίου IIIB κρίνεται ανεγχείρητη, καθότι η πλήρης εξαίρεση της νόσου είναι αδύνατη και κανένα όφελος όσον αφορά την επιβίωση δεν παρατηρείται µετά την εκτοµή. Θεραπεία εκλογής αποτελέι η χήµειο-ή ακτινο-θεραπεία. - 27 -
Εικόνα 1. Στάδιο IA (T1 N0 M0) καρκίνος του πνεύµονα. [Mountain CF. The International System for Staging Lung Cancer. Semin Surg Oncol 2000; 18:106 115.] Εικόνα 2. Στάδιο IB (T2 N0 M0) καρκίνος του πνεύµονα. [Mountain CF. The International System for Staging Lung Cancer. Semin Surg Oncol 2000; 18:106 115.] - 28 -
Εικόνα 3. Στάδιο IIA (T1 N1 M0 ) καρκίνος του πνεύµονα. [Mountain CF. The International System for Staging Lung Cancer. Semin Surg Oncol 2000; 18:106 115.] Εικόνα 4. Στάδιο IIΒ (T2 N1 M0 ή Τ3 Ν0 Μ0 ) καρκίνος του πνεύµονα. [Mountain CF. The International System for Staging Lung Cancer. Semin Surg Oncol 2000; 18:106 115.] - 29 -
Εικόνα 5. Στάδιο IIIA (T3 N1 M0 ή Τ1-3 Ν2 Μ0 ) καρκίνος του πνεύµονα. [Mountain CF. The International System for Staging Lung Cancer. Semin Surg Oncol 2000; 18:106 115.] Εικόνα 6. Στάδιο IIIB (T4 N0-3 M0 ή Τ1-3 Ν3 Μ0 ) καρκίνος του πνεύµονα. [Mountain CF. The International System for Staging Lung Cancer. Semin Surg Oncol 2000; 18:106 115.] - 30 -
Εικόνα 7. Χαρτογράφηση επιχώριων λεµφαδένων. [Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997; 111:1718-23.] Ασθενείς µε την χειρότερη πρόγνωση είναι αυτοί µε νόσο σταδίου IV, η οποία περιλαµβάνει αυτούς µε οποιοδήποτε Τ, οποιοδήποτε Ν, Μ1. Εξαιτίας των αποµακρυσµένων µεταστάσεων και της ανεγχειρησιµότητας του όγκου, η 5-ετής επιβίωση φθάνει µόνο το πολύ χαµηλό ποσοστό του 1% [23]. Η θεραπεία στο στάδιο αυτό αποσκοπεί στην προσπάθεια βελτίωσης της ποιότητας ζωής, έχοντας µόνο παρηγορητικό χαρακτήρα. Η χειρουργική εξαίρεση αποτελεί σπανιότατα την θεραπεία επιλογής. Την µοναδική θεραπευτική εκλογή µπορεί να προσφέρει µόνο η χηµειοθεραπεία, παρόλο που η ακτινοθεραπεία ή η συνδυαστική άκτινο-χήµειοθεραπεία έχει επίσης χρησιµοποιηθεί. - 31 -
Κ ε φ ά λ α ι ο I I ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ Οι χειρουργικές τεχνικές του καρκίνου του πνεύµονα περιλαµβάνουν την πνευµονεκτοµή, την λοβεκτοµή, την τµηµατεκτοµή και την σφηνοειδή εκτοµή. Η απόφαση για την διενέργεια και το είδος της επέµβασης στηρίζεται στις δοκιµασίες της πνευµονικής λειτουργίας, στην αξιολόγηση των συνοδών παθήσεων και στις δοκιµασίες µέτρησης της συνολικής κατανάλωσης οξυγόνου (ΜVO 2 ) σε όσους παρουσιάζουν έκπτωση της πνευµονικής λειτουργίας. Στην Εικόνα 8 απεικονίζεται ένας αλγόριθµος [24] προεγχειρητικής αξιολόγησης µε τον οποίο κρίνεται η εγχειρησιµότητα ή όχι του όγκου και το εύρος της εκτοµής. Εικόνα 8. Αλγόριθµος για την αξιολόγηση της εγχειρησιµότητας υποψηφίων για πνευµονικές εκτοµές [24]. - 32 -
II. Α. Πνευμονεκτομή [25] Η πνευµονεκτοµή θεωρείται λόγω της υψηλής θνητότητας και νοσηρότητας που την συνοδεύουν ως η σοβαρότερη χειρουργική επιλογή και επιλέγεται για τον «προχωρηµένο» (σε στάδιο) καρκίνο του πνεύµονας. Επιπλέον, οι ηλικιωµένοι ασθενείς, οι ασθενείς µε κακή πνευµονική λειτουργία ή αυτοί µε µη εξαιρέσιµη νόσο πρέπει να υποβάλλονται προεγχειρητικά σε εκτεταµένες δοκιµασίες ελέγχου της πνευµονικής λειτουργίας για την πρόβλεψη της εναποµείνουσας πνευµονικής επάρκειας µετά πνευµονεκτοµή. Η πνευµονεκτοµή αποτελεί θεραπεία εκλογής σε όσους δεν δύναται να υποβληθούν σε ριζική εκτοµή του καρκινικού όγκου µε τη διενέργεια λοβεκτοµής. Οι ενδείξεις για την διενέργεια πνευµονεκτοµής εξαρτώνται από το µέγεθος, την έκταση και την παθολογική διάγνωση του όγκου που καθορίζονται προ- ή διεγχειρητικά. Οπως προαναφέρθηκε, λόγω της υψηλής νοσηρότητας και του διεγχειρητικού κινδύνου που συνοδεύουν µια πνευµονεκτοµή, ο χειρουργός πρέπει να έχει ως εφεδρικό πλάνο τη διενέργεια µια µικρότερης σε εύρος εκτοµής πνεύµονα µε το ίδιο σχεδόν θεραπευτικό αποτέλεσµα. ΙΙ. Α. 1. Τεχνική της πνευμονεκτομής [25] Η πνευµονεκτοµή διενεργείται µέσω οπίσθιοπλάγιας θωρακοτοµής στο ύψος του 5 ου µεσοπλευρίου διαστήµατος. Μέσω της προσέγγισης αυτής επιτυγχάνεται άµεση πρόσβαση τόσο στις πρόσθιες όσο και στις οπίσθιες επιφάνειες του πνεύµονα. Τα χειρουργικά βήµατα που ακολουθούνται συνήθως είναι τα εξής (Εικόνες 9-12). Κυκλοτερής διαίρεση του µεσοθωρακικού υπεζωκότα. Εκτίµηση και αποστολή για βιοψία των µακροσκοπικά ύποπτων λεµφαδένων. Στην περίπτωση της αριστερής πνευµονεκτοµής: αναγνώριση και προστασία του αριστερού φρενικούπερικαρδίου από πρόσθια πύλη. Αναγνώριση και προστασία αορτής-οισοφάγουαριστερού πνευµονογαστρικού από οπίσθια πύλη. Στην δεξιά πνευµονεκτοµή: αναγνώριση και προστασία των φρενικού νεύρου- άνω κοίλης φλέβας - αζύγου από πρόσθια πύλη. Αναγνώριση και προστασία των: αζύγου φλέβας-οισοφάγου-δεξιού πνευµονογαστρικού από την οπίσθια πύλη. - 33 -
Εικόνα 9. Παρασκευή της πρόσθιας (αρ) πύλης. Έχει προηγηθεί διάνοιξη του µεσοθωρακικού υπεζωκότα και η πνευµονική αρτηρία προβάλλει από τον έξω χιτώνα διαχωρίζοντάς την από την πνευµονική φλέβα. [Kirby TJ, Fell SC. Pneumonectomy and its modifications. In: Shields T, LoCicero J, Ponn R, Rusch V (Eds): General Thoracic Surgery, 6 th Ed, Lippincott Williams and Wilkins 2005, p. 470-485.] [25] Η σειρά απολίνωσης και διατοµής των αγγειακών κλάδων εξαρτάται από την εντόπιση του καρκινικού όγκου. Εάν υπάρχει διήθηση της πνευµονικής αρτηρίας, οι φλέβες και ο βρόγχος απολινώνονται πρώτα έτσι ώστε να επιτραπεί η µέγιστη πρόσβαση στην αρτηρία. Οι φλέβες και οι αρτηρίες απολινώνονται και διατέµνονται είτε µε χρήση αυτόµατων συρραπτικών, είτε µε τη χρήση µη απορροφήσιµων µονοκλονικών ραµµάτων. - 34 -
Εικόνα 10. Οπίσθια άποψη της (αρ) πύλης. Κινητοποίηση της πνευµονικής αρτηρίας από τον στελεχιαίο βρόγχο [25]. Παρασκευή πνευµονικής αρτηρίας (από την πρόσθια ή οπίσθια πύλη) και της άνω πνευµονικής φλέβας από πρόσθια πύλη Παρασκευή, απολίνωση και διατοµή των: κάτω πνευµονικού συνδέσµου, κάτω πνευµονικής φλέβας από την οπίσθια πύλη και απολίνωση και διατοµή της άνω πνευµονικής φλέβας και πνευµονικής αρτηρίας από την πρόσθια. Παρασκευή του στελεχιαίου βρόγχου από οπίσθια πύλη. Προσοχή στην αποψίλωσή του από βρογχικές αρτηρίες λόγω ενδεχόµενης ισχαιµικής νέκρωσης του κολοβώµατος και κινδύνου δηµιουργίας βρογχο-πλευρικού συριγγίου σε 2 ο χρόνο. Απόσυρση του ενδοτραχειακού σωλήνα λίγα εκατοστά κεντρικότερα. ιευκόλυνση παρασκευής µε περιφερικότερο αποκλεισµό και έλξη. Ελαχιστοποίηση του κολοβώµατος. Απολίνωση και διατοµή του στελεχιαίου βρόγχου µε αυτόµατο συρραπτικό ή µε το χέρι. Έλεγχος στεγανότητας του κολοβώµατος µε εφαρµογή πιέσεως (20 cm peak pressure). - 35 -
Εικόνα 11. Απολίνωση και διατοµή της πνευµονικής αρτηρίας µε χρήση αυτόµατου συραπτικού. Ο βρόγχος απολινώνεται και διατέµνεται είτε µε τη χρήση αυτόµατων συρραπτικών, είτε µε απορροφήσιµο ράµµα και η γραµµή συρραφής ενισχύεται µε πρόσθετες επικαλυπτικές ραφές. «Κάλυψη» βρογχικού κολοβώµατος µε χρήση: µεσοπλεύριου κρηµνού, τοιχωµατικού υπεζωκότα, περικαρδιακού λίπους ή µε την άζυγο φλέβα. - 36 -
Εικόνα 12. Απολίνωση και διατοµή του (αρ) στελεχιαίου βρόγχου και εν συνεχεία των (αρ) κάτω και άνω πνευµονικών φλεβών [25]. Σε περιπτώσεις όπου παρουσιάζεται κατά την επέµβαση δυσκολία χειρισµών στην πύλη του πνεύµονα µε επακόλουθη δυσκολία στην παρασκευή και απολίνωση των αγγείων, τότε κρίνεται σκόπιµη η διενέργεια ενδοπερικαρδιακής πνευµονεκτοµής. Αυτή επιτυγχάνεται ως εξής: Αναγνώριση-διατήρηση φρενικού νεύρου. Απώθηση του δεξιού κόλπου και της άνω κοίλης φλέβας. Παρασκευή των τριών αγγειακών στοιχείων ενδοπερικαρδιακά Απολίνωση κατά σειρά: αρτηρία-άνω φλέβα-κάτω φλέβα (Εικόνα 13). - 37 -
Εικόνα 13. (Αρ) ενδοπερικαρδιακή πνευµονεκτοµή. ιάνοιξη του περικαρδίου. Παρασκευή και κινητοποίηση των πενυµονικών αγγειακών κλάδων. Μετά το πέρας της εκτοµής και αφαίρεσης του παρασκευάσµατος τοποθετείται στο ηµιθωράκιο σωλήνας θώρακος αφενός για την παροχέτευση των αιµατηρών συλλογών και αφετέρου για την εξισορρόπηση του µεσοθωρακίου το οποίο µετά την αφαίρεση του πνεύµονα και λόγω του κενού χώρου µετατοπίζεται προς την σύστοιχη µε την εκτοµή πλευρά. Σηµαντική µετατόπιση του µεσοθωρακίου προκαλεί επιβάρυνση της καρδιακής λειτουργίας µε επακόλουθη αιµοδυναµική αστάθεια ή ακόµα και καρδιακή καταπληξία. Ο σωλήνας θωρακικής παροχέτευσης ανοίγεται ανά 1 ώρα για 5 περίπου λεπτά και παραµένει κλειστός τον υπόλοιπο χρόνο της ώρας. Η αφαίρεση του σωλήνα θώρακος διενεργείται το πρωί της 1 ης µετεγχειρητικής ηµέρας και εφόσον η ακτινογραφία θώρακος είναι µέσα σε αποδεκτά για την επέµβαση πλαίσια. - 38 -
Εικόνα 14. Μετά το πέρας της (δε) πνευµονεκτοµής διακρίνονται τα κολοβώµατα των αγγειακών κλάδων καθώς και του στελεχιαίου βρόγχου στη (δε) πύλη. Επίσης διακρίνονται ο οισοφάγος, η άζυγος φλέβα, το περικάρδιο και η σπονδυλική στήλη (φωτογραφία αρχείου). II. Β. Λοβεκτομή Η λοβεκτοµή αποτελεί την επέµβαση εκλογής για την χειρουργική εξαίρεση της νόσου σε πρώιµα στάδια. Σε αντίθεση µε τις περιορισµένες εκτοµές (τµηµατεκτοµή και µη ανατοµική σφηνοειδή εκτοµή) επιτυγχάνεται η συναφαίρεση της πρωτοπαθούς εστίας µαζί µε τους ενδοπαρεγχυµατικούς λεµφαδένες, παρέχοντας ασφαλή χειρουργικά όρια ελεύθερα νόσου [14]. Μια πρόσφατη µελέτη συνέκρινε τη λοβεκτοµή µε τις πιο περιορισµένες εκτοµές και κατέληξε στο συµπέρασµα ότι οι τελευταίες δεν βελτιώνουν την θνητότα, τη θνησιµότητα και την πνευµονική λειτουργία. Λόγω του µεγαλύτερου ποσοστού θνητότητας και της υποτροπής της νόσου σχετιζόµενες µε τις πιο περιορισµένες εκτοµές, η λοβεκτοµή αποτελεί την - 39 -
επέµβαση εκλογής στην αφαίρεση περιφερικών όγκων σταδίου Τ1Ν0 [26]. Επίσης, πρέπει να επιλέγεται σε περιπτώσεις περιφερικών καρκινικών όγκων, ενώ αντιθέτως η πνευµονεκτοµή αποτελεί επέµβαση εκλογής σε κεντρικούς όγκους. Παρότι παρατηρούνται καλύτερα αποτελέσµατα και το ποσοστό υποτροπής της νόσου είναι χαµηλότερο, ορισµένοι ασθενείς δεν δύναται να υπεβληθούν σε λοβεκτοµή και πρέπει να οδηγηθούν στη λύση µιας πιο περιορισµένης εκτοµής. Ασθενείς µε οριακή πνευµονική λειτουργία ή µε ιστορικό προηγηθείσας πνευµονικής εκτοµής θεωρούνται ως υποψήφιοι για τµηµατεκτοµή [14]. Για το δεξιό πνεύµονα τα είδη της λοβεκτοµής είναι τα εξής: η δεξιά άνω λοβεκτοµή, η µέση λοβεκτοµή και δεξιά κάτω λοβεκτοµή. Στον αριστερό πνεύµονα διακρίνονται 2 είδη λοβεκτοµής: η αριστερή άνω και η αριστερή κάτω λοβεκτοµή. ΙΙ.B.1. Τεχνική της λοβεκτομής [27] Η τεχνική (Εικόνες 15-20) και τα χειρουργικά εργαλεία που χρησιµοποιούνται για τη διενέργεια λοβεκτοµής είναι παρεµφερή για όλους τους πνευµονικούς λοβούς. Σαν παράδειγµα παρακάτω περιγράφεται η τεχνική της δεξίας άνω λοβεκτοµής, η διενέργεια της οποίας θεωρείται και η δυσκολότερη τεχνικά: διενέργεια οπισθιοπλάγιας θωρακοτοµής και είσοδος στο ηµιθωράκιο διά του 5 ου µεσοπλευρίου διαστήµατος Κυκλοτερής διαίρεση του µεσοθωρακικού υπεζωκότα. Οπίσθια απόσπαση του πνεύµονα Εκτίµηση και αποστολή για βιοψία ύποπτων λεµφαδένων. Αναγνώριση και προστασία των φρενικού νεύρου - άνω κοίλης φλέβας - αζύγου φλέβας από πρόσθια πύλη. Αναγνώριση και προστασία των αζύγου φλέβας-οισοφάγου-δεξιού πνευµονογαστρικού από οπίσθια πύλη. Παρασκευή, απολίνωση και διατοµή της δεξιάς άνω πνευµονικής φλέβας µε αναγνώριση και διαφύλαξη του κλάδου για το µέσο λόβο. Παρασκευή των κλάδων της πνευµονικής αρτηρίας του κορυφαίου τµήµατος του άνω λοβού (κορυφαίου-πρόσθιου και κορυφαίου-οπίσθιου κλάδου) από πρόσθια πύλη. Απολίνωση και διατοµή αυτών. Πρόσθια κατάσπαση του πνεύµονα και διάνοιξη του µεσοθωρακικού υπεζωκότα στην οπίσθια πύλη. Παρασκευή του κυρίως άνω βρόγχου. ιάνοιξη της διαγώνιας µεσολοβίου σχισµής στην συνένωσή της µε την οριζόντια µεσολόβιο. Ανεύρεση των µσολόβιων κλάδων της πνευµονικής - 40 -
αρτηρίας και απολίνωση και διατοµή αυτών του άνω λοβού µε διαφύλαξη των κλάδων για το µέσο λοβό και του κορυφαίου τµήµατος του κάτω λοβού. ιαχωρισµός του άνω λοβού απο τον κάτω µε διατοµή της διαγωνίου µεσολοβίου σχισµής, καθώς και του άνω λοβού από τον µέσο µε διατοµή της οριζόντιας µεσολοβίου σχισµής. Απολίνωση και διατοµή του κυρίως άνω βρόγχου. Αφαίρεση του παρασκευάσµατος. Τοποθέτηση περαστών ραφών µεταξύ του µέσου και κάτω λοβού µε σκόπό την αποφυγή πιθανής συστροφής του µέσου λοβού. Αιµόσταση και έκπτυξη του πνευµονικού παρεγχύµατος. Τοποθέτηση σωλήνα θωρακικής παροχέτευσης. Σύγκλειση χειρουργικής τοµής. - 41 -
Εικόνα 15(Α-Β)- (Α) ιατοµή του µεσοθωρακικού υπεζωκότα στην πύλη του πνέυµονα και ανάδειξη των αγγειακών κλάδων στην πρόσθια πύλη. (Β) Μετά την παρασκευή, απολίνωση και διατοµή της (δε) άνω πνευµονικής φλέβας διακρίνονται οι κλάδοι της πνευµονικής αρτηρίας για τον άνω λοβό. Ακολουθεί η απολίνωση και διατοµή των κορυφο-οπίσθιου και κορυφο-πρόσθιου κλάδων της πνευµονικής αρτηρίας [27]. - 42 -
Εικόνα 16. Οπίσθια πύλη µετά τη διάνοιξη του µεσοθωρακικού υπεζωκότα [27]. Εικόνα 17. ιαχωρισµός της διαγώνιας µεσολόβιου σχισµής [27]. - 43 -
Εικόνα 18. Παρασκευή και διάνοιξη της διαγώνιας µεσολοβίου σχισµής στην συνένωσή της µε την οριζόντια µεσολόβιο. Ανεύρεση των µσολόβιων κλάδων της πνευµονικής αρτηρίας και απολίνωση και διατοµή αυτών του άνω λοβού µε διαφύλαξη των κλάδων για το µέσο λοβό και του κορυφαίου τµήµατος του κάτω λοβού [27]. Εικόνα 19. Απολίνωση και διατοµή του κυρίως άνω βρόγχου [27]. - 44 -
Εικόνα 20- (Α). Κατάσπαση του λοβού και διαχωρισµός τηε ελάσσονος µεσολοβίου σχισµής, Απολίνωση και διατοµή των λοιπών κλάδων της πνευµονικής φλέβας γαι τον άνω λοβό (του κατώτερου και οπίσθιου τµηµατικού κλάδου). (Β). Μετά την αφαίρεση του παρασκευάσµατος τοποθετούνται περαστές ραφές για την καθήλωση µεταξύ τους του µέσου και κάτω λοβού, µε σκοπό την αποφυγή της συστροφής του µέοσυ λοβού [27]. - 45 -
II. Γ. Τμηματεκτομή και περιορισμένες εκτομές [14] Οι πνευµονικές εκτοµές που περιλαµβάνουν εκτοµή µικρότερη από ένα πνευµονικό λοβό διαχωρίζονται στις ανατοµικές τµηµατεκτοµές και στις µη ανατοµικές σφηνοειδής εκτοµές. Οι εκτοµές αυτές υιοθετούνται ως εναλλακτικές λύσεις σε περιπτώσεις όπου λόγω κακής πνευµονικής λειτουργίας η διενέργεια λοβεκτοµής θεωρείται επισφαλής. II. Γ. 1. Τμηματεκτομή Η προεγχειρητική βρογχοσκόπηση είναι απαραίτητη πριν την τµηµατεκτοµή για να εξακριβωθεί ότι οι τµηµατικοί βρόγχοι είναι ελεύθεροι νόσου. Η παρουσία πίεσης εκ των έξω, οι φλεγµονώδεις αλλοιώσεις και η ύπαρξη όγκων απαιτούν πιο εκτεταµένες επεµβάσεις. Επιπλέον, εάν οι επιχώριοι λεµφαδένες αποβούν θετικοί για κακοήθεια, η τµηµατεκτοµή παύει να αποτελεί θεραπευτική επέµβαση. Το µέγεθος και η θέση του όγκου αποτελούν επίσης σηµαντικά κριτήρια. Για τη διενέργεια τµηµατεκτοµής οι όγκοι πρέπει να εντοπίζονται περιφερικά και να είναι µικρότεροι από 3 εκ. σε διάµετρο [14]. Συνήθως το πρόσθιο, κορυφαίο και οπίσιθιο τµήµα του δεξιού άνω λοβού και το κορυφαίο, έσω βασικό τµήµα του δεξιού κάτω λοβού υπόκεινται σε τµηµατεκτοµή στο δεξιό πνέυµονα. Ο µέσος λοβός δεν δύναται να υπεβληθεί σε τµηµατεκτοµή εξ αιτίας του ελάχιστου λειτουργικκού τµήµατος που θα παραµείνει µετά την εκτοµή. Για τον αριστερό πνεύµονα, το κορυφαίο, κορυφαίο-οπίσθιο και το τµήµα της γλωσσίδας δύναται να αφαιρεθούν από τον άνω λοβό, ενώ όσον αφορά στον κάτω λοβό, µπορούν να αφαιρεθούν το κορυφαίο, το πρόσθιο-έσω και το βασικό τµήµα [14]. Όπως και µε την λοβεκτοµή η προσέγγιση γίνεται µέσω οπίσθιο-πλάγιας θωρακοτοµής διά του 5 ου µεσοπλεύριου διαστήµατος (Εικόνα 21) [28]. - 46 -
Εικόνα 21. Τµηµατεκτοµή του κορυφαίου τµήµατος (δε) κάτω λοβού. (Α). ιάνοιξη της µεσολοβίου και παρασκευή και απολίνωση του κορυφαίου τµηµατικού κλάδου της πνευµονικής αρτηρίας. (Β). Ακολουθεί η διατοµή του τµηµατικού βρόγχου για το αντίστοιχο βρογχοπνευµονικό τµήµα [28]. II. Γ. 2. Μη ανατομική («σφηνοειδής») εκτομή Η εκτοµή αυτή χρησιµοποιείται για λήψη βιοψίας πνευµονικού παρεγχύµατος συνήθως σε περιπτώσεις ενδοπαρεγχυµατικής πνευµονίας, σαρκοείδωσης ή ακτινικής βλάβης. Σε ασθενείς µε καρκίνο του πνεύµονα έχουν ένδειξη µόνο σε περιπτώσεις εκτοµής µικρών περιφερικών οζιδίων. Η ανατοµική τµηµατεκτοµή υπερέχει έναντι της σφηνοειδούς εκτοµής διότι αφενός η διατµηµατική αφαίρεση των λεµφαδένων παρέχει πιο ασφαλή όρια εκτοµής, αφετέρου η αφαίρεση των ενδοπαρεγχυµατικών λεµφαδένων µαζί µε τους τµηµατικούς βρόγχους καλύτερη σταδιοποίηση. Η προσέγγιση γίνεται κατά όµοιο µε την τµηµατεκτοµή τρόπο (Εικόνα 22). Εικόνα 22. Μη ανατοµική σφηνοειδής εκτοµή [28]. - 47 -
Κ ε φ ά λ α ι ο I I I Η ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ (ΑΠΩΛΕΙΑ ΑΙΜΑΤΟΣ) ΚΑΤΑ ΤΙΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ ΓΙΑ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΚΑΙ Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ Η µετεγχειρητική αιµορραγία µετά από εκτοµή του πνεύµονα για τη χειρουργική θεραπεία του βρογχογενούς καρκίνου είναι σχετικά µικρή, κυµαινόµενη από 0.6 % έως και 6 % [4,5,29]. Ευτυχώς, ένα σηµαντικό ποσοστό των διεγχειρητικών αιµορραγιών θα απαιτήσει απλή µετάγγιση, και µόνο ένα µικρότερο ποσοστό θα αντιµετωπιστεί µε επανεπέµβαση για τον έλεγχο της αιµορραγίας. Πράγµατι, σύµφωνα µε τυχαιοποιηµένη προοπτική µελέτη των Allen και συνεργατών επί 1023 ασθενών υποβληθέντων σε κάποια εκτοµή του πνεύµονα για την θεραπεία βρογχογενούς καρκίνου, ενώ το µέσο ποσοστό αυτών που αιµορράγησαν ήταν 3.9 %, µόνο το 2.4 % εξ αυτών αντιµετωπίσθηκε µε µετάγγιση, και µόνο στο 1.5 % η αιµορραγία απαίτησε επανεπέµβαση [5]. Σε µια άλλη µελέτη των Harpole και συνεργατών αναφέρεται ποσοστό 3 % των ασθενών που θα απαιτήσουν µετάγγιση άνω των 4 µονάδων αίµατος, µετά από λοβεκτοµή ή πνευµονεκτοµή [30]. Θα µπορούσε κάποιος λοιπόν κάποιος να υποθέσει, ότι η µετεγχειρητική αιµορραγία αποτελεί επιπλοκή δευτερεύουσας σηµασίας, εκτός των περιπτώσεων φυσικά που θέτει σε κίνδυνο τη ζωή του ασθενούς, αφού σύµφωνα µε την παραπάνω έγκριτη µελέτη της Mayo Clinic [5], αλλά και από άλλες µελέτες, δεν ξεπερνά σε ποσοστό το 1.8 % [31]. Αν όµως κάποιος εξετάσει επισταµένα τις σχετικές µελέτες, θα διαπιστώσει ότι η επιπλοκή αυτή είναι ιδιαίτερα σηµαντική. Και πρώτα-πρώτα, η θνητότητα που συνοδεύει την επανεπέµβαση για µετεγχειρητική αιµορραγία προσεγγίζει το 15 % [32]. εύτερο, προσδίδει στον ασθενή όλες τις σχετιζόµενες µε την µετάγγιση επιπλοκές, που εκφράζονται µε σηµαντικά υψηλότερη νοσηρότητα και χρόνο νοσηλείας [32]. Τέλος, σχετίζεται µε το προσφάτως περιγραφέν κλινικό φαινόµενο της ανοσοτροποποιησης και της υποτροπής των καρκινικών όγκων (βλέπε Κεφάλαιο V). Άλλωστε, ένας από τους σκοπούς της µελέτης αποτελεί την ανάδειξη οποιασδήποτε επίδρασης των χορηγηθέντων µεταγγίσεων στα πρώιµα, αλλά κυρίως στα απώτερα αποτελέσµατα. - 48 -
Ας δούµε όµως τώρα τους παράγοντες που σχετίζονται µε την επέλευση της διεγχειρητικής και άµεσης µετεγχειρητικής αιµορραγίας στον χειρουργηθέντα ασθενή µε βρογχογενή καρκίνο. Αδρά θα µπορούσε κανείς να αναγνωρίσει σαν τέτοιους το είδος της θωρακοτοµής, το είδος και η έκταση της χειρουργικής εκτοµής (βαρύτητα και είδος της επέµβασης), καθώς και το «παθοφυσιολογικό υπόβαθρο» του ασθενούς. Με βάση την παραπάνω απαρίθµηση, ας δούµε αναλυτικότερα την «συνεισφορά» καθ ενός από τους παραπάνω παράγοντες: Α) Το είδος της θωρακοτομής. Ο τραυµατισµός του νευραγγειακού µίσχου που περιλαµβάνει τα µεσοπλεύρια αγγεία και εντοπίζεται στο κατώτερο χείλος της πλευράς, εγκυµονεί τον κίνδυνο αιµορραγίας τόσο κατά την είσοδο στο θώρακα, όσο και άµεσα µετεγχειρητικά [32]. Επίσης, η αποφυγή διαχωρισµού των θωρακικών µυών (muscle-sparing thoracotomy) κατά την εκτέλεση της θωρακοτοµής, ελαττώνει ένα παράγοντα πιθανής µετεγχειρητικής αιµορραγίας. Β) Η βαρύτητα και το είδος της χειρουργικής τεχνικής. Οι χειρουργικές επιλογές στην θεραπεία του καρκίνου του πνεύµονα περιλαµβάνουν όπως προαναφέρθηκε την πνευµονεκτοµή, τη λοβεκτοµή, τη τµηµατεκτοµή και τέλος τη µη ανατοµική σφηνοειδή εκτοµή. Σύµφωνα µε µελέτη των Allen και συνεργατών σε 1023 ασθενείς, το ποσοστό µετεγχειρητικής αιµορραγίας σε σχέση µε τον τύπο της εκτελεσθείσας επέµβασης έχει ως εξής: µετά από τµηµατεκτοµή 1 %, µετά από πνευµονεκτοµή 2 %, µετά από µονήρη λοβεκτοµή 3 %, µετά από διλοβεκτοµή 5 %, και µετά από συνδυασµό κάποιων από τις παραπάνω επεµβάσεις, 6 %. Στην περίπτωση των µειζόνων εκτοµών (πνευµονεκτοµής, λοβεκτοµής) απαιτείται η παρασκευή και απολίνωση µεγάλων αγγειακών κλάδων όπως αυτού του στελέχους ή των κύριων κλάδων της πνευµονικής αρτηρίας ή κάποιας πνευµονικής φλέβας. Είναι αυτονόητο, ότι ο χειρουργικός χειρισµός αυτών των µειζόνων αγγειακών κλάδων, η δύσκολη κινητοποίηση και παρασκευή τους σε περιπτώσεις γειτνίασης του όγκου ή διήθησης των επιχώριων λεµφαδένων, εγκυµονεί κίνδυνο σοβαρής αιµορραγίας. Η αιµορραγία αυτού του τύπου θα απαιτήσει την άµεση επαναδιάνοιξη της θωρακοτοµής για τη σωτηρία του ασθενούς [33]. Αλλά ακόµη και οι µικρότερης βαρύτητας εκτοµές εµπεριέχουν τον - 49 -
κίνδυνο αιµορραγίας από άλλες «θέσεις». Τέτοιες είναι όλες οι θέσεις διαίρεσης του πνευµονικού παρεγχύµατος (γραµµή συρραφής), όπως στις περιπτώσεις που υπάρχει ατελής µεσολόβιος σχισµή ή σε περιπτώσεις άτυπης σφηνοειδούς εκτοµής [34]. Ο κίνδυνος αιµορραγίας αυξάνεται επίσης κατά την διεγχειρητική αποκόλληση συµφύσεων όπως στις περιπτώσεις προεγχειρητικής ακτινοβολίας, ή στις περιπτώσεις που απαιτείται εξωυπεζωκοτική εξαίρεση του όγκου. Επιπλέον, σε καρκινικούς όγκους προχωρηµένου σταδίου όπου παρατηρείται διήθηση του θωρακικού τοιχώµατος, όπως για παράδειγµα σε όγκους Pancoast, τότε θα συνεξαιρεθεί και το τµήµα αυτό του τοιχώµατος, γεγονός που εγκυµονεί ακόµα υψηλότερο κίνδυνο αιµορραγίας [35]. Τέλος, αν κατά διάρκεια της επεµβάσεως διενεργηθεί βιοψία λεµφαδένος ή λεµφαδενικός καθαρισµός µεσοθωρακίου τότε αναµένεται υψηλότερος κίνδυνος µετεγχειρητικής αιµορραγίας. Πράγµατι, κατά τον Allen και συνεργάτες, το ποσοστό των ασθενών που χρειάστηκαν µετάγγιση ή επανεπέµβαση για αιµορραγία έφθασε το 5 % [5]. Γ) Το «παθοφυσιολογικό υπόβαθρο» του ασθενούς. Στους παράγοντες αυτούς περιλαµβάνονται η ηλικία, η προεγχειρητική λήψη φαρµάκων, η περιφερική αρτηριοπάθεια, η υπέρταση, η ηπατοπάθεια, η νεφροπάθεια και η παρουσία διαταραχών πηκτικότητας του ασθενούς. Είναι γνωστό πως η ηλικία σχετίζεται µε αυξηµένο κίνδυνο µετεγχειρητικής αιµορραγίας, κυρίως λόγω της «σκλήρυνσης» των µικρών αγγείων. Έχει αποδειχθεί ότι ενώ για ασθενείς κάτω των 50 ετών το ποσοστό µετεγχειρητικής αιµορραγίας προσεγγίζει το 3 %, για τους άνω των 80 ετών, ανέρχεται στο 6 % [5]. Η υπέρταση, η περιφερική αρτηριοπάθεια και η νεφρική ανεπάρκεια συνδέονται µε τον ίδιο µηχανισµό πρόκλησης αιµορραγίας, δηλαδή µέσω της αναφερθείσας «αρτηριοπάθειας». Η λήψη αντιπηκτικών ή αντιαιµοπεταλιακών σκευασµάτων και η ηπατοπάθεια ευθύνονται όπως αναµένεται για αυξηµένο ποσοστό µετεγχειρητικής αιµορραγίας. Σε µια από τις µελέτες µας, αναδείξαµε ότι η διεγχειρητική χρήση απροτινίνης, ενός παράγοντα που συµβάλλει στη διατήρηση της λειτουργικότητας των αιµοπεταλίων, ελαττώνει τις µετεγχειρητικές απώλειες αίµατος [36] κατά 46% την 1 η και κατά 45% την 2 η µετεγχειρητική ηµέρα αντίστοιχα. - 50 -
Κ ε φ ά λ α ι ο I V ΑΝΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΜΕΤΑΓΓΙΣΗ ΟΜΟΛΟΓΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ ΣΤΟΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΟ ΑΣΘΕΝΗ Η διεγχειρητική απώλεια αίµατος αποτελεί σηµαντική αιτία αναιµίας στην χειρουργική ογκολογία, ιδιαίτερα σε πολύπλοκες, ή µεγάλης διάρκειας επεµβάσεις [37-40]. Η αναιµία της χρόνιας νόσου, η χηµειοθεραπεία και η κακή θρέψη των ασθενών είναι µερικοί από τους παράγοντες της προεγχειρητικής αναιµίας. Επιπλέον, η εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου και το κλινικό στάδιο επηρεάζουν τον κίνδυνο της προεγχειρητικής αναιµίας σε καρκινοπαθείς [38,39,41]. Η µετεγχειρητική αναιµία µπορεί να επιδεινωθεί από τη συµπληρωµατική χηµειο- ή ακτινοθεραπεία. Το αναφερόµενο ποσοστό της διεγχειρητικής αναιµίας σε ογκολογικούς ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε χειρουργική εκτοµή κυµαίνεται από 25 έως 75% [42]. Συστηµατική ανάλυση πάνω από 100 πρωτοκόλλων µε χηµειοθεραπευτικά σχήµατα ανέδειξε ότι ποσοστό 50-60% των ασθενών µε πρωτοπαθείς όγκους πνεύµονα, γυναικολογικούς ή όγκους του ουροποιητικού πάσχουν από χρόνια αναιµία [43]. Σε µια πρόσφατη µελέτη µε υλικό πάνω από 15.000 ασθενών, διαπιστώθηκε ότι το 39% αυτών ήταν αναιµικοί κατά την έναρξη της µελέτης, µε µεγαλύτερο ποσοστό πρωτοεµφανιζόµενης αναιµίας σε αυτούς που ξεκίνησαν χηµειοθεραπεία [44]. Η χορήγηση προεγχειρητικής χηµειοθεραπείας έχει αποδειχθεί ότι επιδεινώνει την προεγχειρητική αναιµία µε αποτέλεσµα την ακύρωση των ωφελειών της χηµειοθεραπείας [45]. Ως συνέπεια των ανωτέρω, η διερεύνηση και η διόρθωση της προεγχειρητικής αναιµίας και όχι µόνο η διεγχειρητική ή η µετεγχειρητική αντιµετώπισή της σε όλους τους ογκολογικούς ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργική επέµβαση αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο. Οι µεταγγίσεις οµόλογου αίµατος αποτελούν προσωρινή λύση στο πρόβληµα της περιεγχειρητικής αναιµίας όχι µόνο λόγω των λοιµωδών, αλλά και λόγω των µη λοιµωδών κινδύνων που ενέχουν. Τεχνικές διαφύλαξης του αίµατος, όπως η προεχγειρητική αυτόλογη προκατάθεση (PAD=Preoparetive Autologous Donation), η οξεία ισο-ογκαιµική αιµοαραίωση (ANH= Acute Normovolemic Hemodilution), διεγχειρητική διαφύλαξη αίµατος (perioperative blood salvage), η αποφυγή άσκοπης - 51 -