Δ ρ Σταματίνα Χ. Νικοπούλου

Έρευνα στη Γυναικεία Αναπαραγωγή Μεθοδολογία και πρακτικές εφαρμογές της έρευνας στην υπογονιμότητα Δ ρ Σταματίνα Χ. Νικοπούλου Ενδοκρινολόγος Νοσοκομείο «ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ» Αθήνα

Υπογοναδισμός Αντισύλληψη Υπογονιμότης Γηράσκων Άνδρας Στυτ.Δυσλειτουργία Τι είναι η Ανδρολογία; ; Andrology E.Nieschlag-H.M.Behre 2010

Andrology E. Nieschlag, HM Behre, 2010

Διαταραχές σπερματογένεσης Ανδρική υπογονιμότητα Ανδρική Υπογονιμότητα Διαταραχές σπερματογένεσης

Η αλληλουχία των κυτταρικών μεταβολών που λαμβάνει χώρα στα σπερματικά σωληνάρια του όρχι και οδηγεί τα άωρα κύτταρα του σπερματικού επιθηλίου στα ώριμα σπερματοζωάρια ρ

Η διαδικασία αυτή ξεκινά από την εφηβεία, με την έναρξη της κατά ώσεις έκκρισης των γοναδοτροπινών FSH LH και συνεχίζεται στη μεγαλύτερη διάρκεια της ζωής του άνδρα.

Σχήμα ωοειδές Όγκος 15 30 κ.εκ. Βάρος 25 γρ. (10 45)

Εκφορητική οδός Επιδιδυμίδα Σπερματικός πόρος Προστατική, πεϊκή ουρήθρα Επικουρικοί αδένες Σπερματικά κυστίδια Προστάτης

1. Σπερματικά σωληνάρια (tubules seminiferous) 2. Διάμεσος ιστός (intertubular tissue)

Σπερματικά σωληνάρια 1. Σωματικά κύτταρα: α. Βασικά κύτταρα Sertoli (περιφέρεια) και β. τα περισωληναριακά κύτταρα 2. Κύτταρα γεννητικού επιθηλίου (κεντρικά) Ο ανθρώπινος όρχις περιλαμβάνει ~600Χ10 6 σπερματικά σωληνάρια, μήκους 30 80εκ και χωρισμένα (ανά ά 1 3) σε λοβίδια

Διάμεσος ιστός 1. Διάμεσα κύτταρα Leydig (interstitial cells): παράγουν και εκκρίνουν την τεστοστερόνη και τον INSL 3 2. Μυοειδή κύτταρα (myoid cells) Αποτελεί το 12 15% 15% του όγκου του όρχεος.. Το 10 20% αυτού κύτταρα Leydig

Andrology E.Nieschlag, H.M.Behre 2009

Σωματικά κύτταρα 1. Βασικά ή Σερτόλεια κύτταρα Αποτελούν το λειτουργικό σκελετό του σπερματικού σωληναρίου ρυθμίζοντας τη σπερματογένεση. Ο αριθμός τους καθορίζει τόσο τον όγκο του όρχι όσο και τον ρυθμό και αριθμό της σπερματογένεσης (1 Σερτόλειο/10 σπερματογόνια).

Χαρακτηριστικά: Προεφηβική ζωή: διάχυτα και ακατάστατα με έντονη μιτωτική δραστηριότητα, Στην ενήβωση: διάταξη στην περιφέρεια σε άμεση σχέση με την βασική μεμβράνη Αιματο ορχικός ορχικός φραγμός

Στηρικτική και τροφοδοτική αποστολή Αιματο ορχικός ορχικός φραγμός Σύνθεση και μεταβολισμός μ στεροειδών και πεπτιδικών ορμονών Παραγωγή σύνθεση υγρού σπερματικού σωληναρίου Κεντρικός ρόλος τόσο στη ρύθμιση της υποθαλαμουποφυσιακής λειτουργίας όσο και στην παρακρινική ρύθμιση του όρχεος Λειτουργική στήριξη του σπερματικού επιθηλίου

αποτελείται από μεμβρανικέςπρωτείνες των στενών συνδέσεων (tight junctions) των Σερτολείων κυττάρων συμπλέγματα ρυθμιστικών και δομικών πρωτεϊνών μεταφορείς φαρμάκων

Εμποδίζει εκλεκτικά τη δίοδο ύδατος, ηλεκτρολυτών, ιόντων, ορμονών, ουσιών που δρουν παρακρινικά Ανοσολογική πύλη για τον διαχωρισμό των αντιγόνων και για την αποφυγή παραγωγής αντι σπερματικών αντισωμάτων Πολικότητα στα κύτταρα του όρχι Πολικότητα Ρυθμίζεται από συντονισμένες δράσεις Τεστοστερόνης και κυτοκινών πρωτεινικέςκινάσες πρωτείνες πολικότητας τοπικούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς

Διαδοχικά στάδια εξέλιξης: Αρχέγονα κύτταρα μετατροπή τους σε διαφοροποιημένα σπερματοζωάρια

Κύκλος γεννητικού επιθηλίου= 74 ημέρες Σπερματογόνια: μιτωτική διαίρεση και διαφοροποίηση διπλοειδικών γεννητικών κυττάρων Σπερματοκύτταρα: ρ μειωτική διαίρεση Σπερμιογένεση (Σπερματίδες Σπερματίδες): μετατροπή των απλοειδικών κυττάρων σε σπερματοζωάρια

Σπερματογένεση Σπερματογόνια Α Μίτωση Σπερματογόνια Β ---------------------------------------------------------------------- Σπερματοκύτταρα Α (SC1) (Α μειωτική διαίρεση) Μείωση Σπερματοκύτταρα B (SC2) (Β μειωτική διαίρεση) Σπερμιογένεση Ωρίμανση Σπερματίδες στρογγύλες (RS) Σπερματίδες επιμήκεις (ES) Andrology E.Nieschlag, H.M.Behre 2009

Από το σπερματογόνιο στη σπερματίδα Έναρξη στην εφηβεία (ολοκλήρωση της ωρίμανσης και του πολλαπλασιασμού των Σερτολείων κυττάρων) Μαζική κυτταρική διαίρεση (10 3 σπερμ/ζωάρια / sec) 200 300 εκατομμύρια /ημέρα

Από τη σπερματίδα στο ώριμο σπερματοζωάριο Πύκνωση του πυρήνα Ιστόνες ανταλλαγή πρωταμίνης Ανενεργοποίηση του DNA των σπερματο/ρίων Ελλειψη διορθωτικών συστημάτων του DNA Σχηματισμός ακροσώματος, ουράς κλπ Αποβολή περίσσειας κυτταρο πλάσματος

Σπερματοζωάρια Σπερματίδες (LS:επιμηκυσμένες, ES:στρογγύλες) P: σπερματοκύτταρα JC: αιματο ορχικός ορχικός φραγμός SC: Σερτόλεια κύττ. Ad, Ap:Σπερματογόνια (Dark, Pale) PT: Περισωληναριακά κύττ.

Η θέση την οποία κατέχουν τα γεννητικά κύτταρα στο σπερματικό επιθήλιο δεν είναι τυχαία. Αντίθετα υπάρχει υψηλός βαθμός κυκλικής αρχιτεκτονικής οργάνωσης του επιθηλίου η οποία χαρακτηρίζεται από ομάδες λειτουργικά συναφών κυττάρων, η τοποθέτηση των οποίων μέσα στο επιθήλιο είναι σταθερή (τα άωρα κύτταρα προς τη βασική μεμβράνη και τα ώριμα προς τον αυλό) και επιπλέον έχει σχέση με τη φάση και το στάδιο του κύκλου ωρίμανσης του επιθηλίου. 28

Κύτταρα Leydig Leydig (Franz Leydig 1850): Παραγωγή και έκκριση της τεστοστερόνης, η παρουσία της οποίας δημιουργεί και ενεργοποιεί την φυλετική ταυτότητα, λειτουργία και αναπαραγωγή. Έκκριση του INSL 3, παράγοντα καθοριστικού στην κάθοδο των όρχεων. Διακρίνονται σε: Μητρικά Leydig cells (stem cells) Πρόδρομα Leydig Εμβρυϊκά Leydig νεογνικά Leydig υποστροφή Κύτταρα Leydig του ενήλικα Άγνωστη ηη η προέλευσή τους (μεσόνεφρος, νευρική ακρολοφία;)

Κύτταρα του ανοσοποιητικού Μακροφάγα *(1/10 50 Leydig) Λεμφοκύτταρα* Νευρικές ίνες * μέσω των παραγομένων κυτοκινών, ελευθέρων ριζών Ο2, ΝΟ και προσταγλανδινών ρυθμίζουν τον πολ/σμό, τη διαφοροποίηση αλλά και την λειτουργία των κυττάρων Leydig

BV: Αιμοφόρο αγγείο S: Σερτόλειο κύτταρο M: Μαστοκύτταρο αρο L: κύτταρα Leydig D: δενδριτικό κύτταρο MP: Μακροφάγο T: Τ λεμφοκύτταρο

Παρά την ανατομική τους ανεξαρτησία, τα δύο τμήματα του όρχι είναι στενά συνδεδεμένα λειτουργικά. Η σπερματογένεση αποτελεί τη δεύτερη λειτουργία του οργάνου με πρώτη και χρονικά και σημασιολογικά την σύνθεση των ανδρογόνων, η παρουσία των οποίων είναι εκ των «ουκ άνευ» για την πραγματοποίησή της.

Ανδρογόνα Σπερματογένεση

ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΠΑΡΑΚΡΙΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ

Αυξητικοί παράγοντες Κυτοκίνες Νευροπεπτίδια Άλλα πεπτίδια και ορμόνες (πχ γλουκαγόνη, ινσουλίνη κλπ) )

Η FSH είναι ικανή και μόνη της να οδηγήσει σε ωρίμανση των βασικών κυττάρων και των σπερματογονίων σε προεφηβικά παιδιά αλλά, Για την φυσιολογική ποσοτικά και ποιοτικά σπερματογένεση είναι απαραίτητη η δράση και της τεστοστερόνης.

E. Nieschlag, H. M. Behre ed.: Testosterone. Action, Deficiency, Substitution. 2004

Σπερματογένεση Λειτουργία της επιδιδυμίδος Εκσπερμάτιση Μεταφορά σπέρματος στο γυναικείο γεννητικό σωλήνα, γονιμοποίηση, αρχικά στάδια εμβρυϊκής ανάπτυξης

Τελική ωρίμανση και αποθήκευση Αδυναμία γονιμοποίησης από σπέρμα όρχεος in vivo Ανάπτυξη της κινητικότητας Εξαφάνιση της κυτταροπλασματικής σταγόνας (Μετανάστευσή της κατά μήκος της ουράς του σπερματοζωαρίου πριν να χαθεί) Χρόνος μεταφοράς Το ελάχιστον 3 ημέρες Το περισσότερο 12 21 ημέρες 43

Εκσπερμάτιση Μεταφορά σπερματοζωαρίων από την επιδιδυμίδα στην ουρήθρα. Ανάμειξή τους με: 1. τις εκκρίσεις του προστάτη ~1/3 του όγκου Περισσότερα σπερματοζωάρια Καλύτερη κινητικότητα και επιβίωση 2. τις εκκρίσεις των σπερματοδόχων κύστεων ~2/3 του όγκου Λιγότερα σπερματοζωάρια 44

Διαταραχές αριθμού Αζωο σπερμία Ολιγο ζωοσπερμία (Μέτρια Σοβαρή) Πολύ ζωοσπερμία Διαταραχές κινητικότητας - Ασθενο ζωοσπερμία Διαταραχές μορφολογίας Τερατο ζωοσπερμία Συνδυασμός Ολιγο ασθενο τερατο ζωσπερμία (ΟΤΑ) Νεκρο σπερμία Διαταραχές όγκου Α σπερμίαί Υπο σπερμία Υπερ σπερμία ρμ

Παπαδήμας,1982 WHO,1987 Bhere, 1994 Λοιμώξεις επικ.αδένων 31% 14% 9% κιρσοκήλη 21% 25% 17% Λοιμώξεις + κιρσοκήλη 13% - - Χρωμοσωμ.ανωμαλίες 6% 3% - Κρυψορχία ρχ 3% 3% 8% Αποφρ.αζωοσπερμία 3% 2% 1% Ενδοκρινικά αίτια - 1% 9% Ιδιοπαθής 20% 39% 32% Ανοσολογ.παράγων 6% 6% 4% Μεταπαρωτιδική ορχίτις 3% 3% Σεξουαλ.διαταραχές - 4% 6% Συστηματικές νόσοι - - 5% Όγκοι - - 2% Λοιπά - - 7%

1 2 3 WHO Ιδιοπαθής ΟΤΑ 40,6% 39% Κιρσοκήλη 18,7% 26,5%* 19,2%* 25% Επιδιδυμοπάθεια 12,8% 31,3%* 19%* Περιβάλλον 8% 20,6%* 24,8%* Λοιμώξεις 5,3% 14% ορχική βλάβη 4,8% 3% Συγγενείς ανωμαλίες 3,2% 3% Συστημ.παθήσεις 2,1% Ενδοκρ. Αίτια 1,6% 1% Διατ.στύσης 1,3% 4% Λοιπά <1% Ανοσολογικός παράγων 6% Χρωμοσωμ.ανωμαλίες 3% Σ.Χ.Νικοπούλου και συν 7 ο Πανελλήνιο Ανδρολογικό, 2008 *Σε διάφορους συνδυασμούς

Διαταραχές Σπερματογένεσης: Πόσο μονοπαραγοντικές είναι ; Επομένως

Κάθε ανδρολογικό πρόβλημα ακόμη και επί απουσίας κλινικής συμπτωματολογίας ή σημειολογίας μειωμένης ανδρογονικής παρουσίας απαιτεί ανδρολογική αλλά και ενδοκρινική εκτίμηση από ειδικό. Διαταραχές ενήβωσης (γυναικομαστία, κιρσοκήλη) Διαταραχές σπερματογένεσης Στυτική δυσλειτουργία

ΑΝΔΡΟΛΟΓΙΚΟ ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ: 1. Γενική κατά συστήματα 2. Ειδική: εκτίμηση γεννητικού ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Ιστορικό ανδρογονικής - Ηλικία - ρυθμός ενήβωσης. δραστηριότητας η - Παρουσία παραμέτρων ανδρογονικής δραστηριότητας Περιβαλλοντικό ιστορικό Ιατρικό ιστορικό - Στυτική ικανότητα Επάγγελμα ραστηριότητες-συνήθειες συνήθειες Φάρμακα-χημικά-ακτινοβολία Συστηματικές νόσοι Φάρμακα Νόσοι γεννητικού

Εξέταση κατά συστήματα Αναζήτηση σημείων ενδοκρινοπάθειας συστηματικής νόσου Σημεία ανδρογονικής ανεπάρκειας Γυναικομαστία

πέος, όσχεο, εκτίμηση όγκου και σύστασης όρχεων, εκτίμηση κατάστασης επιδιδυμίδων, έλεγχος για παρουσία κιρσοκήλης υδροκήλης

Σπερμοδιάγραμμα Ενδοκρινικός έλεγχος Απεικονιστικός έλεγχος Ειδικός έλεγχος

? Ανδρική Γονιμότητα

Μακροσκοπική εξέταση Όγκος Ρευστοποίηση η Γλοιότητα ph Μικροσκοπική εξέταση Αριθμός σπερματοζωαρίων Κινητικότητα σπερματοζωαρίων Ζωτικότητα Μορφολογία σπερματοζωαρίων Αριθμός και διαφοροποίηση στρογγυλών κυττάρων

1. Τρόπο συλλογής 2. Ποιότητα εργαστηρίου 3. Αιτιολογία προβλήματος 4. Δυναμική ήγ γονιμότητας

Πλάκα μέτρησης Newbauer Θ.Ζεγκινιάδου Μαθήματα Ανδρολογίας ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ

Tim Hargreave ESHRE Campus Thessoloniki, 2009

a. Ζωηρή Ζωηρή προωθητικήρ η ήκινητικότητα η ( ταχύτητα > 20 μm/s στους 20 ο C ) b. Νωθρή Νωθρή προωθητική κινητικότητα ( ταχύτητα 5-20 μm/s στους 20 ο C ) c. Επιτό ιτόπια ια κίνηση ( ταχύτητα < 5 μm/s στους 20 ο C ) d. Ακίνητα Ακίνητα σπερματοζωάρια

Ανωμαλίες - Κεφαλής - Αυχένα - Ουράς

* Διάκριση με τη μέθοδο της υπεροξειδάσης

Παράμετρος σπέρματος WHO (1999) WHO (2010) Όγκος 2 ml 15 1,5 ml Συγκέντρωση 20 x 10 6 /ml 15 x 10 6 /ml Ολικός Αριθμός 40 x 10 6 39 x 10 6 (1,5Χ15= 22.5) Προς τα πρόσω κίνηση 50% (a+b) or 32% (a+b) 25% (a) Συνολική κίνηση Μορφολογία 14% (Tygerberg Strict Criteria) 40% (a+b+c) 4% (Tygerberg Strict Criteria) Ζωτικότητα 75% live 58% (live)

Απαραίτητος σε σοβαρές διαταραχές της σπερματογένεσης FSH LH T, E 2, SHBG PRL, TSH Β Ανασταλτίνη (β INH)? Anti Müllerian hormone?

Ακριβής όγκος όρχεων Υφή σύσταση Παρουσία ασβεστώσεων (Μικρολιθίαση) Έλεγχος για ενδορχικό μόρφωμα μ Έλεγχος επιδιδυμίδων σπερματικά κυστίδια προστάτη (διορθικό) Doppler : έλεγχος αγγείωσης παρουσία κιρσοκήλης *Απαραίτητος ί σε κάθε ασθενή

Υπέρηχο οσχέου ΑΟ: 20κ.εκ, ομοιογενής ΔΟ: κφ,, ομοιογενής

Προ (c1) και μετά (c2) τη δοκιμασία Valsalva

Ιδιαίτερα χρήσιμη στις σοβαρές μορφές (<5,0 Χ 10 6 /ml) Αζωοσπερμία Αναστολή της σπερματογένεσης (spermatogenic arrest) Υποσπερματογένεση εση Αποκλεισμός κακοήθειας Απαιτείται ειδική εμπειρία Συνδυάζεται δυάζεταιμεicsi ICSI TESE TS

Σε σοβαρού βαθμού ΟΤΑ, ιδίως επί θετικού οικογενειακού ιστορικού. (Αναζήτηση μικροελλείψεων στο μακρύ σκέλος του Υ, στις περιοχές του αζωοσπερμικού παράγοντα). Επί υπογοναδισμού (καρυότυπος) Επί ιστορικού επανειλημμένων αποβολών ή νεκρού εμβρύου ή εμβρύου με γενετικές ανωμαλίες Επί αποφρακτικής αζωοσπερμίας (γονίδιο κυστικής ίνωσης) Πριν την ICSI, σε πολλά κέντρα. European Academy of Andrology

Αναζήτηση μικροελλείψεων στο μακρύ σκέλος του Y, στις περιοχές του αζωοσπερμικού παράγοντα: Στις σοβαρού βαθμού ΟΤΑ (5 10%): < 5x10 6 /ml επί ιδιοπαθούς < 1x10 6 /ml επί συνύπαρξης και άλλων αιτίων Στη μη αποφρακτική αζωοσπερμία (10 15%)

Εξήγηση της διαταραχής της σπερματογένεσης και αποφυγή άσκοπων θεραπειών Σε αζωοσπερμικούς,, η ανίχνευση μικροελλείψεων AZFa ή AZFb συνδέεται με αποτυχία ανεύρεσης σπερματοζωαρίων στη βιοψία για TESE ICSI. Σε ασθενείς με ΟΤΑ κατάψυξη σπέρματος καθ όσον αναμένεται να παρουσιάσουν σταδιακή επιδείνωση της διαταραχής τους.

Δοκιμασίες σχέσης σπερματοζωαρίων τραχηλικής βλέννης. Δοκιμασία υπο οσμωτικής οσμωτικής διόγκωσης των σπερματοζωαρίων [Hypo osmotic osmotic swelling test, t HOS(T)]. Δοκιμασίες σύνδεσης σπερματοζωαρίων με τη διαυγή ζώνη (Sperm Zona Pellucida function tests). Εκτίμηση ελευθέρων ριζών οξυγόνου σπερματικού πλάσματος (ROS)

Εκτίμηση κατάτμησης DNA των σπερματοζωαρίων ρ (Sperm DNA Fragmentation). Μεγάλης σημασίας για τον επιγενετικό έλεγχο και τη γενετική συμβουλευτική παρέμβαση

Μεμονωμένη έκπτωση της κινητικότητας, η συχνότερη μεμονωμένη διαταραχή της σπερματογένεσης, ενδεικτική : Ποιότητας λειτουργίας του σπερματικού σωληναρίου. Επίδρασης του επιδιδυμικού περιβάλλοντος Να αποκλείεται πάντοτε η κακή τεχνική ή, η έλλειψη εμπειρίας του εργαστηρίου

Ορμόνες : τεστοστερόνη διϋδροτ, οιστρογόνα Λοίμωξη Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου Αντισώματα, κυτοκίνες Θερμοκρασία Παλινδρόμηση η αιματικής ροής Συστηματικές νόσοι Ενδοκρινοπάθειες Διαταραχές μεταβολισμού (ΣΔ) Φαρμακευτικοί χημικοί παράγοντες

Η επίδραση της χρόνιας λοίμωξης του γεννητικού στην ποιότητα του σπέρματος είναι ένα θέμα ιδιαίτερα αμφισβητούμενο, μ, καθώς η παρουσία σημείων χρόνιας λοίμωξης δεν συνδέεται απαραίτητα με διαταραχές της σπερματογένεσης

1. Βακτηριοσπερμία ή ανίχνευση Χλαμύδιου του Τραχώματος ή Ουρεoπλάσματος σε ουρηθρικά επιχρίσματα μετά από μάλαξη του προστάτη η( ( >10 5 /ml ). 2. Παρουσία λευκοκυττοσπερμίας >1Χ 10 6 /ml 3. Θετικά ευρήματα από την κλινική εξέταση. 4. Χαρακτηριστικά Υ/Γ ευρήματα. 5. Παρουσία συγκολλήσεων λευκώνσπερματοζωαρίων ρ

Τα λευκοκύτταρα, Οι άωρες μορφές των σπερματοζωαρίων Η παρουσία ισχαιμίας/υποξίας / ή αγγειακών ανωμαλιών (κιρσοκήλη) Συνδυασμός

1. Επίδραση στην κινητικότητα 2. Επίδραση στην ακροσωμιακή αντίδραση και τη σύντηξη του σπερματοζωαρίου ρ με το ωάριο. 3. Πιθανή σχέση με οξειδωτικές βλάβες στο DNA των σπερματοζωαρίων. 1. 2.

Ορμονικός : FSH, LH, TSH, PRL. (Άγνωστη η τοπική βιοδιαθε σιμότητα των Τ και Ε 2 με σημαντικό και βέβαιο ρόλο τοπικά.) Μικροβιολογικός Βιοχημικός Ανοσολογικός: Επιδιδυμικοί δ δείκτες: L καρνιτίνη γλυκοσιδάσηί λ Αντισπερματικά αντισώματα Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου Καλλιέργεια σπέρματος Υπερηχογράφημα οσχέου διορθικό ό Doppler e Έλεγχος παρουσίας φλεγμονής επικουρικών μορίων Έλεγχος αιματικής ροής για παρουσία κιρσοκήλης

Επί ευγοναδισμού : Σοβαρή διαταραχή σπερματικού επιθηλίου (μη αποφρακτική) Απόφραξη σπερματικής οδού ή παλίνδρομη εκσπερμάτιση.

Όγκος όρχεων Εξέταση ούρων μετά εκσπερμάτιση Ορμονικός: FSH, INH β Υ/Γ οσχέου + doppler (εντοπισμός εστιών σπερμ/γένεσης για TESE) Βιοψία κυτταρολογία Γενετικός ς έλεγχος κυτταρολογία (συνδυασμός με TESE)

Σημεία ευρήματα ανδρογονικής δραστηριότητας Όγκος όρχεων FSH, Τεστοστερόνη Ανασταλτίνη Β

Υποσπερμία (V< V<1,5ml) απώλεια σπέρματος (επανάληψη λήψης) Παλίνδρομη εκσπερμάτιση (Ίζημα ούρων) Δυσλειτουργία ή μερική απόφραξη επικουρικών μορίων (βιοχημεία σπερμ. πλάσματος Υ/Γ διορθικό). Ασπερμία (V=0) Απουσία ανδρογόνων ενδοκρινικός έλεγχος Πλήρης απόφραξη διορθικό Υ/Γ

Η διαταραχή της σπερματογένεσης αποτελεί : ή συνοδό εύρημα διαταραχής του γοναδικού άξονα, οπότε και συνυπάρχει διαταραγμένη ανδρογονική παρουσία ή μεμονωμένη διαταραχή του σπερματικού επιθηλίου.

ο όρχις αποτελεί ένα ενιαίο λειτουργικό σύνολο η όποια ανεπάρκεια του σπερματικού επιθηλίου μπορεί να αποτελεί και την πρώτη έκφραση ημ μιας ςγ γενικότερης δυσλειτουργίας του οργάνου.

Είναι η παθολογική κιρσοειδής διάταση του οσχεϊκού τμήματος των φλεβών του σπερματικού τόνου (ελικοειδούς πλέγματος) που οφείλεται σε παλινδρόμηση του αίματος στην έσω σπερματική φλέβα

Επίπτωση στο γενικό πληθυσμό 10-15% 15% Στους υπογόνιμους άνδρες 20-40% Σε παιδιά κάτω των 9 ετών είναι σπάνια Στην εφηβείατοποσοστό είναι 15% ------------------------------------ Αριστερά: 90%* εξιά: 2% Άμφω: 30-50% * Λόγω της ανατομίας της αριστερής φλεβικής αποχέτευσης εκβολή της έσω σπερματικής υπό ορθή γωνία στην αρ. νεφρική φλέβα

Η απουσία ή ανεπάρκεια των βαλβίδων της αριστερής ρής έσω σπερματικής φλέβας η όρθια στάση του ανθρωπίνου σώματος αυξάνει την υδροστατική πίεση στην σπερματική φλέβα οδηγώντας στη διάταση της Η συμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας ανάμεσα στην άνω μεσεντέριο αρτηρία και την κοιλιακή αορτή (φαινόμενο ό καρυοθραύστη) ) αυξάνει την πίεση στην αριστερή νεφρική φλέβα και την έσω σπερματική προκαλώντας διάταση της τελευταίας και κατά συνέπεια εμφάνιση κιρσοκήλης Όγκοι του νεφρού ή του οπισθοπεριτοναίου ασκούν πίεση στην έσω σπερματική ή την νεφρική φλέβα και δημιουργούν κιρσοκήλη

1 ου βαθμού μικρές κιρσοκήλες που ανακαλύπτονται μόνο μετά από αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης (Valsava) 2 ου ου βαθμού μέτριου μεγέθους κιρσοκήλες που ανακαλύπτονται εύκολα χωρίς αύξηση της ενδοκοιλιακής πίεσης 3 ου βαθμού ευμεγέθεις κιρσοκήλες που είναι ορατές από απόσταση "σάκος με σκουλήκια"

Κλινική εικόνα Χαρακτηριστική διόγκωση του σύστοιχου ημιοσχέου Αίσθημα βάρους στο όσχεο Άλγος Δυσμορφία Η διάγνωση τίθεται Ψηλάφηση Υπερηχογράφημα Έγχρωμο Doppler υπερηχογράφημα (triplex) του οσχέου Θερμογραφία του οσχέου Φλεβογραφία της έσω σπερματικής

Ποιοτικές και ποσοτικές διαταραχές σπέρματος Μείωση αριθμού σπερματοζωαρίων Μείωση κινητικότητας Ανωμαλίες μορφολογίας συνήθως στο επίπεδο της κεφαλής Ατροφία του όρχεως Διαταραχές του σπερματικού επιθηλίου Υαλινοποίηση των σπερματικών σωληναρίων Διάμεσο οίδημα Εστιακή διάμεση ίνωση Λειτουργικές διαταραχές στα κύτταρα του Leydig Ο βαθμός της βλάβης δεν είναι πάντοτε ανάλογος του μεγέθους της κιρσοκήλης Πρέπει να σημειωθεί, ότι οι διαταραχές αυτές αφορούν και τους δύο όρχεις, άσχετα αν η κιρσοκήλη είναι ετερόπλευρη

Η κιρσοκήλη μπορεί να επηρεάσει τον θερμορυθμιστικό ρ μ μηχανισμό μ στον όρχι καθώς το φλεβικό δίκτυο pampiniform είναι δομημένο κατά τέτοιο τρόπο ώστε να ψύχει το αρτηριακό αίμα με ένα σύστημα ανταλλαγής θερμότητας ούτως ώστε η θερμοκρασία στον όρχι να είναι χαμηλότερη κατά 3 ο C. Η μονόπλευρη κιρσοκήλη σχετίζεται με αμφοτερόπλευρη αύξηση της επιφανειακής θερμοκρασίας.

Μειώνει την παραγωγή τεστοστερόνης από τα κύτταρα Leydig, Προκαλεί βλάβη στις θερμοευαίσθητες κυτταρικές μεμβράνες των γεννητικών κυττάρων, Μειώνει την πρωτεϊνική βιοσύνθεση και την μεταφορά των αμινοξέων και, Μεταβάλλει την λειτουργία και τη μορφολογία των κυττάρων Sertoli

Τα επίπεδα ελεύθερων ριζών Ο 2 (ROS) της έσω σπερματικής φλέβας αλλά και του σπερματικού υγρού είναι υψηλότερα στους υπογόνιμους άνδρες με κιρσοκήλη και συσχετίζονται: με το βαθμό και τη διάρκεια της, την ορχική ατροφία και τη ζωτικότητα των σπερματοζωαρίων.

Η χειρουργική διόρθωση της κιρσοκήλης μειώνει αυτή τη δραστηριότητα, αλλά όχι στα επίπεδα των γόνιμων ανδρών

Για όλους τους παραπάνω λόγους υπολογίζεται ότι με τον καιρό η κιρσοκήλη μπορεί να προκαλέσει προοδευτική βλάβη στον γόνιμο άνδρα ζωαρίων εκατ./m ml Αρ ριθμός Σπερματοζ 120 100 80 60 40 20 0 Γόνιμοι άνδρες Var. + N=68 Var. N=255 CURRENT STATUS OF REPRODUCTIVE FUNCTION IN JAPANESE FERTILE MEN: INTERNATIONAL COLLABORATIVE PROJECT ON A STUDY OF PARTNERS OF PREGNANT WOMEN. NISHIDA T, INT J ANDROL. 2000;23, 2:54 6

Καμία αντιμετώπιση μέχρι την εφηβεία εκτός αν σημειωθεί καθυστέρηση της ανάπτυξης του όρχεως Αν υπάρχει από την αρχή ατροφία του Αν υπάρχει από την αρχή ατροφία του σύστοιχου όρχεως

Η κύρια ένδειξη για την θεραπεία της κιρσοκήλης στους ενήλικες είναι η υπογονιμότητα Ο οσχεϊκός βύθιος πόνος, η οσχεϊκή δυσφορία, η αισθητική εικόνα δεν οδηγούν συχνά στην αποκατάσταση της βλάβης

Μη φυσιολογικός καρυότυπος Πολύ υψηλή τιμή της FSH Η ύπαρξη κρυψορχίας στο ιστορικό Μικροελλείψεις στο Υ χρωματόσωμα

Η θεραπευτική αντιμετώπιση γίνεται χειρουργική επέμβαση εμβολισμός σκληροθεραπεία Οι συνήθεις επιπλοκές υποτροπή 0.6 18% υδροκήλη 3 33% Με όλες τις μεθόδους επιδιώκεται η διακοπή της φλεβικής αποχέτευσης του όρχεως

Το αποτέλεσμα ελέγχεται μετά από 6 9 μήνες Το ποσοστό βελτίωσης της ποιότητας του σπέρματος 60 70% Το μέσο ποσοστό κυήσεων 20 40% Σαφώς ο τελικός στόχος της θεραπείας είναι να βελτιώσει τα ποσοστά εγκυμοσύνης, δια της φυσικής οδού

Σήμερα η πλέον ενδεδειγμένη μέθοδος χειρουργικής ργ αποκατάστασης κιρσοκήλης θεωρείται η βουβωνική μικροχειρουργική τεχνική Με αυτή την προσπέλαση είναι δυνατή 1. η διατήρηση της έσω σπερματικής αρτηρίας 2. η διατήρηση της έξω σπερματικής αρτηρίας 3. η διατήρηση της αρτηρίας του σπερματικού πόρου 4. η διατήρηση των λεμφαγγείων 5. είναι επίσης δυνατή η αναγνώριση και διατήρηση της φλέβας του σπερματικού πόρου Τελικό αποτέλεσμα είναι η καλή θρέψη του όρχεως

Λαπαροσκοπική Ανοικτή οπισθοπεριτοναϊκή (Palomo), βουβωνική (Ivanissevich), υποβουβωνική μός ς εμβολισμ ιαδερμικός Δι Μικροχειρουργική υποβουβωνική

Η θεραπεία της κιρσοκήλης συνιστάται σε εφήβους με αποδεδειγμένη διαταραχή της ορχικής ανάπτυξης σε τακτικές κλινικές εξετάσεις (Β) Η θεραπεία της κιρσοκήλης δεν συνιστάται σε άνδρες με φυσιολογικό ΣΠΔΓ ή υποκλινική κιρσοκήλη (Α) *Σε ζευγάρια με ανδρικό παράγοντα υπογονιμότητας η θεραπεία πρέπει να εφαρμόζεται μόνο μετά από συζήτηση ημε το ζευγάρι (Β)

Μείωση του ποσοστού του κατακερματισμένου DNA 1. Αύξηση του ποσοστού επίτευξης κύησης (τόσο αυτόματης, όσο και μετά από ART) και 2. μείωση του ποσοστού αυτόματων αποβολών Smit et al. J Urol 183;2010 Esteves et al. J Urol 184;2010 Βελτίωση των παραμέτρων του σπέρματος και επίτευξη αυτόματης κύησης σε μη αποφρακτική αζωoσπερμία και μάλιστα με τόσο μεγαλύτερη επιτυχία, όσο πιο όψιμη είναι η αναστολή της ωρίμανσης των σπερματογονίων. Weedin et al. J Urol 183;2010 (Meta analysis) Η διόρθωση της κιρσοκήλης είναι πιο ενδεδειγμένη επιλογή και από άποψη κόστους αποτελέσματος σε σχέση με την ICSI Schlegel PN. Urology 49;1997

Η μικροχειρουργική διόρθωση της κιρσοκήλης συνοδεύεται από τα υψηλότερα ποσοστά αυτόματης κύησης και από τις λιγότερες υποτροπές και σχηματισμό υδροκήλης Μέθοδος Ανοικτή Ανοικτή Μικροχειρουρ Palomo Ivanissevich γική Λαπαροσκοπ ική Εμβολισμός P Αυτόματη κύηση % 37,6 36 41,97 30,07 33,2 0,001 Υποτροπή (%) 14,97 2,63 1,05 4,3 12,7 0,001 Υδροκήλη 8,24 7,3 0,44 2,84-0,001 (%) Kadioglu et al. J Androl 30;2009 (Meta analysis) analysis)

Η αλληλουχία των κυτταρικών μεταβολών που λαμβάνει χώρα στα σπερματικά σωληνάρια του όρχι και οδηγεί τα άωρα κύτταρα του σπερματικού επιθηλίου στα ώριμα σπερματοζωάρια

Σπερματογένεση Κύκλος γεννητικού επιθηλίου= 74 ημέρες Σπερματογόνια: μιτωτική διαίρεση και διαφοροποίηση η διπλοειδικών γεννητικών κυττάρων Σπερματοκύτταρα: μειωτική διαίρεση Σπερμιογένεση (Σπερματίδες): μετατροπή των απλοειδικών κυττάρων σε σπερματοζωάρια

Ανδρογόνα Σπερματογένεση

Σύστημα Kisspeptin GnRH FSH δράση κύρια στα κύτταρα Σέρτολι LH δράση στα κύτταρα Leydig παραγωγή της Τεστοστερόνης: έναρξη και διατήρηση της σπερματογένεσης Ανασταλτίνη Β: παράγωγο του σπερματικού επιθηλίου, αναστέλλει την παραγωγή της FSH Μικροπεριβάλλον παρακρινική ρύθμιση

ιαταραχές σπερματογένεσης Ανδρική υπογονιμότητα Ανδρική Υπογονιμότητα Διαταραχές σπερματογένεσης

Διαταραχές Σπερματογένεσης: Πόσο μονοπαραγοντικές είναι ;

1 2 3 WHO Ιδιοπαθής ΟΤΑ 40,6% 39% Κιρσοκήλη 18,7% 26,5%* 19,2%* 25% Επιδιδυμοπάθεια 12,8% 31,3%* 19%* Περιβάλλον 8% 20,6%* 24,8%* Λοιμώξεις 5,3% 14% ορχική βλάβη 4,8% 3% Συγγενείς ανωμαλίες 3,2% 3% Συστημ.παθήσεις 2,1% Ενδοκρ. Αίτια 1,6% 1% Διατ.στύσης 1,3% 4% Λοιπά <1% Ανοσολογικός παράγων 6% Χρωμοσωμ.ανωμαλίες 3% Σ.Χ.Νικοπούλου και συν 7 ο Πανελλήνιο Ανδρολογικό, 2008 *Σε διάφορους συνδυασμούς

? Ανδρική Γονιμότητα

Διακύμανση στον αριθμό των σπερματοζωαρίων στον ίδιο άνδρα Επίδραση λοίμωξης στην ποιότητα του σπέρματος

Κάθε ανδρολογικό πρόβλημα ακόμη και επί απουσίας κλινικής συμπτωματολογίας ή σημειολογίας μειωμένης ανδρογονικής παρουσίας απαιτεί ανδρολογική αλλά και ενδοκρινική εκτίμηση από ειδικό. Διαταραχές ενήβωσης (γυναικομαστία, κιρσοκήλη) Διαταραχές σπερματογένεσης Στυτική δυσλειτουργία

Ανδρολογικό ιστορικό Κλινική εκτίμηση: 1. Γενική κατά συστήματα 2. Ειδική: εκτίμηση γεννητικού Εργαστηριακός έλεγχος

Είναι η παθολογική κιρσοειδής διάταση του οσχεϊκού τμήματος των φλεβών του σπερματικού τόνου (ελικοειδούς πλέγματος) που οφείλεται σε παλινδρόμηση η του αίματος στην έσω σπερματική φλέβα

Ποιοτικές και ποσοτικές διαταραχές σπέρματος Μείωση αριθμού σπερματοζωαρίων Μείωση κινητικότητας Ανωμαλίες μορφολογίας συνήθως στο επίπεδο της κεφαλής Ατροφία του όρχεως Διαταραχές του σπερματικού επιθηλίου Υαλινοποίηση των σπερματικών σωληναρίων Διάμεσο οίδημα Εστιακή διάμεση ίνωση Λειτουργικές διαταραχές στα κύτταρα του Leydig Ο βαθμός της βλάβης δεν είναι πάντοτε ανάλογος του μεγέθους της κιρσοκήλης Πρέπει να σημειωθεί, ότι οι διαταραχές αυτές αφορούν και τους δύο όρχεις, άσχετα αν η κιρσοκήλη είναι ετερόπλευρη

Σήμερα η πλέον ενδεδειγμένη μέθοδος χειρουργικής αποκατάστασης κιρσοκήλης θεωρείται η βουβωνική μικροχειρουργική τεχνική Με αυτή την προσπέλαση είναι δυνατή 1. η διατήρηση της έσω σπερματικής αρτηρίας 2. η διατήρηση της έξω σπερματικής αρτηρίας 3. η διατήρηση της αρτηρίας του σπερματικού πόρου 4. η διατήρηση των λεμφαγγείων 5. είναι επίσης δυνατή η αναγνώριση και διατήρηση της φλέβας του σπερματικού πόρου Τελικό αποτέλεσμα είναι η καλή θρέψη του όρχεως

Η διαταραχή της σπερματογένεσης αποτελεί : ή συνοδό εύρημα διαταραχής του γοναδικού άξονα, οπότε και συνυπάρχει διαταραγμένη ανδρογονική παρουσία ή μεμονωμένη διαταραχή του σπερματικού επιθηλίου. ο όρχις αποτελεί ένα ενιαίο λειτουργικό σύνολο και η όποια ανεπάρκεια του σπερματικού επιθηλίου μπορεί να αποτελεί και την πρώτη έκφραση μιας γενικότερης δυσλειτουργίας του οργάνου.

Andrology E. Nieschlag, HM Behre, 2010

Δυναμική γονιμότητας του ζευγαριού Αλληλεπίδραση ανδρικής και γυναικείας αναπαραγωγής Καλή γονιμότητα: Μέτρια γονιμότητα: Γονιμότητα ( ) : ΥΣΓ: κφ ΥΣΓ: κφ ΥΣΓ: παθολογική Ωοθυλ/κοί κύκλοι Κύκλοι (±) Ωοθ. Ανεπάρκεια ή Καλή γονιμότητα: Σπέρμα εντός Ορίων γονιμότητας Στυτ.λειτ.: κφ Μέτρια γονιμότητα:? ΟΤΑ IVF ΔΟΤΡΙΑ IVF- ICSI ΔΟΤΡΙΑ Γονιμότητα ( ) : Απουσία Σπερμ/ρίων TESE- ICSI TESE- ICSI ΥΙΟΘΕΣΙΑ

3 2 1 4 3 2 5 4 3 Andrology (2000) Nieschlag,Behre Fertility, as many other things, does not only need the single perfect but, often, a good collaboration is enough. 143

ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΜΑΙΕΥΤΗΡΙΟΜΑΙΕΥΤΗΡΙΟ «ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΝΔΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ www.hel soc andro.org Email: info@hel soc soc andro.gr

ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΑΘΗΜΑΤΩΝ ΑΝΔΡΟΛΟΓΙΑΣ 2013 20142014 15 11 13 ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ ΚΑΙ ΣΠΕΡΜΑΤΟΓΕΝΕΣΗ 13 12 13 ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΑΣΚΗΣΗ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΒΑΣΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΠΕΡΜΑΤΟΣ 17 01 14? ΑΝΔΡΙΚΗ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ 15 02 14? ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΑΣΚΗΣΗ ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ ΒΑΣΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΣΠΕΡΜΑΤΟΣ 14 03 14 ΠΑΙΔΙΚΗ ΚΑΙ ΕΦΗΒΙΚΗ ΑΝΔΡΟΛΟΓΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΟ KLINEFELTER 16 05 14 Ο ΑΝΔΡΑΣ ΣΤΗΝ ΤΡΙΤΗ ΗΛΙΚΙΑ ΔΙΑΦΥΛΛΙΣΜΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ 13 06 14 ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΑΣΚΗΣΗ ΟΙ ΥΠΕΡΗΧΟΙ ΣΤΗΝ ΑΝΔΡΟΛΟΓΙΑ

«Ο ΑΓΑΠΗΜΕΝΟΣ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ ΤΟΥ ΚΑΘΗΓΗΤΗ» YÔKO OGAWA «το να μην ξέρεις δεν είναι ντροπή αλλά ο οδοδείκτης μιας καινούργιας αλήθειας»

Ι Βακαλόπουλο Ε. Βενάκη Δ. Γουλή Θ.Ζεγκινιάδου Ι. Ηλία Ε. Κούκκου Δ. Μπαλτογιάννη