Προγνωστικοί Παράγοντες Υποτροπής Πυρετικών Σπασμών: Συσχέτιση με τον αριθμό Υποτροπών

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 1 23 ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ Προγνωστικοί Παράγοντες Υποτροπής Πυρετικών Σπασμών: Συσχέτιση με τον αριθμό Υποτροπών Ε. Παυλίδου 1, Ε. Κοντόπουλος 2, Χ. Παντελιάδης 1 1 Γ Παιδιατρική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης 2 Α Παιδιατρική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Prognostic Factors for Febrile Seizure Recurrence: Correlation with the number of Recurrences. Pavlidou E 1, Kontopoulos E 2, Panteliadis C 1 1 3rd Pediatric Department, Aristotle University of Thessaloniki 2 1st Pediatric Department, Aristotle University of Thessaloniki Περίληψη: Σκοπός αυτής της προοπτικής τυχαιοποιημένης μελέτης είναι να καθορίσει ποιοι παράγοντες ευθύνονται για την πρώτη αλλά και για τις επόμενες υποτροπές των πυρετικών σπασμών (ΠΣ). Μέθοδος: Η μελέτη περιλαμβάνει 268 παιδιά με πρώτο επεισόδιο ΠΣ. Τα κριτήρια εισαγωγής ήταν: ελεύθερο ιστορικό για απύρετους σπασμούς, χωρίς αντιεπιληπτική αγωγή και ηλικία του παιδιού από 3 μηνών έως 6 ετών. Ανά 4-6 μήνες καθώς και σε κάθε υποτροπή υπήρχε επικοινωνία με την οικογένεια. Αποτελέσματα: Τα παιδιά που είχαν ηλικία έναρξης σπασμών κάτω των 18 μηνών υποτροπίασαν σε μεγαλύτερο ποσοστό. Τα παιδιά με θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ ήταν σε μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής, ενώ σημαντικό ρόλο στην υποτροπή είχε η επιβάρυνση από τη μητέρα. Η εστιακή σημειολογία και η υποτροπή στο ίδιο εμπύρετο αύξησε κατά πολύ τη συχνότητα υποτροπής. Οι προγνωστικοί παράγοντες που σχετίζονται με δεύτερη ή περισσότερες υποτροπές ήταν η μικρή ηλικία έναρξης και κυρίως το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ. Το χαμηλό ύψος του πυρετού ήταν σημαντικός προγνωστικός παράγοντας μόνο για τις πολλαπλές υποτροπές. Η πολυπαραγοντική ανάλυση έδειξε ως ισχυρούς προγνωστικούς παράγοντες τη μικρή ηλικία έναρξης, τους επιπλεγμένους ΠΣ και το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ. Συμπεράσματα: Διαφορετικοί προγνωστικοί παράγοντες ευθύνονται για την πρώτη, τη δεύτερη αλλά και για τις πολλαπλές υποτροπές ΠΣ. Οι προγνωστικοί παράγοντες για υποτροπιάζοντες ΠΣ αποτελούν χρήσιμο εργαλείο, όχι μόνο για τον παιδονευρολόγο αλλά και για τον γενικό παιδίατρο, στην έγκαιρη αναγνώριση των παιδιών με ΠΣ που βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Abstract: The aim of the present study is to determine which factors are responsible for the first and multiple recurrences of febrile seizures (FS). Methods: 268 children were followed after their first FS. The inclusion criteria were: no personal history of afebrile seizures; no anticonvulsant medication and age between three months and six years. The median time of follow up was 4.3 years. We had a contact with the families of the children every 4-6 months and also in every recurrence. Results: Children with age at onset before 18 months old recurred at a greater percentage. Children with positive family history for FS were at greater risk for recurrence, while important role played maternal preponderance. Focality at the first episode of FS increased a lot the recurrence risk. Duration beyond 15 minutes at the first FS episode did not influence recurrence rate, while the recurrence at the same febrile episode was a very powerful prognostic factor. Prognostic factors that led to a second or more recurrences were low age at onset and especially positive family history of FS. Low fever was the only important prognostic factor for children with multiple recurrences. Multifactor analysis showed that most powerful prognostic factors were: low age at onset, complex FS and positive family history of FS. Conclusions: Different prognostic factors are responsible for the first, the second and multiple FS recurrences. Prognostic factors for FS recurrence are a useful tool, not only for the pediatric neurologist but also for the general pediatrician, in order to identify children with FS that are at high risk for recurrence. Λέξεις-κλειδιά: πυρετικοί σπασμοί, κίνδυνος υποτροπής, προγνωστικοί παράγοντες, πολλαπλές υποτροπές Keywords: febrile seizures, recurrence risk, prognostic factors, multiple recurrences.

24 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 1 Εισαγωγή Η συχνότητα των πυρετικών σπασμών (ΠΣ) στην Ελλάδα, σύμφωνα με δική μας μελέτη, υπολογίζεται περίπου σε 2.9% και η ηλικία εμφάνισης κυμαίνεται από 3 μηνών έως 5 χρονών 1. Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι υπάρχει σαφής γενετική επιβάρυνση στην υποτροπή των ΠΣ, ενώ γονιδιακές μελέτες σε οικογένειες με ΠΣ αποκάλυψαν τα υπεύθυνα γονίδια στα χρωμοσώματα 2,5,8,19p και 19q 2,3. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που ενεργοποιούν την εμφάνιση των ΠΣ παραμένουν ακόμη άγνωστοι. Ο κίνδυνος εμφάνισης της πρώτης υποτροπής κυμαίνεται μεταξύ 23% - 42% 4, ενώ το 1/3 με 1/2 αυτών των παιδιών θα εμφανίσει και δεύτερη υποτροπή. Ένα μικρό ποσοστό παιδιών, περίπου 2-6%, θα εμφανίσει αργότερα κάποια μορφή επιληψίας 5,6. Οι σημαντικότεροι παράγοντες που συμβάλλουν στην πρόγνωση της υποτροπής των ΠΣ είναι: η μικρή ηλικία έναρξης, το οικογενειακό ιστορικό ΠΣ και το χαμηλό ύψος του πυρετού στο πρώτο επεισόδιο. Αυτοί οι παράγοντες σχετίζονται με 1.5 έως 2 φορές περισσότερο αύξηση του κινδύνου υποτροπής 4,7. Παράγοντες για τους οποίους δεν είναι ξεκάθαρη η συσχέτισή τους με τον κίνδυνο υποτροπής είναι: η εστιακή σημειολογία, το νευρολογικό υπόβαθρο και το οικογενειακό ιστορικό επιληψίας 7. Σκοπός της προοπτικής αυτής μελέτης είναι να καθοριστούν οι προγνωστικοί παράγοντες που ευθύνονται για την πρώτη αλλά και για τις επόμενες υποτροπές ΠΣ. Ασθενείς και Μέθοδος Στη μελέτη εισήχθησαν 268 παιδιά με πρώτο επεισόδιο ΠΣ. Τα κριτήρια εισαγωγής ήταν: ελεύθερο ατομικό ιστορικό για απύρετους σπασμούς, ιστορικό ελεύθερο λοίμωξης κεντρικού νευρικού συστήματος ή κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης, να μην προηγήθηκε χορήγηση αντιεπιληπτικής αγωγής και η ηλικία έναρξης των ΠΣ να είναι από 3 μηνών έως έξι χρονών. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, κανένα από τα παιδιά δεν έλαβε αντιεπιληπτική αγωγή ή διαλείπουσα προφύλαξη με διαζεπάμη. Σύμφωνα με το πρωτόκολλο, καταγράφηκαν πληροφορίες όπως το προγεννητικό-περιγεννητικό ιστορικό, το οικογενειακό ιστορικό ΠΣ και επιληψίας, η ηλικία έναρξης των ΠΣ, οι ηλικίες που συνέβησαν οι υποτροπές, η παρουσία εστιακών στοιχείων (συμπεριλαμβανομένης και της παράλυσης Todd), η διάρκεια κάθε επεισοδίου ΠΣ, η υποτροπή ή όχι στο ίδιο εμπύρετο, το ύψος και η διάρκεια του πυρετού πριν από το επεισόδιο των σπασμών, η αιτία του πυρετού και η συχνότητα των εμπύρετων λοιμώξεων. Σε όλα τα παιδιά έγινε πλήρης νευρολογική-αναπτυξιολογική εκτίμηση, ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) 7-10 μέρες μετά την απυρεξία τους καθώς και σε κάθε υποτροπή. Οι γονείς των ασθενών ενημερώθηκαν λεπτομερώς για την αντιμετώπιση και την πορεία των ΠΣ. Ως επιπλεγμένοι ορίστηκαν οι ΠΣ που είχαν ένα ή συνδυασμό των παρακάτω στοιχείων: εστιακή σημειολογία, υποτροπή στο ίδιο εμπύρετο, διάρκεια μεγαλύτερη ή ίση των 15 λεπτών. Ως απλοί θεωρήθηκαν οι σπασμοί που ήταν γενικευμένοι, διήρκησαν λιγότερο από 15 λεπτά και δεν υποτροπίασαν στο ίδιο εμπύρετο νόσημα. Πυρετικό status epilepticus ορίστηκε το επεισόδιο με διάρκεια περισσότερο από 30 λεπτά. Η πάρεση Todd θεωρήθηκε στοιχείο εστιακής σημειολογίας και κάθε επεισόδιο εστιακών σπασμών με δευτεροπαθή γενίκευση ταξινομήθηκε στους εστιακούς σπασμούς. Παρακολούθηση Από τη μελέτη αποκλείστηκαν οχτώ παιδιά λόγω δυσκολιών στην παρακολούθησή τους. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 4.3 χρόνια (εύρος 2.5-7.5 χρόνια, SD ±1.3 χρόνια). Σε κάθε υποτροπή γινόταν κλινική επανεκτίμηση, νέο ΗΕΓ και κάθε 4-6 μήνες υπήρχε τηλεφωνική επικοινωνία με τους γονείς, ώστε να καταγραφούν όλες οι απαραίτητες πληροφορίες. Εκτιμήθηκε η προγνωστική αξία των διαφόρων παραγόντων στην υποτροπή των ΠΣ, όπως αυτών που: α) έχουν σχέση με το παιδί: ηλικία έναρξης των ΠΣ, φύλο, οικογενειακό ιστορικό ΠΣ και επιληψίας καθώς και νευρο-αναπτυξιολογική εικόνα του παιδιού, β) σχετίζονται με τη νόσο: το ύψος και η διάρκεια του πυρετού πριν την κρίση, ο τύπος της λοίμωξης (ιογενής/βακτηριακή) και η συχνότητα των εμπύρετων λοιμώξεων και γ) αφορούν τον τύπο των σπασμών (γενικευμένοι/εστιακοί), τη διάρκειά τους και την υποτροπή στο ίδιο εμπύρετο. Η θερμοκρασία σώματος (μασχαλιαία) καταγράφηκε σε βαθμούς της κλίμακας Celcius. Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του εξειδικευμένου στατιστικού προγράμματος SPSS. Έγινε σύγκριση των παραμέτρων μεταξύ των δυο ομάδων (με και χωρίς υποτροπή ΠΣ) με το chi-square test. Οι συσχετίσεις των διαφόρων παραμέτρων-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 1 25 παραγόντων κινδύνου με τη διάρκεια της νόσου και την εμφάνιση ή όχι υποτροπής έγιναν με τον τύπο Pearson. Η μέθοδος Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να υπολογιστεί η πιθανότητα της υποτροπής με ή χωρίς παράγοντες κινδύνου και ο συνολικός κίνδυνος υποτροπής κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Η πολυπαραγοντική ανάλυση με τη μέθοδο Cox proportional hazards regression χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των σημαντικότερων παραμέτρων (παραγόντων κινδύνου) που συσχετίζονται με την υποτροπή. Το επίπεδο της αξιοπιστίας στη στατιστική ανάλυση ορίστηκε με τιμές p< 0.05. Αποτελέσματα Η μέση ηλικία των ασθενών κατά την είσοδο στη μελέτη ήταν 16.5 μηνών (εύρος μεταξύ 3 μηνών έως 5.8 χρονών) και η επανεκτίμηση έγινε σε μέση ηλικία 6.0 ± 1.5 χρονών. Η αναλογία μεταξύ των δυο φύλων ήταν 139 αγόρια και 121 κορίτσια. Στους 6 μήνες της μελέτης η συχνότητα υποτροπής ανέρχεται σε 24.2%, στους 12 μήνες 34.2%, στους 18 μήνες 38.1% και στο τέλος της μελέτης 40.4% (105/260). Παθολογικό ΗΕΓ βρέθηκε σε 12 παιδιά μετά το πρώτο επεισόδιο ΠΣ. Οχτώ από αυτά είχαν γενικευμένες εκφορτίσεις και στα υπόλοιπα τέσσερα κατεγράφη ετερόπλευρη παροξυσμική δραστηριότητα, ενώ είχαν εστιακή κλινική σημειολογία στο αρχικό επεισόδιο ΠΣ. Παθολογικά ΗΕΓραφικά ευρήματα (δυο με γενικευμένες εκφορτίσεις και ένα με εστιακές) παρέμειναν σε τρία παιδιά, ενώ ένα από αυτά είχε περισσότερες από τρεις υποτροπές. Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του παθολογικού ΗΕΓ και της υποτροπής των ΠΣ. Η μέση ηλικία έναρξης ήταν 16.5 μηνών (εύρος μεταξύ 3 μηνών και 5.8 χρονών). Έντεκα παιδιά (4.2%) ήταν μεγαλύτερα των τριών ετών όταν συνέβη το πρώτο επεισόδιο ΠΣ. Στο τέλος της μελέτης τα παιδιά που εμφάνισαν το πρώτο επεισόδιο ΠΣ σε ηλικία 18 μηνών ή μικρότερα υποτροπίασαν σε μεγαλύτερο ποσοστό σε σχέση με εκείνα που ήταν μεγαλύτερα των 18 μηνών (p=0.002). Δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δυο φύλων (p=0.376). Τα παιδιά με θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ ήταν σε μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής σε σχέση με εκείνα που δεν είχαν οικογενειακή επιβάρυνση ΠΣ (p=0.046). Σημαντικό ρόλο στην υποτροπή των ΠΣ φαίνεται να έχει η επιβάρυνση από τη μητέρα (p=0.025), ενώ το οικογενειακό ιστορικό επιληψίας δεν είχε καμία επίδραση στην υποτροπή των ΠΣ (p=0.741). Το παθολογικό περιγεννητικό ιστορικό με χαμηλό Apgar score και νοσηλεία στη μονάδα εντατικής νοσηλείας νεογνών για περισσότερο από 3 ημέρες ήταν επιβαρυντικός παράγοντας για τη συχνότητα υποτροπής (p=0.045). Θερμοκρασία έως 38.9 o C και διάρκεια του πυρετού μικρότερη από 12 ώρες, στο αρχικό επεισόδιο ΠΣ, βρέθηκε να είναι στατιστικά σημαντικός παράγοντας για την υποτροπή των ΠΣ (p=0.033 και p=0.022 αντίστοιχα). Η αιτία του πυρετού στην πλειονότητα των περιπτώσεων (75%) αποδόθηκε σε ιογενείς λοιμώξεις, 23% σε βακτηριακές, σε 2 περιπτώσεις ήταν άγνωστη και σε άλλες δυο προηγήθηκε εμβολιασμός (p=0.213). Τα παιδιά με συχνά εμπύρετα νοσήματα (περισσότερα από 6 το χρόνο) είχαν μεγαλύτερο κίνδυνο για υποτροπή (p<0.0001). Η εστιακή σημειολογία στο πρώτο επεισόδιο ΠΣ αύξησε τη συχνότητα της υποτροπής σε σχέση με τους γενικευμένους (p=0.027). Διάρκεια μεγαλύτερη των 15 λεπτών στο πρώτο επεισόδιο ΠΣ δεν επηρέασε την τάση υποτροπής (p=0.53). Η υποτροπή στο ίδιο εμπύρετο στο πρώτο επεισόδιο ΠΣ δείχνει ότι είναι ένας πολύ ισχυρός προγνωστικός παράγοντας (p=0.029) (Γράφημα 1). Από το σύνολο των παιδιών με πρώτο επεισόδιο ΠΣ, υποτροπίασε τουλάχιστον μια φορά το 40.4% (105/260). Σχεδόν τα μισά από τα παιδιά που υποτροπίασαν ήδη μια φορά παρουσίασαν δυο ή περισσότερες υποτροπές (50/105, 48%). Από αυτά τα 28 είχαν μόνο δυο υποτροπές και 22 εμφάνισαν τρεις ή περισσότερες. Μια μόνο υποτροπή παρουσίασαν 55/105 παιδιά. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν διαφορές στους προγνωστικούς παράγοντες μεταξύ των παιδιών που υποτροπίασαν μόνο μια φορά και εκείνων με δυο ή περισσότερες υποτροπές. Η στατιστική ανάλυση έδειξε εκείνους τους προγνωστικούς παράγοντες που προδιαθέτουν σε δεύτερη ή περισσότερες υποτροπές. Αυτοί είναι: η μικρή ηλικία έναρξης (p=0.04) και κυρίως το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ (p<0.001). Οι υπόλοιποι παράγοντες δεν είχαν στατιστικά σημαντική αξία στην πρόγνωση των περαιτέρω υποτροπών. Τα παιδιά με τρεις ή περισσότερες υποτροπές και εκείνα με μόνο δυο υποτροπές, παρουσίασαν τους παραπάνω προγνωστικούς παράγοντες στην ίδια ισχύ στατιστικά, εκτός από τον παράγοντα ύψος πυρετού στο πρώτο επεισόδιο ΠΣ. Η πλειονότητα των παιδιών με πολλαπλές (περισσότερες από τρεις)

26 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 1 Γράφημα 1. Προγνωστικοί παράγοντες υποτροπής ΠΣ υποτροπές (20/22, 91%) είχε θερμοκρασία έως 38.9 o C στο πρώτο επεισόδιο ΠΣ. Αντιθέτως, μόνο 18/28 (64%) παιδιά με δυο υποτροπές είχαν τον παραπάνω παράγοντα (p=0.04) (Γράφημα 2). Μόνο τρεις παράγοντες κινδύνου παρέμειναν στατιστικά σημαντικοί (p<0.05) στην πολυπαραγοντική ανάλυση. Συγκεκριμένα είναι: α) η μικρή ηλικία έναρξης [odds ratio (OR)=1.95 και 95% confidence interval (CI)= 1.23-3.46], β) οι επιπλεγμένοι ΠΣ (OR=1.32, 95% CI= 0.719-2.423) και γ) το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ (OR=1.13, 95% CI = 0.776-1.648). Συζήτηση Η μελέτη μας έδειξε πως η ηλικία έναρξης των ΠΣ παίζει σημαντικό ρόλο στην υποτροπή τους, ειδικά σε παιδιά μικρότερα των 18 μηνών. Το αποτέλεσμα αυτό επιβεβαιώνεται και από άλλες μελέτες, που υποστηρίζουν ότι ο κίνδυνος υποτροπής μειώνεται με την πάροδο της ηλικίας 8,9. Οι van Stuijvenberg και συν., σε μελέτη τους αναφέρουν, ότι σε κάθε άτομο υπάρχει ένας ουδός στη θερμοκρασία σώματος πέρα από τον οποίο εμφανίζονται οι ΠΣ και αυτός φαίνεται να επηρεάζεται από την ηλικία. Ειδικότερα, με την αύξηση της ηλικίας ο ουδός αυτός ανεβαίνει ψηλότερα και ο κίνδυνος υποτροπής μειώνεται 10. Οι Berg και συν., σε προοπτική μελέτη τους, έδειξαν ότι ο κίνδυνος υποτροπής ένα χρόνο μετά το πρώτο επεισόδιο ΠΣ σε παιδιά κάτω των 18 μηνών ήταν 30% και σε παιδιά 18 μηνών ή μεγαλύτερα ήταν 18% 11. Οι περισσότερες μελέτες σχετικά με τους προγνωστικούς παράγοντες των ΠΣ αναφέρουν συσχέτιση μεταξύ της μικρής ηλικίας έναρξης και της αυξημένης υποτροπής 5,12. Τα παιδιά που έχουν εμφανίσει το πρώτο τους επεισόδιο σε μικρή ηλικία (<12 μηνών) έχουν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μπροστά τους να παρουσιάσουν και άλλα επεισόδια, σε σύγκριση με εκείνα που εμφανίζουν το πρώτο επεισόδιο σε μεγαλύτερη ηλικία (>3 ετών) 5. Άλλοι συγγραφείς, όπως οι Rantala και Uhari αναφέρουν ότι η ηλικία δεν είναι στατιστικά σημαντικός παράγοντας για τις υποτροπές. Προσθέτουν επίσης, ότι τα μικρά παιδιά έχουν περισσότερα εμπύρετα επεισόδια σε σχέση με τα μεγαλύτερα,

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 1 27 Γράφημα 2. Προγνωστικοί παράγοντες υποτροπής ΠΣ σε παιδιά με 1 ή περισσότερες υποτροπές και αυτό από μόνο του προδιαθέτει σε περισσότερες υποτροπές 13. Στη μελέτη μας, φαίνεται ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δυο φύλων και της υποτροπής των ΠΣ. Το εύρημα αυτό έχει επιβεβαιωθεί και από άλλους ερευνητές που υπογραμμίζουν, ότι ο κίνδυνος υποτροπής σε ένα παιδί με ΠΣ είναι ανεξάρτητος από το φύλο του 4,13,14. Η ανάλυση του υλικού της μελέτης μας έδειξε ότι το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ σε συγγενείς πρώτου βαθμού αυξάνει τον κίνδυνο υποτροπής. Η διεθνής βιβλιογραφία αναφέρει ότι αυτός ο προγνωστικός παράγοντας σχετίζεται με 50-100% αύξηση του κινδύνου υποτροπής 9,14,15. Το εύρημα αυτό είναι εξαιρετικού ενδιαφέροντος, αν σκεφτούμε ότι το οικογενειακό ιστορικό ΠΣ δεν συμβάλλει στην πρόγνωση της επακόλουθης επιληψίας, παρόλο που τα παιδιά με πολλαπλές υποτροπές έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν αργότερα απύρετους σπασμούς 16. Ένα σημαντικό εύρημα της συγκεκριμένης μελέτης είναι ότι τα παιδιά με μητρική επιβάρυνση για ΠΣ παρουσίασαν υποτροπή σε μεγαλύτερη συχνότητα (64%) και αυτό αποτελεί έναν από τους ισχυρότερους προγνωστικούς παράγοντες. Απ όσο γνωρίζουμε, το εύρημα αυτό δεν έχει αναφερθεί αλλού στη βιβλιογραφία. Ακόμη, από την ανάλυση του υλικού μας, δεν φάνηκε να υπάρχει στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ του οικογενειακού ιστορικού επιληψίας και του κινδύνου υποτροπής ΠΣ 5,9,17. Οι Rantala και Uhari βρήκαν στο υλικό τους ότι η υποτροπή των ΠΣ δεν επηρεάζεται από το ιστορικό επιληψίας σε συγγενείς πρώτου βαθμού σε σχέση με εκείνα που είχαν ελεύθερο ιστορικό 13. Άλλοι πάλι (οι Nelson και Ellenberg), αναφέρουν ότι το θετικό ιστορικό επιληψίας ήταν σημαντικός προγνωστικός δείκτης. Ωστόσο, η ισχύς της συσχέτισης ήταν μικρότερη συγκριτικά με την ηλικία έναρξης 18. Το παθολογικό περιγεννητικό ιστορικό συνδέεται άμεσα με την υποτροπή των ΠΣ. Στη δική μας μελέτη, τα παιδιά με χαμηλό Apgar score ή νοσηλεία στη ΜΕΝΝ είχαν μεγαλύτερο ποσοστό υποτροπής (65%) σε σχέση με εκείνα με φυσιολογικό

28 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 1 περιγεννητικό ιστορικό (39%). Οι Verity και συν., βρήκαν ότι ο κίνδυνος υποτροπής ήταν 46% σε 13 παιδιά με σοβαρές νευρολογικές διαταραχές (εγκεφαλική παράλυση, ψυχοκινητική καθυστέρηση, νευρολογικά σύνδρομα κ.α) σε αντίθεση με 35.5% στα υπόλοιπα παιδιά 19. Αντίθετα, ο Knudsen δημοσιεύει ότι δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για υποτροπιάζοντες ΠΣ στα παιδιά με ήπια ψυχοκινητική καθυστέρηση 20. Ο καλύτερα μελετημένος παράγοντας είναι η θερμοκρασία στο πρώτο επεισόδιο ΠΣ, ο οποίος φαίνεται ότι αποτελεί ένα σημαντικό δείκτη για την πρόγνωση των υποτροπών. Ειδικότερα, τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι στις περιπτώσεις όπου το αρχικό επεισόδιο των ΠΣ συνέβη σε χαμηλό πυρετό (<38.9 o C) τα παιδιά είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης υποτροπών σε σύγκριση με εκείνα που εμφάνισαν το πρώτο επεισόδιο σε υψηλότερο πυρετό. Αυτός ο παράγοντας έχει μελετηθεί και από τους El-Radhi και συν., οι οποίοι βρήκαν ότι ο κίνδυνος υποτροπής ήταν συχνά υψηλότερος στα παιδιά των οποίων το πρώτο επεισόδιο έγινε σε θερμοκρασία έως 39 o C 21. Και άλλες μελέτες έχουν αναπαραγάγει αυτό το εύρημα, παρόλο που η ισχύς της συσχέτισης ήταν λιγότερη από αυτήν που διατυπώθηκε από τους El-Radhi και συν 22,23. Αντίθετα, κάποιες άλλες μελέτες έδειξαν πως το ύψος του πυρετού δεν σχετίζεται με τον κίνδυνο υποτροπής 13,17. Μια ερμηνεία αυτού του αποτελέσματος είναι ότι τα παιδιά που εμφανίζουν ΠΣ σε χαμηλή θερμοκρασία (<39 o C) έχουν χαμηλότερο ουδό πρόκλησης των ΠΣ. Όμως, η ερμηνεία αυτή δεν αποτελεί σταθερό και αξιόπιστο δείκτη, δεδομένου ότι κατά κανόνα η θερμοκρασία μετράται αρκετή ώρα μετά τους σπασμούς. Μικρή διάρκεια πυρετού (κάτω από 12 ώρες) πριν από το επεισόδιο των σπασμών ήταν επίσης σημαντικός προγνωστικός παράγοντας υποτροπής. Οι Berg και συν., συμφωνούν ότι ο παράγοντας αυτός πιθανόν να συμβάλλει στην πρόγνωση της υποτροπής 11. Οι βιολογικοί μηχανισμοί, που θα κωδικοποιήσουν αυτή τη συσχέτιση, δεν είναι ακόμη γνωστοί. Ωστόσο, μπορεί να αντικατοπτρίσει έναν υψηλό βαθμό εγκεφαλικής υπερευερεθιστότητας. Τα κυριότερα αίτια του πυρετού στη μελέτη μας ήταν οι ιογενείς λοιμώξεις. Ωστόσο, δεν βρήκαμε στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ της αιτιολογίας του πυρετού και του κινδύνου υποτροπής. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρουν και οι Rantala και συν., στη μελέτη τους 24,25. Ακόμη, βρέθηκε ότι τα συχνά εμπύρετα νοσήματα σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής. Οι περισσότερες έρευνες δείχνουν ότι οι συχνές λοιμώξεις, αποτελούν έναν επιπλέον κίνδυνο 26. Τα τρία χαρακτηριστικά των επιπλεγμένων ΠΣ: η εστιακή σημειολογία, η παρατεταμένη διάρκεια και η υποτροπή στο ίδιο εμπύρετο ίσως να ευθύνονται για αυξημένο κίνδυνο υποτροπής. Η εργασία μας έδειξε ότι η εστιακή σημειολογία και η υποτροπή στο ίδιο εμπύρετο είναι ισχυροί προγνωστικοί παράγοντες. Αντίθετα, η παρατεταμένη διάρκεια δεν είχε καμία στατιστική αξία. Ωστόσο, αυτό μπορεί να οφείλεται στον μικρό αριθμό αυτών των περιστατικών. Η πλειονότητα των μελετών συγκρίνουν κυρίως τους απλούς και επιπλεγμένους ΠΣ στο σύνολο τους και όχι ξεχωριστά τα τρία χαρακτηριστικά των επιπλεγμένων ΠΣ. Ο Knudsen βρήκε σημαντική αύξηση του κινδύνου υποτροπής σε παιδιά με επιπλεγμένους σπασμούς (33% vs 55%) 20, ενώ άλλοι ερευνητές δεν βρήκαν σημαντική τη σχέση μεταξύ επιπλεγμένων ΠΣ και του κινδύνου υποτροπής. Οι Verity και συν., αναφέρουν μικρή, μη σημαντική διαφορά μεταξύ των επιπλεγμένων ΠΣ και του κινδύνου υποτροπής (33.5% vs 43.9%) 19. Τέλος, οι Nelson και Ellenberg βρήκαν στη μελέτη τους ότι ο κίνδυνος υποτροπής έπειτα από επεισόδιο επιπλεγμένων ΠΣ ήταν ίδιος με εκείνον μετά από απλούς 18. Οι Berg και Shinnar σε προοπτική μελέτη αναφέρουν ότι η υποτροπή δεν συνδέεται με το επιπλεγμένο πρώτο επεισόδιο ΠΣ ή την πιθανότητα να εμφανίσει επιπλεγμένους ΠΣ σε κάποια υποτροπή 27. Έπειτα από το πρώτο επεισόδιο ΠΣ, η πιθανότητα να έχει ένα παιδί και δεύτερο κυμαίνεται από 39% έως 62% 4. Η παρούσα μελέτη αφορά ένα μεγάλο δείγμα παιδιών με μακροχρόνια παρακολούθηση και εστιάστηκε κυρίως στην εντόπιση εκείνων των παραγόντων που είναι υπεύθυνοι για την πρόγνωση των πολλαπλών υποτροπών. Απ όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μακροχρόνια προοπτική μελέτη μετά το πρώτο επεισόδιο ΠΣ, που επικεντρώθηκε στις διαφορές μεταξύ των παιδιών με μία υποτροπή, εκείνων με δυο αλλά και με πολλαπλές (τρεις ή περισσότερες) υποτροπές. Οι ισχυρότεροι προγνωστικοί παράγοντες για την εμφάνιση δυο υποτροπών είναι η μικρή ηλικία έναρξης και το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ σε συγγενείς πρώτου βαθμού. Επίσης, το χαμηλό ύψος του πυρετού αποτελεί έναν σημαντικό προγνωστικό δείκτη για τις πολλαπλές υποτροπές. Οι υπόλοιποι παράγο-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 1 29 ντες, ανεξάρτητα από την προγνωστική τους ισχύ στην εμφάνιση της πρώτης υποτροπής των ΠΣ, δεν φαίνεται να αυξάνουν τον κίνδυνο για πολλαπλές υποτροπές. Τα τελευταία χρόνια, υπήρξε έντονη συζήτηση για την πρόληψη των ΠΣ και τη μείωση του κινδύνου υποτροπής είτε με τη συνεχή χορήγηση φαρμάκου, όπως η φαινοβαρβιτάλη, είτε με τη διαλείπουσα προφύλαξη με τη χορήγηση διαζεπάμης επί πυρετού. Η τελευταία, σε αρκετές μελέτες φαίνεται να είναι αποτελεσματική στη μείωση του κινδύνου υποτροπής ειδικά στα παιδιά υψηλού κινδύνου για υποτροπιάζοντες ΠΣ 28,29,30,31. Από την άλλη μεριά, αντικρουόμενα αποτελέσματα έχουν προκύψει από άλλες μελέτες, που δείχνουν πως δεν υπάρχει σημαντική βελτίωση με την παραπάνω αντιμετώπιση 32,33 και επιπλέον έχει το μειονέκτημα ότι μπορεί να «καλύψει» την εικόνα πιθανής λοίμωξης του κεντρικού νευρικού συστήματος. Οι διαταραχές στο ΗΕΓ μετά από ΠΣ, σε επαναλαμβανόμενες μελέτες, δεν φαίνεται να συσχετίζονται με τον κίνδυνο υποτροπής 34,35 ή με την εμφάνιση επιληψίας 36,37. Παρόλο, που επιδημιολογικές αναλύσεις δείχνουν χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης επιληψίας που δεν επηρεάζεται από τον αριθμό των ΠΣ 35, υπάρχουν στοιχεία τα οποία δείχνουν ότι αυτός είναι μεγαλύτερος στα παιδιά με πολλαπλά επεισόδια υποτροπών ΠΣ 27. Συμπερασματικά, τα ευρήματά μας δείχνουν ότι ισχυροί προγνωστικοί δείκτες για την πρώτη υποτροπή των ΠΣ είναι: α) η μικρή ηλικία έναρξης (< 18 μηνών), β) η υποτροπή στο ίδιο εμπύρετο, γ) τα συχνά εμπύρετα και δ) η μητρική επιβάρυνση. Η μικρή διάρκεια του πυρετού, το χαμηλό ύψος του πυρετού, η εστιακή σημειολογία, το παθολογικό περιγεννητικό ιστορικό και το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ στους υπόλοιπους συγγενείς πρώτου βαθμού (πλην της μητέρας) κατέχουν επίσης αξιόλογη προγνωστική αξία. Αντίθετα, το θετικό οικογενειακό ιστορικό επιληψίας, η παρατεταμένη διάρκεια του πρώτου επεισοδίου, η αιτία του πυρετού και το φύλο δεν έχουν στατιστικά σημαντική ισχύ στην πρόγνωση των υποτροπιαζόντων ΠΣ. Σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για την εμφάνιση δεύτερης υποτροπής είναι η μικρή ηλικία έναρξης και το θετικό οικογενειακό ιστορικό ΠΣ, ενώ για τις πολλαπλές υποτροπές είναι μόνο το χαμηλό ύψος του πυρετού πριν από την αρχική κρίση. Η παρουσία πέραν του ενός προγνωστικών παραγόντων σε ένα παιδί, ενισχύει κατά πολύ τον κίνδυνο υποτροπής του. Η γνώση των προγνωστικών παραγόντων για την πρώτη υποτροπή των ΠΣ αλλά και των παραγόντων που θα οδηγήσουν ένα παιδί να εμφανίσει δεύτερη, τρίτη ή περισσότερες υποτροπές είναι καθοριστικής σημασίας όχι μόνο για τον παιδονευρολόγο αλλά και για τον γενικό παιδίατρο, γιατί έτσι με απλά κλινικά κριτήρια θα μπορεί να κατατάξει το παιδί με πρώτο επεισόδιο ΠΣ σε χαμηλού ή υψηλού κινδύνου για υποτροπή και να καθορίσει καλύτερα το πλάνο παρακολούθησής του. Βιβλιογραφία 1. Παυλίδου Ε. Προγνωστικοί παράγοντες εμφάνισης επιληψίας σε παιδιά με πυρετικούς σπασμούς. Μακροχρόνια Προοπτική Μελέτη. Θεσσαλονίκη: Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης. 2007:2302 Διδακτορική Διατριβή. 2. Winawer M and Shinnar S. Genetic Epidemiology of Epilepsy or What Do We Tell Families? Epilepsia 2005, 46: 24-30. 3. Kang JQ, Shen W, MacDonald RL. Why does fever trigger febrile seizures? GABAA receptor gamma2 subunit mutations associated with idiopathic generalized epilepsies have temperature-dependent trafficking deficiencies. J Neurosci 2006, 26: 2590-7. 4. Berg AT, Shinnar S, Darefsky AS, Holford T R, Shapiro ED, Salomon M et al. Predictors of recurrent febrile seizures: A prospective cohort study. Arch Pediatr and Adolesc Med 1997, 151 :371-8. 5. Offringa M, Derksen-Lubsen G, Bossuyt PM, Lubsen M. Seizure recurrence after a first febrile seizure: a multivariate approach. Dev Med Child Neurol 1992, 34: 15-24. 6. Aksu F, Tzitiridou M, Panteliadis C. Febrile Seizures. In: C. Panteliadis and R. Korinthenberg, eds. Paediatric Neurology: Theory and Practice, Stuttgart: Thieme, 2005: 523-30. 7. Van Stuijvenberg M, Jansen NE, Stayerberg EW, Derek-Lubsen G, Moll HA. Frequency of febrile episodes related to febrile seizure recurrence. Acta Pediatr 1999, 88: 52-5. 8. Dura-Trave T and Yoldi-Petri ME. A long-term follow-up of 234 children with febrile seizures. Rev Neurol 2004, 39 :1104-8. 9. Chung B, Wat L, Wong V. Febrile Seizures in Southern Chinese Children: Incidence and Recurrence. Pediatr Neurol 2006, 34: 121-6. 10. Van Stuijvenberg M, Steyerberg E, Derksen-Lubsen G, Moll H. Temperature, age and recurrence of febrile seizure. Arch Pediatr and Adolesc Med 1998, 152: 1170-5. 11. Berg A, Shinnar S, Hauser WA, Alemany M, Shapiro ED, Salomon ME, et al. Predictors of recurrent febrile seizures: A prospective study of the circumstances surround-

30 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 1 ing the initial febrile seizure. The New Engl J Med 1992, 15: 1122-7. 12. Berg A, Shinnar S, Hauser W, Leventhal JM. Predictors of recurrent febrile seizures: A metaanalytic review. J Pediatτ 1990, 116: 329-37. 13. Rantala H and Uhari M. Risk factors for recurrences of febrile convulsions. Acta Neurol Scand 1994, 90: 207-10. 14. Offringa M, Bossuyt P, Lubsen J, Ellenberg JH, Nelson KB, Knudsen FU, et al. Risk factors for seizure recurrence in children with febrile seizures: A pooled analysis of individual patient data from five studies. J Pediatr 1994,124: 574-84. 15. Gururaj AK, Bener A, Al-Suweidi E, Al-Tatari H, El Khadir A. Predictors of febrile seizure: A matched case-control study. J Trop Pediatr 2001, 47: 361-2. 16. Berg AT and Shinnar S. Unprovoked seizures in children with febrile seizures: Short-term outcome. Neurology 1996, 47: 562-8. 17. Tarkka R, Rantala H, Uhari M, Pokka T. Risk of recurrence and outcome after the first febrile seizure. Pediatr Neurol 1998,18: 218-20. 18. Nelson KB and Ellenberg JH. Prognosis of children with febrile seizures. Pediatrics 1978,61: 720-7. 19. Verity CM, Butler NR, Golding J. Febrile convulsions in a national cohort followed up from birth: prevalence and recurrence in the first five years of life. Br Med J 1985, 290: 1307-10. 20. Knudsen FU. Recurrence risk after the first febrile seizure and effect of short term diazepam prophylaxis. Arch Dis Child 1985, 60: 1045-49. 21. El-Radhi AS, Withana K, Banajeh S. Recurrence rate of febrile convulsion related to the degree of pyrexia during the first attack. Clin Paediatr 1986, 25: 311-13. 22. Al-Eissa YA, Al-Omair AO, Al-Herbish AS, Al-Jarallah AA, Familusi JB. Antecedents and outcome of simple and complex febrile convulsions among Saudi Children. Dev Med Child Neurol 1992, 34: 1085-90. 23. Laditan AAO. Seizure recurrence after a first febrile convulsion. Ann Trop Pediatr 1994, 14: 303-8. 24. Rantala H, Uhari M, Tuokko H. Viral infections and recurrences of febrile convulsions. J Pediatr 1990, 116: 195-9. 25. Tosun A, Koturoglu G, Serdaroglu G, Polat M, Kurugol Z, Gokben S. Ratios of nine risk factors in children with recurrence febrile seizures. Pediatr Neurol 2010, 43: 177-82. 26. Huang CC, Wang ST, Chang YC. Risk factors for a first febrile convulsion in children: A population study in southern Taiwan. Epilepsia 1999, 40: 719-25. 27. Berg A and Shinnar S. Complex febrile seizures. Epilepsia 1996, 37: 126-33. 28. Rosman NP, Colton T, Labazzo J, Gilbert PJ, Gardella NB, Kaye EM, et al. A controlled trial of diazepam administered during febrile illnesses to prevent recurrence of febrile seizures. New Engl J Med 1993, 329: 79-84. 29. Verrotti A, Latini G, di Gorcia G, Giannuzzi R, Salladini C, Trotta D, et al. Intermittent oral diazepam prophylaxis in febrile convulsions: its effectiveness for febrile seizure recurrence. Eur J Pediatr Neurol 2004, 8: 131-4. 30. Pavlidou E, Tzitiridou M, Panteliadis C. Effectiveness of Intermittent Rectal Diazepam Prophylaxis in Febrile Seizures: A long term Prospective Study. J Child Neurol 2006, 21: 1036-40. 31. Hirabayashi Yu, Okumura A, Kondo T, Magota M, Kawabe S, Kando N, et al. Efficacy of diazepam suppository at preventing febrile seizure recurrence during a single febrile illness. Brain & Dev 2009, 31: 414-8. 32. Autret E, Billard C, Bertrand P, Motte J, Pouplard E, Juvenille AP. Double-blind randomized trial of diazepam versus placebo for prevention of recurrence of febrile seizures. J Pediatr 1990, 117: 440-9. 33. Uhari M, Rantala H, Vainionpaa L, Kurtilla R. Effect of acetaminophen and of low intermittent doses of diazepam on prevention of febrile seizures. J Pediatr 1995,126: 991-5. 34. Duffner PK and Baumann RJ. A synopsis of the American Academy of Pediatrics practice parameters on the evaluation and treatment of children with febrile seizures. Pediatr Rev 20 1999, 20: 285-7. 35. Kuturec M, Emoto SE, Sofijanov N, Dukovski M, Duma F, Ellenberg JH, et al. Febrile seizures: is the EEG a useful predictor of recurrences?, Clin Pediatr 1997,36: 31-6. 36. Berg AT and Shinnar S. The contributors of epidemiology to the understanding of childhood seizures and epilepsy. J Child Neurol 1994,9: 19-26. 37. Subcommittee on febrile seizures; American Academy of pediatrics. Neurodiagnostic Evaluation of the child with simple febrile seizures. Pediatr 2011, 127: 389-94 Αλληλογραφία Ευτέρπη Παυλίδου Αγ. Νικολάου 87A 570 04 Νέα Μηχανιώνα Τηλ.: 23920-36363 e-mail: pavlidou@med.auth.gr Corresponding author Efterpi Pavlidou Ag. Nikolaou 87A 570 04 Nea Michaniona, Greece Tel.: 23920-36363 e-mail: pavlidou@med.auth.gr